Фармацевтическая комбинация

В изобретении описана фармацевтическая комбинация, которую можно использовать для лечения рака. В изобретении описан также способ лечения указанного заболевания, который заключается в том, что эффективные количества специфических активных соединений вводят одновременно, раздельно или последовательно, и/или способ совместного лечения с лучевой терапией в соотношении, которое обеспечивает аддитивное и синергетическое действие, а также комбинированное применение указанных специфических соединений и/или лучевой терапии для получения соответствующих фармацевтических комбинированных препаратов.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: БРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГМБХ (DE) Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, которую можно использовать для лечения рака. Настоящее изобретение относится также к способу лечения указанного заболевания,который заключается в том, что эффективные количества специфических активных соединений вводят одновременно, раздельно или последовательно, и/или к способу совместного лечения с лучевой терапией в соотношении, которое обеспечивает аддитивное и синергетическое действие, а также к совместному применению указанных специфических соединений и/или лучевой терапии для получения соответствующих фармацевтических комбинированных препаратов. Более конкретно, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинон (соединение А) или его фармацевтически приемлемую соль и N-[4-[2-(2 амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовую кислоту(соединение В) или ее фармацевтически приемлемую соль, необязательно в комбинации с лучевой терапией. Предпосылки создания настоящего изобретения 3-Z-[1-(4-(N-4-Метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]6-метоксикарбонил-2-индолинон (соединение А) представляет собой новое соединение, характеризующееся ценными фармакологическими свойствами, прежде всего, при лечении онкологических заболеваний, иммунологических заболеваний или патологических состояний, включающих иммунологический компонент, или фиброзных заболеваний. Химическая структура указанного соединения формулы А показана ниже. Формула А Указанное соединение в форме основания описано в заявке WO 01/27081, в форме моноэтансульфоната описано в заявке WO 2004/013099, а различные другие соли указанного соединения описаны в заявке WO 2007/141283. Применение указанного соединения для лечения иммунологических заболеваний или патологических состояний, включающих иммунологическую компоненту, описано в заявкеWO 2004/017948, применение для лечения онкологических заболеваний описано в заявкеWO 2004/096224, а применение для лечения фиброзных заболеваний описано в заявке WO 2006/067165. Моноэтансульфонат указанного соединения характеризуется свойствами, которые, прежде всего,позволяют использовать указанную соль для разработки лекарственного средства. Химическая структура моноэтансульфоната 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона формулы А 1 показана ниже. Формула А 1 Результаты доклинических испытаний свидетельствуют о том, что указанное соединение является высокоэффективным перорально биодоступным ингибитором рецепторов эндотелиального фактора роста сосудов (VEGFR), рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR) и рецепторов фактора роста фибропластов (FGF), который подавляет рост опухоли по механизму подавления реваскуляризации опухоли. Кроме того, было установлено, что указанное соединение подавляет передачу сигнала в эндотелиальных клетках и в клетках гладкой мускулатуры, а также в перицитах и снижает плотность сосудов в опухоли. Кроме того, указанное соединение проявляет противоопухолевую эффективность in vivo по данным испытаний на всех моделях, а также характеризуется достаточно высокой переносимостью. В следующей таблице представлены результаты испытаний in vivo противоопухолевой эффективности, проведенных на моделях ксенотрансплантатов и на модели крысы с сингенным трансплантатом опухоли. О/К (опухоль/контроль) обозначает уменьшение размера опухоли в % относительно контроля.N-[4-[2-(2-Амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Lглутаминовая кислота (соединение В) представляет собой антифолат, который подавляет пути синтеза ДНК de novo и оказывает (в комбинации с цисплатином) благоприятное клиническое действие на пациентов с диагнозом прогрессирующей злокачественной