Соли изотиазол-4-карбоксамида и их применение в качестве антигиперпролиферативных агентов

005859 Предшествующий уровень техники Данное изобретение относится к солевым формам амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4 пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, имеющего формулу Формула I Формула I в форме ее свободного основания описана в находящейся на совместном рассмотрении заявке Соединенных Штатов с порядковым 09/316837, поданной 21 мая 1999 г., описание которой включено в данное описание изобретения ссылкой во всей своей полноте. Указанная выше заявка передана вместе с настоящей заявкой. Свободное основание формулы I пригодно при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как виды рака. В настоящем изобретении предложены соляно-кислая, бромисто-водородная, гемицитратная, ацетатная, паратозилатная, L-тартратная, гемисукцинатная и мезилатная солевые формы амида 3-(4-бром 2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. Настоящее изобретение, кроме того, относится к способам получения солянокислой, бромисто-водородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, L-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солевых форм амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4 карбоновой кислоты. Данное изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соляно-кислую, бромисто-водородную, гемицитратную, ацетатную, паратозилатную, L-тартратную,гемисукцинатную и мезилатную соли формулы I. Соли по настоящему изобретения пригодны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих, особенно у людей. Данное изобретение также относится к способам введения солей формулы I для лечения гиперпролиферативных заболеваний. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гидрохлорида амида 3-(4-бром-2,6 дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 2. Фиг. 2 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гидробромида амида 3-(4-бром-2,6 дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 3. Фиг. 3 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гемицитрата амида 3-(4-бром-2,6 дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 4. Фиг. 4 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке ацетата амида 3-(4-бром-2,6 дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 5. Фиг. 5 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке паратозилата амида 3-(4-бром-2,6 дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 6. Фиг. 6 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке L-тартрата амида 3-(4-бром-2,6 дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 7. Фиг. 7 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гемисукцината амида 3-(4-бром-2,6 дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, обозначенного как форма А, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 8. Фиг. 8 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке гемисукцината амида 3-(4-бром-2,6 дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, обозначенного как форма Б, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 9. Фиг. 9 - спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке мезилата амида 3-(4-бром-2,6 дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, который получали и выделяли в соответствии со способом по изобретению, как показано в примере 10. В спектрах дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенных на фиг. 1-9, горизонтальные оси показывают угол дифракции 2-тета в градусах, и вертикальные оси показывают интенсивность дифракции в импульсах в секунду.-1 005859 Краткое изложение сущности изобретения Настоящее изобретение относится к соляно-кислой, бромисто-водородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, L-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солевым формам амида 3-(4-бром 2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, имеющим следующую формулу: Формула I Настоящее изобретение также направлено на способы получения соляно-кислой, бромистоводородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, L-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солей амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4 карбоновой кислоты, при котором соединяют свободное основание с одной из указанных выше солей в присутствии подходящего органического растворителя. Соляно-кислая, бромисто-водородная, гемицитратная, ацетатная, паратозилатная, L-тартратная, гемисукцинатная и мезилатная соли амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты охарактеризованы с помощью дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке. Соляно-кислые, бромисто-водородные, гемицитратные, ацетатные, паратозилатные, L-тартратные,гемисукцинатные (формы А и Б) и мезилатные кристаллы амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты обладают спектрами дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичными спектрам дифракции рентгеновских лучей,изображенным на фиг. 1-9 соответственно. Однако известно, что спектр дифракции рентгеновских лучей на порошке можно получить с некоторой ошибкой измерения в зависимости от условий измерения. В частности, в общем случае, известно, что интенсивности спектра дифракции рентгеновских лучей на порошке могут колебаться в зависимости от условий измерения. Следовательно, очевидно, что соли по настоящему изобретению не ограничены теми кристаллами, которые обладают спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, полностью идентичным спектрам, изображенным на фиг. 1-8, и что любые кристаллы, обладающие спектрами дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичными указанным выше спектрам дифракции рентгеновских лучей на порошке, попадают в объем настоящего изобретения. Специалисты в области дифракции рентгеновских лучей на порошке могут легко оценить идентичность спектров дифракции рентгеновских лучей на порошке по