мезотелиомы плевры, которая является неоперабельной или которая не поддается медикаментозному лечению. Было также установлено, что указанное соединение оказывает одинаковое по эффективности действие по сравнению с доцетакселом на пациентов, страдающих от прогрессирующего немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ) или метастазирующего немелкоклеточного рака легких, которые прошли курс химиотерапевтического лечения первой линии без видимого улучшения. Противоопухолевая активность пирролопиримидинового фрагмента в составе соединения проявляется в результате нарушения фолат-зависимых метаболических процессов, играющих важную роль в репликации клеток. Полученные данные in vitro свидетельствуют о том, что указанная молекула ингибирует тимидилатсинтазу (ТС), дигидрофолатредуктазу (ДГФР) и глицинамидрибонуклеотид-формилтрансферазу (ГАРФТ). Все указанные ферменты являются фолат-зависимыми и принимают участие в биосинтезе de novo нуклеотидов, тимидина и пурина. Структура N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]L-глутаминовой кислоты формулы В показана ниже. Указанное соединение описано, например, в патенте ЕР 00432677, его другое название - пеметрексед. Формула В Пеметрексед одобрен в США для применения в форме динатриевой соли в комбинации с цисплатином для лечения пациентов с диагнозом злокачественной мезотелиомы плевры начиная с 2004 г., а с 2005 г. утвержден для лечения второй линии пациентов с диагнозом НМКРЛ. Указанное соединение выпускается в виде коммерческого продукта с торговым названием Alimta. Химическое название утвержденного активного ингредиента, гептагидрата динатриевой соли пеметрекседа - гептагидрат динатриевой соли N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты, и указанное соединение формулы В 1 представлено ниже. Указанное соединение представляет собой твердое вещество белого или грязно-белого цвета брутто-формулы C20H19N5Na2O67H2O, a MM указанного соединения составляет 597,49. Формула В 1 Продукт Alimta выпускается в виде стерильного лиофилизованного порошка для внутривенного вливания, поставляемого в ампулах с однократной дозой. Продукт представляет собой лиофилизованное твердое вещество от белого до светло-желтого или зелено-желтого цвета. Каждая ампула продукта Alimta на 500 мг содержит количество динатриевой соли пеметрекседа, эквивалентное 500 мг пеметрекседа, и 500 мг маннита. Значение рН можно доводить при добавлении соляной кислоты и/или гидроксида натрия. Цель настоящего изобретения заключается в получении фармацевтической комбинации на основе указанных выше соединений для лечения рака. Указанная специфическая фармацевтическая комбинация не описана в предшествующем уровне техники. Преимущество указанной комбинации заключается в возможности улучшенного клинического благоприятного действия на онкологических пациентов, проходящих курс лечения с использованием указанной фармацевтической комбинацией, причем благоприятное действие происходит по одному или более следующих механизмов: аддитивное или синергетическое противоопухолевое действие за счет комбинации двух различных противораковых агентов и структур-мишеней; аддитивное или синергетическое противоопухолевое действие за счет повышенной доступности соединения В 1 в опухолевых очагах при снижении давления внутри опухолей соединением А 1; профилактика проангиогенной ответной реакции после химиотерапии с применением соединения В 1 в комбинации с лучевой терапией или без нее; поддерживание ответной реакции опухоли или стабилизации опухоли, которое достигается при введении комбинации соединений А 1 и В 1, или соединения А 1 в отдельности после комбинации соединений А 1 и В 1, или при введении соединения В 1 в отдельности с последующим лечением соединением А 1. У отдельных пациентов наблюдается терапевтическое действие соединения А 1 даже после снижения максимально переносимой дозы в связи с токсичностью. Краткое описание сущности изобретения В первом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтическая комбинация, включающая эффективное количество 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно моноэтансульфоната, и эффективное количество N-[4-[2-(2-амино 4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно динатриевой соли. В другом объекте настоящего изобретения указанная выше фармацевтическая комбинация, кроме того, представлена в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения. В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается способ лечения рака, причем указанный способ заключается в том, что эффективное количество 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1 ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно моноэтансульфоната, вводят пациенту, нуждающемуся в таком лечении, до, после или одновременно с введением эффективного количества N-[4-[2-(2 амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно динатриевой соли. В другом объекте настоящего изобретения указанная выше фармацевтическая комбинация или указанный выше способ, кроме того, предназначены для проведения совместного курса лечения с лучевой терапией. В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается указанная выше фармацевтическая комбинация или указанный выше способ, которые предназначены для лечения раковых заболеваний. В другом объекте настоящего изобретения предлагается указанная выше фармацевтическая комбинация или указанный выше способ, которые предназначены для лечения всех типов рака (включая саркому Капоши, лейкоз, множественную миелому и лимфому). В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается указанная выше фармацевтическая комбинация или указанный выше способ, которые предназначены для лечения немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ), мелкоклеточного рака легких (МКРЛ), злокачественной мезотелиомы плевры или брюшной полости, рака головы и шеи, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), рака поджелудочной железы, печеночно-клеточного рака, рака молочной железы, почечно-клеточного рака, рака мочевыводящих путей, рака предстательной железы, рака яичников, опухолей головного мозга, саркомы, рака кожи, а также рака кроветворной системы (лейкоза, миелодисплазии, миеломы, лимфомы). В другом объекте настоящего изобретения предлагается фармацевтический набор, включающий первое отделение, в котором содержится 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно моноэтансульфонат, и второе отделение, в котором содержится N-[4-[2(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль, предпочтительно динатриевая соль, и таким образом указанную композицию можно одновременно, раздельно или последовательно вводить пациенту, нуждающемуся в таком лечении. В другом объекте настоящего изобретения предлагается применение 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно моноэтансульфоната, в комбинации с N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Lглутаминовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, предпочтительно динатриевой солью, для получения фармацевтического комбинированного препарата, необязательного адаптированного для совместного лечения с лучевой терапией человека или другого млекопитающего, для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении рака. В еще одном объекте настоящего изобретения предлагается применение 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона или его фармацевтически приемлемой соли, предпочтительно моноэтансульфоната, в комбинации с N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Lглутаминовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью, предпочтительно динатриевой солью, для получения фармацевтического комбинированного препарата, необязательного адаптированного для подгрупп пациентов, характеризующихся генетическим полиморфизмом структур-мишеней для указанных выше соединений или специфическими профилями экспрессии соответствующих структурмишеней для указанных выше соединений. Описание фигур На фиг. 1 представлена зависимость от времени объема опухоли ксенотрансплантатов НМКРЛCalu-6 без лечения (значение О/К для контрольной группы при завершении эксперимента составляет 100%), после лечения соединением А 1 (значение О/К составляет 33%), после лечения соединением В 1(значение О/К составляет 46%) и после лечения комбинацией соединения А 1 и соединения В 1 (значение О/К составляет 15%). На фиг. 2 представлено изменение массы тела в ходе курсов лечения, описанных на фиг. 1. Подробное описание изобретения Как упомянуто выше, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, включающей эффективное количество 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-Nметиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное количество N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой соли. Комбинированное лечение по настоящему изобретению, как