существу. В общем случае, ошибка измерения угла дифракции при обычной дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке составляет приблизительно 5% или менее, и такую степень ошибки измерения следует принимать в расчет применительно к углам дифракции. Кроме того, очевидно, что интенсивности могут колебаться в зависимости от условий эксперимента. Форма соляно-кислой соли соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 8,623 [90,7], 12,121 [38,9], 17,298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944 [51,7], 24,119[62,7], 24,873 [55,7], 25,948 [100] и 28,821 [39,6]. Форма соляно-кислой соли по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 1. Характеристические 2-тета (2) значения и относительная интенсивность (ОИ) в процентах для спектра дифракции соляно-кислой солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 1. Таблица 1-2 005859 Бромисто-водородная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета,[% относительной интенсивности]: 8,687 [100,0], 12,264 [35,9], 17,374 [42,3], 23,711 [24,0], 24,335 [20,7] и 25,769 [34,3]. Бромисто-водородная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 2. Характеристические 2-тета (2) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции бромисто-водородной солевой формы соединения формулы I показаны ниже в табл. 2. Таблица 2 Гемицитратная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 4,306 [79,9], 16,317 [100,0], 20,988 [32,7], 21,476 [30,9], 22,643 [48,7], 23,384[76,9], 24,891 [76,0], 27,573 [47,9] и 27,840 [32,3]. Гемицитратная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 3. Характеристические 2-тета (2) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции гемицитратной солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 3. Таблица 3 Ацетатная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 6,096 [21,7], 12,183 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 22,441 [57,7], 23,086 [19,9] и 24,439 [20,7]. Ацетатная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 4. Характеристические 2-тета (2) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции ацетатной солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 4. Паратозилатная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 20,446 [100,0], 20,760 [74,0], 22,092 [81,7], 22,371 [70,8], 23,190 [65,2] и 26,239[61,5]. Паратозилатная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 5. Характеристические 2-тета (2) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции паратозилатной солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 5. Таблица 5L-Тартратная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 4,061 [82,9], 20,821 [85,6], 21,634 [100,0], 22,179 [94,0] и 25,858 [95,1]. L-Тартратная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке,по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, изображенному на фиг. 6. Характеристические 2-тета (2) значения и относительная интенсивность (%) для спектра дифракции L-тартратной солевой формы соединения формулы I показаны в табл. 6. Таблица 6 Обнаружено, что кристаллы ангидрида гемисукцината амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты обладают гигроскопическими свойствами в условиях 90%-ной влажности. Были идентифицированы две кристаллические формы гемисукцинатных кристаллов 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изо-4 005859 тиазол-4-карбоновой кислоты. Найдено, что гемисукцинатная кристаллическая форма А соединения формулы I обладает гигроскопичностью 0,6% мас./мас. при 30 С и 90%-ной ОВ (относительной влажности). Найдено, что гемисукцинатная кристаллическая форма Б соединения формулы I обладает гигроскопичностью 1,5% мас./мас. при 30 С и 90%-ной ОВ. Гемисукцинатная форма Б превращается в гемисукцинатную форму А в дефлегмирующем этаноле менее чем за 24 ч. Гемисукцинатные солевые формы А и Б по настоящему изобретению обладают спектрами дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичными спектрам дифракции, представленным на фиг. 7 и 8 соответственно. Гемисукцинатная солевая форма А соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 4,634 [100,0], 16,735 [67,2], 22,179 [60,8] и 25,002 [70,3]. Гемисукцинатная солевая форма Б соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,197 [59,3], 19,457 [50,0], 24,487 [99,0] и 24,802 [79,1]. Характеристические 2-тета (2) значения и относительная интенсивность (%) для спектров дифракции гемисукцинатных солевых форм А и Б соединения формулы I показаны ниже в табл. 7 и 8 соответственно. Таблица 7 Мезилатная солевая форма соединения формулы I отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции приблизительно 2-тета, [% относительной интенсивности]: 4,417 [99,3], 17,288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22,148 [68,3], 25,427[100,0] и 27,006 [37,5]. Мезилатная солевая форма по настоящему изобретению обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей, представленному на фиг. 9. Характеристические 2-тета (2) значения и относительная интенсивность (%) для спектров дифракции мезилатной солевой формы соединения формулы I показаны ниже в табл. 9. Таблица 9-5 005859 Картина дифракции рентгеновских лучей на порошке является одним из многих способов характеристики расположения атомов, входящих в состав солей амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4 пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. Другие способы, хорошо известные в данной области техники, такие как дифракция рентгеновских лучей на монокристалле, можно использовать для идентификации указанных выше солевых форм формулы I. Неожиданно было обнаружено, что ацетатные, солянокислые, бромисто-водородные, гемисукцинатные и мезилатные солевые формы соединения формулы I обладают высокой степенью кристалличности, то есть по существу не содержат аморфного вещества. Такие соли обладают тем