определено в данном контексте, можно проводить при одновременном, последовательном или раздельном введении отдельных компонентов указанного курса лечения. Комбинированное лечение, как определено в данном контексте, можно использовать в качестве единственного курса лечения или комбинированное лечение дополнительно включает хирургию или лучевую терапию или применение дополнительного химиотерапевтического агента или агента для доставки в мишень. Хирургия включает стадию частичной или полной резекции опухоли,которую проводят до, в ходе или после комбинированного лечения, как описано в данном контексте. Согласно другому объекту настоящего изобретения предполагается, что действие способа лечения по настоящему изобретению будет эквивалентно, по крайней мере, аддитивному действию каждого компонента указанного лечения, используемого в отдельности, т.е. суммарному действию каждого соединения и ионизирующего излучения, используемого в отдельности. Согласно еще одному объекту настоящего изобретения предполагается, что действие способа лечения по настоящему изобретению будет выше аддитивного действия каждого компонента указанного лечения, используемого в отдельности, т.е. суммарного действия каждого соединения и ионизирующего излучения, используемого в отдельности. Согласно другому объекту настоящего изобретения предполагается, что действие способа лечения по настоящему изобретению представляет собой синергетическое действие. Комбинированное лечение обеспечивает синергетическое действие, если наблюдается более эффективное терапевтическое действие по сравнению с действием, которое достигается при введении стандартной дозы одного или другого компонента комбинированного лечения, причем эффективность лечения определяют, например, по степени ответной реакции, продолжительности ответной реакции, скорости ответной реакции, скорости стабилизации, продолжительности стабилизации, времени до прогрессирования заболевания, выживае-4 020046 мости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. Например, действие комбинированного лечения является синергетическим, если наблюдается более эффективное терапевтическое действие по сравнению с действием после введения одного компонента в отдельности. Кроме того, действие комбинированного лечения является синергетическим, если обеспечивается благоприятное действие на группу пациентов, у которых отсутствует ответная реакция (или наблюдается незначительная ответная реакция) на один компонент в отдельности. Кроме того, действие комбинированного лечения обеспечивает синергетическое действие, если один из компонентов вводят в стандартной дозе, а другой компонент(ы) вводят в более низкой дозе, причем эффективность терапевтического действия оценивают, например, по степени ответной реакции, продолжительности ответной реакции, скорости ответной реакции, скорости стабилизации, продолжительности стабилизации, времени до прогрессирования заболевания, выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, наблюдается эквивалентное действие по сравнению с действием, которое достигается при введении стандартных доз компонентов комбинированного лечения. Прежде всего, полагают, что наблюдается синергизм, если стандартную дозу одного из компонентов можно уменьшить без снижения в той или иной степени ответной реакции, продолжительности ответной реакции, скорости ответной реакции, скорости стабилизации, продолжительности стабилизации,времени до прогрессирования заболевания, выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости, прежде всего, без снижения продолжительности ответной реакции, но с незначительными и/или менее серьезными побочными действиями по сравнению с побочными действиями, которые наблюдаются при введении стандартных доз каждого используемого компонента. Как указано выше, комбинированное лечение по настоящему изобретению, как определено в данном контексте, представляет интерес в связи с антиангиогенным действием и/или влиянием на проницаемость сосудов. Ангиогенез и/или повышение проницаемости сосудов наблюдается при развитии множества заболеваний, включая рак (включая саркому Капоши, лейкоз, множественную миелому и лимфому). Предполагается, что комбинированное лечение по настоящему изобретению, прежде всего, можно использовать для профилактики и лечения заболеваний, таких как рак и саркома Капоши. Прежде всего, предполагается, что преимущество указанного комбинированного лечения по настоящему изобретению заключается в замедлении роста первичных и рецидивирующих солидных опухолей, например опухолей ободочной кишки, поджелудочной железы, головного мозга, мочевого пузыря, яичников, молочной железы, предстательной железы, легких и кожи. Предполагается, что преимущество комбинированного лечения по настоящему изобретению заключается в замедлении роста опухолей при раке легких, включая злокачественную мезотелиому плевры, мелкоклеточный рак легких (МКРЛ) и немелкоклеточный рак легких(НМКЛ), рак головы и шеи, рак пищевода, рак желудка, колоректальный рак, стромальную опухоль желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), рак поджелудочной железы, печеночно-клеточный рак, рак молочной железы, почечно-клеточный рак, рак мочевыводящих путей, рак предстательной железы, рак яичников, опухоли головного мозга, саркомы, рак кожи, а также рак кроветворной системы (лейкоз, миелодисплазию, миелому, лимфому). Более конкретно, предполагается, что указанное комбинированное лечение по настоящему изобретению подавляет любую форму рака, ассоциированную с VEGF, включая лейкоз, множественную миелому и лимфому, а также, например, подавляет рост первичных и рецидивирующих солидных опухолей,которые ассоциированы с VEGF, прежде всего, таких опухолей, рост и распространение которых зависят в значительной степени от VEGF, включая, например, некоторые опухоли ободочной кишки (включая опухоли прямой кишки), поджелудочной железы, головного мозга, почек, печеночно-клеточный рак, рак мочевого пузыря, яичников, молочной железы, предстательной железы, легких, вульвы, кожи и, прежде всего, злокачественную мезотелиому плевры и НМКРЛ. Более конкретно, предполагается, что преимущество комбинированного лечения по настоящему изобретению заключается в замедлении роста опухолей при злокачественной мезотелиоме плевры. Более конкретно, предполагается, что преимущество комбинированного лечения по настоящему изобретению заключается в замедлении роста опухолей при немелкоклеточном раке легких (НМКРЛ). В другом объекте настоящего изобретения предполагается, что комбинированное лечение по настоящему изобретению подавляет рост первичных и рецидивирующих солидных опухолей, которые ассоциированы с VEGF, прежде всего, таких опухолей, рост и распространение которых в значительной степени зависят от VEGF. Преимущества настоящего изобретения заключаются в возможности улучшения клинического благоприятного действия, оказываемого на онкологических пациентов, проходящих курс лечения указанной фармацевтической комбинацией, по одному или более следующих механизмов. Аддитивное или синергетическое противоопухолевое действие, опосредованное комбинацией двух различных противораковых агентов и структур-мишеней: соединение А 1 представляет собой антиангиогенное соединение, мишенью которого является сосудистая сеть опухоли (эндотелиальные клетки, перициты и клетки гладкой мускулатуры), при этом подавляется рост (повторный рост) опухоли и метастазирование, а соединение В 1 представляет собой цитотоксический агент, влияющий на пути синтеза ДНК denovo. В отличие от нормальных клеток, раковые клетки являются генетически нестабильными, что приводит к их неадекватной репликации. По мере развития опухоли указанная генетическая нестабильность приводит к образованию субпопуляций опухолевых клеток с различными биологическими признаками. Противоопухолевое лечение, такое как лечение соединением В 1, приводит к гибели даже основной части опухолевой ткани, однако, в конечном счете, некоторые клоны клеток приобретают устойчивость. После гибели чувствительных к лечению клеток устойчивые клетки быстро начинают делиться и снова образуется опухоль, которая сама по себе уже является устойчивой к указанному лечению. Следовательно, одновременное воздействие на различные явления, вызывающие рост и распространение рака, с использованием описанной в данном контексте комбинации соединения А 1 и соединения В 1, снижает риск развития первичной и вторичной устойчивости опухоли, а также риск нечувствительности опухоли к лечению. Эффективность указанных подходов уже была описана для комбинированного и комплексного лечения различных солидных и гематологических злокачественных опухолей человека, но не для комбинации,являющейся объектом настоящего изобретения, т.