преимуществом,что они обеспечивают более воспроизводимые результаты при дозировании. Солянокислая, бромистоводородная и гемисукцинатная солевые формы соединения формулы I по существу гигроскопически стабильны, что смягчает возможные проблемы, связанные с изменением массы активного ингредиента в процессе изготовления капсул или таблеток. Солянокислые и бромисто-водородные формы соединения формулы I обладают тем дополнительным преимуществом, что они имеют слабую тенденцию образовывать вязкие смеси в концентрированном водном растворе при стоянии. Кроме того, бромисто-водородная солевая форма соединения формулы I оказывает мягкое седативное действие при дозировке от низкой до средней. Мезилатная солевая форма соединения формулы I обладает быстрой кинетической растворимостью в воде, что облегчает дозировку в воде и делает ее пригодной для инъекционных лекарственных форм. Кроме того, мезилатная солевая форма соединения формулы I с улучшенными характеристиками растворимости облегчает растворение твердых дозированных форм по времени. Паратозилатные, L-тартратные и гемицитратные соли обладают большей кинетической растворимостью, чем свободное основание или солянокислая форма соединения формулы I. Кроме того, паратозилатные, L-тартратные и гемицитратные соли соединения формулы I являются менее гигроскопичными,чем мезилатная соль соединения формулы I. Соответственно, паратозилатные, L-тартратные и гемицитратные соли соединения формулы I более стабильны в воздухе и могут применяться без расплывания. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения рака, такого как рак мозга,легких, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы,шеи, почек, простаты, колоректального рака, рака пищевода, гинекологического рака (например, яичника) или рака щитовидной железы. В другом воплощении указанная композиция предназначена для лечения неракового гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи(например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения панкреатита или болезни почек (включая пролиферативный гломерулонефрит и диабет-индуцированное почечное заболевание) у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для предотвращения имплантации бластоцитов у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения заболевания,связанного с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, которая содержит терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или ее гидрата и фармацевтически приемлемый носитель. В одном воплощении указанная фармацевтическая композиция предназначена для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, кожных заболеваний, таких как псориаз,экзема и склеродерма, диабета, диабетической ретинопатии, ретролентальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, рака ободочной и толстой кишки и эпидермоидного рака. Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата. В одном воплощении указанный способ относится к лечению рака, такого как рак мозга, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы,молочной железы, головы, шеи, пищевода, простаты, колоректального рака, рака легкого, почек, гинекологического рака (например, яичника) или рака щитовидной железы. В другом воплощении указанный способ относится к лечению неракового гиперпролиферативного нарушения, такого как доброкачественная гиперплазия кожи (например, псориаз) или простаты (например, доброкачественная гипертрофия простаты (ВРН. Данное изобретение также относится к способу лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата в комбинации с противоопухолевым агентом, выбранным-6 005859 из группы, состоящей из ингибиторов митоза, алкилирующих агентов, антиметаболических средств, интеркалирующих антибиотиков, ингибиторов фактора роста, ингибиторов клеточного цикла, ферментов,ингибиторов топоизомеразы, модификаторов биологического ответа, антигормонами и антиандрогенами. Данное изобретение также относится к способу лечения панкреатита или почечного заболевания у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата. Данное изобретение также относится к способу предупреждения имплантации бластоцитов у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата. Данное изобретение также относится к способу лечения заболеваний, связанных с васкулогенезом или ангиогенезом у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное количество соли соединения формулы I или его гидрата. В одном воплощении указанный способ предназначен для лечения заболевания, выбранного из группы, состоящей из ангиогенеза опухоли, хронического воспалительного заболевания, такого как ревматоидный артрит, атеросклероз, кожных заболеваний,таких как псориаз, экзема и склеродерма, диабета, диабетической ретинопатии, ретролентальной фиброплазии, возрастной дегенерации желтого пятна, гемангиомы, глиомы, меланомы, саркомы Капоши и рака яичника, молочной железы, легких, поджелудочной железы, простаты, рака ободочной и толстой кишки и эпидермоидного рака. Кроме того, соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве контрацептива у млекопитающих. В одном предпочтительном воплощении соединения по настоящему изобретению можно применять для предупреждения беременности у млекопитающего женского пола. Пациенты, которых можно лечить солями формулы I и гидратами указанных соединений, в соответствии со способами по данному изобретению включают в себя, например, пациентов, которым был поставлен диагноз псориаз, ВРН, рак легких, рак кости, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы и шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки или рак анальной области, рак желудка, рак ободочной кишки, рак молочной железы, гинекологические опухоли(например, саркомы матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома влагалища или карцинома вульвы), болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы (например, рак щитовидной железы, паращитовидной железы или надпочечников), саркомы мягких тканей, рак уретры, рак пениса, рак простаты, хронический или острый лейкоз, солидные опухоли детского возраста, лимфатические лимфомы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника (например, рак клеток почечного эпителия, карцинома почечной лоханки) или неоплазмы центральной нервной системы (например, первичная лимфома ЦНС (центральной нервной системы), опухоли позвоночного столба, глиомы ствола мозга или аденомы гипофиза). Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения инфекции у млекопитающего, включая человека, которой способствует фарнезил-протеинтрансфераза, такая как дельта-вирус гепатита или малярии, содержащей некоторое количество соли соединения формулы I, как определено выше, его пролекарства или сольвата, которое эффективно при лечении ненормального роста клеток, и фармацевтически приемлемый носитель."Ненормальный рост клеток" при использовании здесь, если не указано иначе, относится к росту клеток, который не зависит от нормальных регуляторных механизмов (например, потеря контактного ингибирования). Он включает в себя ненормальный рост 1) опухолевых клеток (опухолей), экспрессирующих активированный Ras онкоген; 2) опухолевых клеток, в которых активирован Ras белок в результате онкогенной мутации в другом гене; 3) доброкачественных и злокачественных клеток других пролиферативных заболеваний, в которых происходит аберрантная активация Ras; и 4) любых опухолей, которые пролиферируют посредством фарнезил-протеинтрансферазы. Термин "лечение" при использовании здесь, если не указано иначе, означает изменение направления течения, облегчение, замедление развития или предупреждение нарушения или состояния, к которому применим этот термин, или одного или более чем одного симптома такого нарушения или состояния. Термин "лечение" при использовании здесь, если не указано иного, относится к акту лечения, где "лечение" определено непосредственно выше. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение относится к солянокислой, бромисто-водородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, L-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солям амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. Данное изобретение, кроме того, относится к способу получения солянокислой, бромистоводородной, гемицитратной, ацетатной, паратозилатной, L-тартратной, гемисукцинатной и мезилатной солей амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. Солевые формы по данному изобретению пригодны при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как рак, у млекопитающих, особенно у людей, и к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения.-7 005859 Солевые формы соединения формулы I охарактеризованы при помощи дифрактометрии рентгеновских лучей на порошке. Солянокислая, бромисто-водородная, гемицитратная, ацетатная, паратозилатная,L-тартратная, гемисукцинатная (форма А), гемисукцинатная (форма Б) и мезилатная соли соединения формулы I обладают картинами дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичными картинам, представленным на фиг. 1-9. Солянокислая соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 8,623, 12,121, 17,298, 23,397, 23,944 , 24,119, 24,873,25,948 и 28,821. Бромисто-водородная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 8,687, 12,264, 17,374, 23,711, 24,335 и 25,769. Гемицитратная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 4,306, 16,317, 20,988, 21,476, 22,643, 23,384, 24,891,27,573 и 27,840. Ацетатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 6,096, 12,183, 17,451, 18,288, 22,441, 23,086 и 24,439. Паратозилатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 20,446, 20,760, 22,092, 22,371, 23,190 и 26,239.L-Тартратная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 4,061, 20,821, 21,634, 22,179 и 25,858. Гемисукцинатная (форма А) соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 4,634, 16,735, 22,179 и 25,002. Форма А гемисукцината абсорбирует 0,6% воды при 90%-ной относительной влажности. Гемисукцинатная (форма Б) соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 6,714, 15,272, 19,197, 19,457, 24,487 и 24,802. Форма Б гемисукцината абсорбирует 1,5% воды при 90%-ной относительной влажности. Мезилатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо] изотиазол-4-карбоновой кислоты по настоящему изобретению отличается тем, что ее кристаллы обладают дифракционными пиками высокой интенсивности при углах дифракции (2) в спектре дифракции рентгеновских лучей на порошке приблизительно 4,417, 17,288, 20,828, 21,677, 22,148, 25,427 и 27,006.In vitro активность соединений формулы I в ингибировании KDR/VEGF (васкулярный эндотелиальный ростовой фактор) рецептора можно определить при помощи следующей методики. Способность соединений по настоящему изобретению ингибировать активность тирозинкиназы можно измерить, используя рекомбинантный фермент в анализе, где измеряют способность соединений ингибировать фосфорилирование экзогенного субстрата, полиGluTyr (PGT, Sigma, 4:1). Киназный домен человеческого KDR/VEGF рецептора (аминокислоты 805-1350) экспрессируется в Sf9 клетках насекомых в виде белка, слитого с глутатион-S-трансферазой с использование системы экспрессии бакуловируса. Белок очищают из лизатов этих клеток, используя аффинные колонки с глутатион-агарозой. Ферментный анализ осуществляли в 96-ячеечных планшетах, покрытых РGТ субстратом (0,625 мкг PGT на ячейку). Испытуемые соединения разбавляют в диметилсульфоксиде (DMSO) и затем добавляют на PGT планшеты таким образом, чтобы конечная концентрация DMSO в анализе составляла 1,6% (об./об.). Рекомбинантный фермент разбавляют в буфере для фосфорилирования (50 мМ HEPES (4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновой кислоты натриевая соль), рН 7,3, 125 мМ NaCl, 24 мМ MgCl2). Взаимодействие