е. действие комбинации соединения А 1 и соединения В 1 не описано. Важным объектом настоящего изобретения является тот факт, что соединение А 1 в основном действует на генетически стабильные клетки сосудистой сети опухоли, которые в меньшей степени подвергаются спонтанной мутации и развитию устойчивости по сравнению со злокачественными клетками. Аддитивное или синергетическое противоопухолевое действие за счет повышенной доступности соединения В 1 в очагах рака при снижении давления внутри опухоли соединением А 1. Лечение соединением А 1 значительно снижает плотность и проницаемость сосудов, при этом повышается перфузия сети опухоли и снижается давления внутри опухоли. Указанный процесс приводит к повышенной доступности молекул, таких как соединение В 1, в опухолевых очагах. Профилактика проангиогенной ответной реакции в результате лечения соединением А 1 после проведения курса химиотерапии соединением В 1 в комбинации с лучевой терапией или без нее. Стандартная химиотерапия соединением В 1 или лучевая терапия может сопровождаться так называемой проангиогенной ответной реакцией в виде растворимых проангиогенных факторов и циркулирующих эндотелиальных клеток из костного мозга, которая снижает эффективность терапевтического действия и ускоряет компенсацию повреждений опухоли, вызванных соединением В 1 или лучевой терапией. Устранение указанного эффекта в периодах прерывания лечения соединением В 1 или лучевой терапией при непрерывном введении соединения А 1 может компенсировать указанный активный процесс восстановления и привести к повышенному и более продолжительному противоопухолевому действию. Поддерживание ответной реакции опухоли или стабилизации опухоли, которое обеспечивается при ведении комбинации соединений А 1 и В 1, или соединения А 1 в отдельности после комбинации соединений А 1 и В 1, или соединения В 1 в отдельности с последующим лечением соединением А 1. Несмотря на доказанные преимущества, лечение стандартными химиотерапевтическими агентами,такими как соединение В 1, ограничено главным образом из-за его неизбежного токсического действия на делящиеся здоровые ткани и относительно быстро возникающей в большинстве случаев устойчивости опухоли и последующего рецидива или прогрессирования. В связи с этим подход, заключающийся в поддерживании благоприятного действия после лечения химиотерапевтическими агентами, в данном случае с использованием соединения В 1, имеет первостепенное значение для онкологических пациентов. Лечение соединением А 1 в качестве дополнительного агента к лечению соединением В 1, а также после завершения лечения соединением В 1, представляет перспективный подход для достижения указанной цели, как можно оценить по увеличению продолжительности ответной реакции опухоли или стабилизации опухоли, выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости. Следующие данные клинических испытаний в фазе II поддерживающего лечения соединением А 1 в отдельности,которые получены с участием пациентов с диагнозом рецидивирующий рак яичников, прошедших курс химиотерапии, дополнительно подтверждают концепцию поддерживающего лечения. Результаты доклинических испытаний. Указанный эксперимент проводили in vivo для оценки противоопухолевого действия в результате комбинации подавления ангиогенеза опухоли за счет нарушения сигнального каскада VEGFR с известным противоопухолевым лечением НМКРЛ соединением В 1. Голых мышей со стабильными подкожными ксенотрансплантатами Calu-6 (линия опухолевых клеток НМКРЛ человека) рандомизировали в группы и вводили соединение В 1 или соединение А 1 каждое в отдельности или комбинацию двух лекарственных средств. Через 38 суток лечения опухоли у контрольных испытуемых мышей достигали предельного значения, их средний объем составлял 1400 мм. Результаты, представленные на фиг. 1, свидетельствуют о том, что комбинирование субоптимальных доз соединения А 1 и соединения В 1 приводит к повышенной противоопухолевой эффективности, при этом значение О/К составляет 15%, в то время как при лечении одним агентом значение О/К составляет 33 и 46% соответственно. Результаты, представленные на фиг. 2, свидетельствуют о том, что дозы, используемые при проведении указанного противоопухолевого эксперимента, не приводят к потере массы испытуемых мышей. Масса мышей в группах лечения снижается по сравнению с массой контрольных мышей, но, тем не менее, наблюдается достаточно высокая переносимость. Результаты клинических испытаний, фаза I. Следующие испытания, а именно клинические испытания в фазе I с