инициируют добавлением АТР (аденозинтрифосфата) до конечной концентрации 10 мкМ. Через 30 мин инкубации при комнатной температуре со встряхиванием реакционную смесь отсасывают и планшеты промывают промывочным буфером (PBS (фосфатный буферный солевой раствор), содер-8 005859 жащий 0,1% Твин-20). Количество фосфорилированного PGT количественно определяют при помощи инкубации с HRP-конъюгированным (HRP представляет собой пероксидазу хрена) PY-54 антителом(transduction Labs), проявляемого с ТМВ пероксидазой (ТМВ представляет собой 3,3',5,5'тетраметилбензидин), и реакционную смесь количественно оценивают на считывающем устройстве BioRad при 450 нм. Ингибирование киназной ферментной активности испытуемым соединением обнаруживают как понижение поглощения и концентрацию соединения, которая требуется для ингибирования сигнала на 50%, записывают как IC50 значение для испытуемого соединения. Для измерения способности соединений ингибировать KDR тирозинкиназную активность по отношению к белку полной длины, который существуют в клеточной среде, можно использовать клетки эндотелия аорты свиньи (РАЕ), трансфецированные человеческим KDR (Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269:26988, 1994). Клетки помещают в планшет и оставляют для прикрепления в 96-ячеечных кюветах в той же среде (Ham's F12) с 10% об./об. FBS (фетальной телячьей сыворотки). Затем клетки промывают,снова подпитывают средой с уменьшенным содержанием сыворотки (0,1% об./об. FBS), которая содержит 0,1% (об./об.) бычьего сывороточного альбумина (BSA), и оставляют инкубироваться в течение 1624 ч. Непосредственно перед добавлением дозы соединения клетки снова подпитывают средой с уменьшенным содержанием сыворотки (0,1% об./об. FBS) (без BSA). Испытуемые соединения, растворенные вNP40, 2 мМ NaVО 4, 500 мкМ EDTA (этилендиаминтетрауксусной кислоты), 1 мМ PMSF (фенилметилсульфонилфторида) и 1 таблетку/25 мл EDTA free complete Protease Inhibitor Table, Roche. Клеточные лизаты затем разбавляют до конечного объема 150 мкл в PBS/1 мМ NaVO4. Степень фосфорилированияRabbit планшеты (Pierce) блокируют Superblock буфером (Pierce) перед добавлением анти-flk-1 С-20 антитела (0,5 мкг на ячейку, Santa Cruz). Все несвязанные антитела смывают с планшетов перед добавлением 100 мкл клеточного лизата. Через 2 ч инкубирования лизатов с flk-1 антителом KDR ассоциированный фосфотирозин количественно оценивают по проявлению с HRP-конъюгированным PY-54 антителом и ТМВ, как описано выше. Способность соединений ингибировать VEGF-стимулированную реакцию аутофосфорилирования на 50% относительно VEGF-стимулированных контролей записывают как IC50 значение для анализируемого соединения. Способность соединений ингибировать митогенез в клетках человеческого эндотелия измеряют по их способности ингибировать включение 3H-тимидина в HUVE клетки (клетки эндотелия пупочной вены человека, Clonetics). Этот анализ хорошо описан в литературе (Waltenberger et al., J. Biol. Chem. 269:26988, 1994; Cao Y. et al., J. Biol. Chem. 271:3154, 1996). Кратко, 104 клеток помещают в покрытые коллагеном 24-ячеечные планшеты и оставляют для прикрепления. Клетки снова подпитывают в безсывороточной среде и через 24 ч обрабатывают различными концентрациями соединения (приготовленного в DMSO, конечная концентрация DMSO в анализе составляет 0,2%) и 2-30 нг/мл VEGF165. В течение последних 3 ч из 24 ч обработки соединением к клеткам импульсно добавляют 3H тимидин (NEN, 1 мкКи на ячейку). Среду затем удаляют и клетки интенсивно промывают ледяным сбалансированным солевым раствором Хэнкса, а затем 2 раза ледяной трихлоруксусной кислотой (10% об./об.). Клетки лизируют добавлением 0,2 мл 0,1 н. NaOH и лизаты переносят в сцинтилляционные сосуды. Ячейки затем промывают 0,2 мл 0,1 н. HCl и эту промывку затем переносят в сосуды. Степень включения 3H тимидина определяют сцинтилляционным подсчетом. Способность соединений ингибировать включение на 50% по отношению к контролю (VEGR обработка только DMSO растворителем) записывают как IC50 значение для испытуемого соединения. Активность соединений формулы I in vivo можно определить по величине ингибирования роста опухоли испытуемым соединением по отношению к контролю. Ингибирующее действие различных соединений на рост опухоли определяют в соответствии с методами Corbett Т.Н. et al. "Tumor Induction Relationshipfor Experimental Therapy", Cancer Chemother. Rep. (Part 2)", 5, 169-186 (1975) с небольшими модификациями. Опухоли индуцируют на левом боку путем подкожной инъекции 1 х 106 находящихся в лог-фазе культивируемых опухолевых клеток (клетки карциномы MDA-MB-468 молочной железы человека илиHN5 головы и шеи человека), суспендированных в 0,10 мл RPMI 1640. Через промежуток времени, достаточный для того, чтобы опухоли стали пальпируемыми (2-3 мм в диаметре), подопытных животных(атимических мышей) обрабатывают активным соединением (приготовленным путем растворения вDMSO обычно в концентрации от 50 до 100 мг/мл, с последующим разведением 1:9 в солевом растворе или, альтернативно, в разведении 1:9 в 0,1% Pluronic P105 в 0,9%-ном солевом растворе) путем внутрибрюшинного (вб) или перорального (по) путей введения 2 раза в сутки (т.е. каждые 12 ч) в течение 5 последовательных дней. Для определения противоопухолевого действия опухоли измеряют в миллиметрах циркулями Вернера по двум диаметрам и размер опухоли (мг) рассчитывают, используя формулу: Масса опухоли = (длина х [ширина]2)/2, в соответствии с методами Geran, R.I. et al. "Protocols for ScreeningChemical Agents and Natural Products Against Animal Tumors and Other Biological Systems", Third edition,Cancer ChemoTher. Rep., 3, 1-104 (1972). Результаты выражают как процент ингибирования в соответствии с формулой: Ингибирование (%)=(TuWcontrol-TuWtest)/TuWcontrolx100%. Боковое место имплантации опухоли обеспечивает воспроизводимые результаты доза/ответ для ряда химиотерапевтических агентов,и способ измерения (диаметр опухоли) является надежным способом определения скоростей роста опухолей. Введение соединений по настоящему изобретению (здесь "активное(ые) соединение(я)") можно осуществить любым способом, который делает возможным высвобождение соединений в месте действия. Эти способы включают в себя пероральные пути, интрадуоденальные пути, парентеральную инъекцию (включая внутривенную, подкожную, внутримышечную, внутрисосудистую или вливание), местное и ректальное введение. Количество вводимого активного соединения будет зависеть от субъекта, подлежащего лечению,серьезности нарушения или состояния, скорости введения и решения предписывающего врача. Однако эффективная доза находится в пределах от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг на кг массы тела в сутки, предпочтительно от приблизительно 1 до приблизительно 35 мг/кг/сутки, в одной или разделенных дозах. Для человека 70 кг это количество будет составлять от приблизительно 0,05 до приблизительно 7 г/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,2 до приблизительно 2,5 г/сутки. В некоторых случаях уровни дозировки ниже нижней границы указанного выше предела могут более чем адекватными, в то время как в других случаях можно применять еще более значительные дозы без какого-либо повреждающего побочного действия, при условии, что такие более значительные дозы сначала разделяют на несколько малых доз для введения в течение суток. Активное соединение можно применять как одиночное терапевтическое средство, или оно может включать в себя одно или более чем одно другое противоопухолевое вещество, например выбранные из,например, ингибиторов митоза, например винбластина; алкилирующих агентов, например цис-платины,карбоплатины и циклофосфамида; антиметаболических средств, например 5-фторурацила, цитозинарабинозида и гидроксимочевины, или, например, одно из предпочтительных антиметаболических средств,раскрытых в заявке на европейский патент 239362, таких как N-(5-[N-(3,4-дигидро-2-метил-4-оксохиназолин-6-илметил)-N-метиламино]-2-теноил)-L-глутаминовая кислота; ингибиторов фактора роста; ингибиторов клеточного цикла; интеркалированных антибиотиков, например адриамицина и блеомицина; ферментов, например интерферона; и антигормонов, например антиэстрогенов, таких как Nolvadex(тамоксифен), или например антиандрогенов, таких как Casodex (4'-циано-3-(4-фторфенилсульфонил)2-гидрокси-2-метил-3'-(трифторметил)пропионанилид). Такое объединенное лечение может быть достигнуто при помощи одновременного, последовательного или раздельного дозирования отдельных компонентов лечения. Фармацевтическая композиция может, например, находиться в форме, подходящей для перорального введения, такой как таблетка, капсула, пилюля, порошок, препараты с замедленным высвобождением,раствор, суспензия, для парентеральной инъекции в виде стерильного раствора, суспензии или эмульсии,для местного введения в виде мази или крема, или для ректально введения в виде суппозитория. Фармацевтическая композиция может находиться в виде стандартной лекарственной формы, подходящей для однократного введения точных дозировок. Фармацевтическая композиция будет включать в себя подходящий фармацевтический носитель или эксципиент и соединение по данному изобретению в качестве активного ингредиента. Кроме того, она может включать в себя другие лекарственные или фармацевтические агенты, носители, адъюванты и так далее. Примерные формы для парентерального введения включают в себя растворы или суспензии активных соединений в стерильных водных растворах, например водном пропиленгликоле или растворах глюкозы. Такие лекарственные формы, если требуется, можно забуферить подходящим образом. Подходящие фармацевтические носители включают в себя инертные разбавители или наполнители,воду и различные органические растворители. Фармацевтические композиции могут, если требуется,содержать дополнительные ингредиенты, такие как ароматизаторы, связывающие вещества, эксципиенты и подобное. Таким образом, для перорального введения могут применяться таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как лимонная кислота, вместе с различными разрыхляющими веществами, такими как крахмал, альгиновая кислота и некоторые сложные силикаты, и со связывающими агентами, такими как сахароза, желатин и гуммиарабик. Кроме того, для целей таблетирования часто полезны смазывающие агенты, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа можно также использовать в мягких и твердых желатиновых капсулах. Предпочтительные вещества, следовательно, включают в себя лактозу или молочный сахар и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Если для перорального введения требуются водные суспензии или эликсиры, активное соединение в них можно объединять с различными подслащивающими или ароматизирующими агентами, подкрашивающими веществами или красителями и, если требуется, эмульгирующими агентами или суспендирующими агентами, вместе с разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин или их комбинации.