увеличением дозы с открытой этикеткой, проводили для оценки действия комбинации соединения А 1 и стандартной дозы соединения В 1 на пациентов с диагнозом рецидивирующий прогрессирующий НМКРЛ, прошедших предварительный курс лечения. Возможный аддитивный или синергетический эффект новых курсов лечения, прежде всего, обусловливают перспективность использования комбинации указанных агентов для лечения пациентов с диагнозом прогрессирующий НМКРЛ по сравнению с применением каждого агента в отдельности. Главные цели указанного испытания заключались в оценке безопасности, переносимости, в определении максимально переносимой дозы (МПД) и фармакокинетики соединения А 1 в комбинации со стандартной дозой соединения В 1. Методы. В указанных испытаниях участвовали пациенты с диагнозом прогрессирующий НМКРЛ, PS 0-1,прошедшие один предварительный курс химиотерапии первой линии соединениями на основе платины. Испытание проводили с открытой этикеткой при увеличении дозы соединения А 1, начиная с исходной дозы 100 мг, которую вводили два раза в день в дни 2-21, в комбинации со стандартной дозой соединения В 1 (500 мг/м 2), которую вводили внутривенным вливанием в течение 10 мин в день 1 (21-дневного периода лечения). Пациенты проходили курс комбинированного лечения, включающий минимум четыре и максимум шесть циклов лечения, с необязательным лечением в режиме монотерапии соединением А 1 после завершения лечения стадии комбинированного лечения. Для определения МПД дозу соединения А 1 увеличивали в каждой когорте пациентов на 50 мг. МПД определяли как дозу соединения А 1, которая ниже дозы когорты, в которой у двух или более из шести пациентов наблюдается ограничивающая дозу токсичность (ОДТ) в ходе первого цикла лечения. Оценку опухоли проводили при обследовании и после каждого второго цикла лечения в соответствии с критериями оценки ответной реакции солидных опухолей (RECIST). Результаты. В указанных испытаниях в общей сложности принимали участие 26 пациентов (13 мужчин, 13 женщин, средний возраст 61,5 лет) и 12 пациентов принимали участие в испытаниях МПД. МПД соединения А 1 составила 200 мг (введение два раза в день) в комбинации со стандартной дозой соединения В 1. В основном комбинация соединения А 1 и соединения В 1 характеризуется достаточно высокой переносимостью. В ходе первого курса лечения у 7 пациентов наблюдалось ОДТ: у 1 из 6 пациентов при введении соединения А 1 в дозе 100 мг два раза в день, у 1 из 6 пациентов при введении соединения А 1 в дозе 150 мг (введение два раза в день), у 3 из 12 пациентов при введении соединения А 1 в дозе 200 мг(введение два раза в день) и у 2 из 2 пациентов при введении соединения А 1 в дозе 250 мг (введение два раза в день). Указанные значения ОДТ вызывали повышение уровня печеночных ферментов, желудочнокишечные нарушения, включая рвоту и тошноту, усталость и спутанность сознания, и соответствовали токсичности 3 степени по общим критериям токсичности (ОКТ) национального института здравоохранения. Указанные явления не наблюдались после прерывания испытаний. При проведении указанных испытаний не наблюдались нарушения, соответствующие токсичности 4 степени по ОКТ. Наиболее значительные ответные реакции в соответствии с критериями оценки ответной реакции солидных опухолей(RECIST) включали (исследовали ответную реакцию у 20 пациентов) полную ответную реакцию у 1 пациента и стабилизацию заболевания у 13 пациентов. Пациент, у которого наблюдали полную ответную реакцию, проходил курс монотерапии соединением А 1 в течение более 63 недель. Согласно оценкам исследователей, в качестве наиболее значительной общей ответной реакции у половины из 26 пациентов,принимавших участие в испытаниях, наблюдалась стабилизация заболевания, при этом в группе МПД наблюдалось 58,3% случаев стабилизации заболевания. Средняя выживаемость без прогрессирования заболевания для всех пациентов составила 5,4 месяца. Выводы. При проведении указанных испытаний было установлено, что комбинация соединения А 1 и соединения В 1 при лечении пациентов с диагнозом НМКРЛ, прошедших предварительный курс лечения, характеризуется безопасностью и достаточно высокой переносимостью. МПД соединения А 1 составила 200 мг (введение два раза в день) при введении в комбинации с соединением В 1 в дозе 500 мг/м 2 (доза пеметрекседа, рекомендованная для лечения НМКРЛ). Симптомы клинической эффективности наблюдались у незначительного числа