-10 005859 Способы получения различных фармацевтических композиций с конкретным количеством активного соединения известны или будут очевидны специалистам в данной области техники. Например, смотриRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15th Edition (1975). Примеры и подготовительные соединения, представленные ниже, дополнительно иллюстрируют и являются примерами соединений по настоящему изобретению и способов получения таких соединений. Очевидно, что объем данного изобретения никоим образом не ограничен объемом следующих примеров и подготовительных соединений. Спектры на фиг. 1-9 получали, используя Siemens /2 дифрактометр для порошка, оборудованный следующим образом: сорокапозиционный автоматический пробоотборник, гониометр с фиксированными щелями, медный (Сu) источник рентгеновских лучей с герметично укупоренной трубкой (длина волны 1:1,54056, длина волны 2:1,54439) и детектор твердого состояния фирмы Кевекс. Энергия в трубке: 40 мА х 50 кВ или как целесообразно. Щели: 1 х 1 х 0,6 мм (щели источника, антирассеивателя и детектора соответственно). Величина шага: 0,04 за 2 Т. Время на шаг: 1 с. Начало сканирования: 3 за 2 Т. Остановка сканирования: 40 за 2 Т. Пример 1. Свободное основание 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. Свободное основание 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты получают в соответствии с методикой, описанной в примере 30 заявки США, порядковый 09/316837, поданной 21 мая 1999, описание которой включено в данную заявку ссылкой во всей своей полноте. Точка плавления 208 С (ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 9,314 [100,0], 11,356 [44,8], 15,897 [49,6], 22,059 [84,5], 22,520 [63,3], 22,726 [70,0],23,927 [67,6], 24,307 [60,5], 25,310 [64,8] и 26,551 [86,6]. Пример 2. Солянокислая соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. Амид 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты (500 мг, 0,939 ммоль) растворяли в ЕtOН (этаноле) (20 мл) при кипячении с обратным холодильником, оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и обрабатывали HCl (0,94 мл 1,0 М раствора в Et2 О (этилацетате при вращении сосуда. Смесь затем осторожно встряхивали с нагревании при 50 С в течение 3 ч и при температуре окружающей среды в течение 3 суток. Твердое вещество отфильтровывали, сушили под глубоким вакуумом с получением белого твердого вещества (468 мг,0,823 ммоль, 82%). Точка плавления 230 С (ДСК). Гигроскопичность: 1% (по массе) при 90%-ной относительной влажности при температуре окружающей среды. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 8,632 [90,7], 12,121 [38,9],17,298 [95,2], 23,397 [44,7], 23,944 [51,7], 24,119 [62,7], 24,873 [55,7], 25,948 [100] и 28,821 [39,6]. Пример 3. Бромисто-водородная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. Бромисто-водородную кислоту (1,0 мл 47-49%-ного водного 8,9 М раствора) добавляли к 4 мл МеОН (метанола) и затем наполняли МеОН до отметки 8,9 мл в градуированном цилиндре. Отдельно 3(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту(500 мг, 0,939 ммоль) растворяли в CH2Cl2 (10 мл) и МеОН (4 мл) и обрабатывали НВr (1,0 мл раствора,описанного выше). Этот раствор затем помещали в диффузионную ячейку, окруженную Et2O. Через 16 ч присутствовало твердое вещество. Et2O заменяли свежим Et2O, и диффузия продолжалась в течение ночи. Получали белое твердое вещество (529 мг, 0,863 ммоль, 86%). Точка плавления 201 С (ДСК). Гигроскопичность: 0,1% при 87%-ной относительной влажности OВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 8,687 [100,0], 12,264 [35,9],17,374 [42,3], 23,711 [24,0], 24,335 [20,7] и 25,769 [34,3]. Пример 4. Гемицитратная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), лимонную кислоту (96 мг, 0,50 ммоль) и МеОН (8 мл) объединяли в 16 мл сосуде с перегородкой в верхней части и нагревали, со встряхиванием, при 75 С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Твердое вещество промывали МеОН и сушили путем длительного пропускания воздуха через это твердое вещество. Получали белое твердое вещество (530 мг, 0,843 ммоль, 84%). Точка плавления 201,7 С (ДСК). Гигроскопичность: 0,43% при 87% относительной влажности OВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 4,306 [79,9], 16,317 [100,0], 20,988 [32,7], 21,476-11 005859 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), уксусную кислоту (57 мкл, 1,0 ммоль) и МеОН (3 мл) объединяли в 8 мл сосуде с перегородкой в верхней части и нагревали, со встряхиванием, при 75 С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и помещали в ячейку с Et2O. Через 5 ч крупные кристаллы собирали путем декантации жидкости и твердое вещество промывали МеОН и затем Et2O. Твердое вещество сушили путем кратковременного пропускания воздуха через это твердое вещество. Получали белое твердое вещество (330 мг, 0,557 ммоль, 56%). Точка плавления 175 С (ДСК). Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 6,096[21,7], 12,183 [21,4], 17,451 [33,3], 18,288 [100,0], 22,441 [57,7], 23,086 [19,9] и 24,439 [20,7]. Пример 6. Паратозилатная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), паратолуолсульфоновой кислоты моногидрат (179 мг, 1,00 ммоль), МеОН(10 мл) и CH2Cl2 (1 мл) объединяли и фильтровали для удаления небольшого количества очень мелких частиц и промывали дополнительным количеством CH2Cl2 (3 мл). Этот раствор добавляли к дополнительному количеству CH2Cl2 (4 мл) плюс МеОН (1 мл) и помещали в диффузионную ячейку с Et2 О на ночь. Не образовывалось никаких кристаллов, поэтому Et2O на ночь заменяли пентаном. Твердое вещество промывали Et2 О и сушили путем продолжительного пропускания воздуха через твердое вещество. Получали белое твердое вещество (572 мг, 0,812 ммоль, 81%). Точка плавления 140 и 174 С (ДСК). Гигроскопичность: -0,9% при 87%-ной относительной влажности ОВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 20,446 [100,0], 20,760[74,0], 22,092 [81,7], 22,371 [70,8], 23,190 [65,2], 26,239 [61,5]. Пример 7. L-Тартратная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), L-винную кислоту (150 мг, 1,00 ммоль) и МеОН (8 мл) объединяли в 16 мл сосуде с перегородкой в верхней части и нагревали, со встряхиванием, при 75 С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Твердое вещество промывали МеОН и сушили путем продолжительного пропускания воздуха через твердое вещество. Получали белое твердое вещество (617 мг, 0,904 ммоль, 90%). Точка плавления 206 С (ДСК). Гигроскопичность: 0,3% при 100%ной ОВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 4,061 [82,9], 20,821 [85,6], 21,634 [100,0], 22,179 [94,0], 25,858 [95,1]. Пример 8. Гемисукцинатная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты (форма А). 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (532 мг, 1,00 ммоль), янтарную кислоту (59 мг, 0,50 ммоль) и МеОН (8 мл) объединяли в 16 мл сосуде с перегородкой в верхней части и нагревали, со встряхиванием, при 75 С в течение 24 ч. Смесь охлаждали до температуры окружающей среды и фильтровали. Твердое вещество промывали МеОН и сушили путем продолжительного пропускания воздуха через твердое вещество. Получали белое твердое вещество (500 мг, 0,845 ммоль, 85%). Точка плавления формы А 216 С (ДСК). Гигроскопичность: 0,6% при 90%-ной ОВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): Форма А: 4,634 [100,0], 16,735 [67,2], 22,179 [60,8] и 25,002 [70,3]. Пример 9. Гемисукцинатная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты (форма Б). 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (100 мг) растворяли при нагревании в 6 мл ЕtOН:МеОН (2:1). Янтарную кислоту (11,1 мг, 0,5 экв.),растворенную в ЕtOН, добавляли к предыдущему раствору. Смесь оставляли охлаждаться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 20 мин. Твердое вещество отфильтровывали, промывали ЕtOН и сушили путем продолжительного пропускания воздуха через твердое вещество. Получали белое твердое вещество (80 мг, 70%). Гигроскопичность формы Б: 1,5% при 90%-ной OВ. Характеристические пики дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 6,714 [31,0], 15,272 [100,0], 19,197 [59,3], 19,457 [50,0], 24,487 [99,0] и 24,802 [79,1]. Пример 10. Мезилатная соль 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 3-(4-Бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновую кислоту (10,9 г, 20,5 ммоль) растворяли в МеОН (150 мл) и охлаждали до 0 С. В отдельной колбе при 0 С Н 3 СSО 3 Н (1,33 мл) добавляли к МеОН (15 мл). Затем по каплям добавляли раствор кислоты за 10 мин к раствору аминного исходного вещества. Раствор нагревали до температуры окружающей среды, фильтровали для удаления незначительных твердых примесей, разбавляли Et2O (1 л) и перемешивали в течение 1 ч. Эту смесь затем разбавляли гексаном (500 мл) и охлаждали до 0 С при постоянном перемешивании. После отстаивания в течение 0 С кристаллы отфильтровывали, промывали гексаном и высушивали отсасыванием с получением белого твердого вещества (11,1 г, 17,7 ммоль, 86%). Характеристические пики-12 005859 дифракции рентгеновских лучей на порошке (2-тета, [% относительной интенсивности]): 4,417 [99,3],17,288 [45,5], 20,828 [39,6], 21,677 [43,5], 22,148 [68,3], 25,427 [100,0] и 27,006 [37,5]. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Бромисто-водородная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-илбутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 2. Соль по п.1, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке,по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 2. 3. Гемицитратная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 4. Соль по п.3, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке,по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 3. 5. Уксуснокислая соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 6. Соль по п.5, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке,по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 4. 7. Паратозилатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 8. Соль по п.7, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке,по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 5. 9. L-Тартратная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 10. Соль по п.9, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке,по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 6. 11. Гемисукцинатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, которая представляет собой форму А. 12. Соль по п.11, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 7. 13. Гемисукцинатная соль амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, которая представляет собой форму Б. 14. Соль по п.13, где указанная соль обладает спектром дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу аналогичным спектру дифракции рентгеновских лучей на порошке, представленному на фиг. 8. 15. Применение соединения по пп.1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13 для изготовления лекарства для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего. 16. Применение по п.15, которое предназначено для лечения рака, выбранного из рака мозга, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, пищевода, простаты, колоректального рака, рака легкого, почечного рака, рака почек, яичника, гинекологического рака и рака щитовидной железы. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая количество соединения по пп.1, 3, 5, 7, 9, 11 или 13,эффективное для лечения гиперпролиферативного нарушения у млекопитающего, и фармацевтически приемлемый носитель. 18. Фармацевтическая композиция по п.17, где гиперпролиферативное нарушение представляет собой рак, выбранный из рака мозга, легкого, плоских клеток, мочевого пузыря, желудка, поджелудочной железы, молочной железы, головы, шеи, почечного рака, рака почек, яичника, простаты, колоректального рака, рака пищевода, гинекологического рака и рака щитовидной железы. 19. Способ получения бромисто-водородной соли амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4 пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, при котором осуществляют взаимодействие гидробромида с амидом 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты. 20. Способ получения гемицитратной соли амида 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4 пирролидин-1-ил-бутил)уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты, при котором осуществляют взаимодействие лимонной кислоты с амидом 3-(4-бром-2,6-дифторбензилокси)-5-[3-(4-пирролидин-1-ил-бутил) уреидо]изотиазол-4-карбоновой кислоты.