пациентов, принимавших участие в указанных испытаниях. У одного пациента наблюдалась полная ответная реакция до 3 лет. Результаты клинических испытаний, фаза II. Клинические испытания в фазе II с участием пациентов с диагнозом прогрессирующий немелкоклеточный рак легких. Указанные испытания проводили рандомизированным двойным слепым методом в фазе II с использованием двух различных доз перорально введенного соединения А 1 с участием пациентов с диагнозом прогрессирующий немелкоклеточный рак легких, прошедших по крайней мере один предварительный и неэффективный курс химиотерапии без видимого улучшения. В ходе испытаний оценивали первичные критерии эффективности: показатель эффективности и время до прогрессирования. В качестве важных вторичных критериев оценивали выживаемость и переносимость соединения А 1. Методы. Пациентов рандомизировали в группы, в которых вводили соединение А 1 в дозе 250 мг 2 раза в день или в дозе 150 мг 2 раза в день. В случае повышенной токсичности, которая не позволяла проводить дальнейшее введение, дозу соединения А 1 постепенно снижали, но до величины не менее 100 мг 2 раза в день. Лечение пациентов продолжали до тех пор, пока не устанавливали прогрессирование исходного заболевания, рака легких. При оценке первичного критерия прогрессирование заболевания определяли по рентгенологическим данным развития опухоли в соответствии с критериями оценки ответной реакции солидных опухолей (RECIST). Результаты. В указанном рандомизированном испытании в целом принимали участие 73 пациента, 36 пациентам вводили дозу 250 мг 2 раза в день, а 37 пациентам вводили дозу 150 мг 2 раза в день. Общее состояние онкологического больного оценивали по пятибалльной шкале ECOG (от 0 до 5 баллов) по критериям, используемым врачами и исследователями для оценки прогрессирования заболевания у пациента, оценки влияния заболевания на работоспособность пациента в повседневной жизни и установления соответствующего курса лечения и прогноза (Oken M.M., Creech R.H., Tormey D.C., HortonJ., Davis Т.Е., McFadden E.T., Carbone P.P., Toxicity And Response Criteria Of The Eastern Cooperative Oncology Group, Am. J. Clin. Oncol., 5, c. 649-655 (1982. Время выживаемости без прогрессирования заболевания определяли по периоду курса лечения и периоду после лечения, в течение которых у пациента с диагнозом заболевания не наблюдается ухудшения состояния. Время общей выживаемости определяли по периоду жизни пациента после постановки диагноза или в ходе лечения заболевания. При введении соединения А 1 в дозе 150 мг 2 раза в день и в дозе 250 мг 2 раза в день наблюдались сопоставимые времена средней выживаемости без прогрессирования заболевания (48 и 53 суток соответственно). Соответствующее время общей выживаемости для пациентов, которым вводили дозу 150 мг,составило 144 суток, а для пациентов, которым вводили дозу 250 мг, составило 208 суток. У пациентов с исходным состоянием, характеризуемым значением 0 или 1 баллов по шкале ECOG, средняя выживаемость без прогрессирования заболевания повышается по сравнению с другими пациентами, в то время как для всех пациентов средняя выживаемость без прогрессирования заболевания не зависела от дозы(при дозе 150 мг 2 раза в день составляла 81 сутки, при дозе 250 мг 2 раза в день составляла 85 суток). В подгруппе с исходным состоянием 0 или 1 балл по шкале ECOG клиническое благоприятное действие достигается приблизительно у 60% пациентов, у 1 из 17 пациентов с исходным состоянием 2 балла по шкале ECOG наблюдается стабилизация заболевания. У одного пациента, которому вводили 250 мг соединения А 1 2 раза в день, наблюдалось уменьшение объема опухоли на 74% (частичная ответная реакция) в течение 9 месяцев. Средняя общая выживаемость всех пациентов составила 153 суток. Средняя общая выживаемость пациентов с исходным состоянием 0-2 баллов по шкале ECOG и пациентов с исходным состоянием 0-1 баллов по шкале ECOG составила 264 суток. Выводы. У пациентов с диагнозом немелкоклеточный рак легких с исходным состоянием 0-1 баллов по шкале ECOG наблюдались обнадеживающие симптомы эффективности лечения соединением А 1. Было установлено, что две различные дозы соединения А 1 не отличаются по эффективности. Клинические испытания, фаза II поддерживающего лечения пациентов с диагнозом прогрессирующий рак яичников. Клинические испытания проводили двойным слепым рандомизированным методом в фазе II для оценки эффективности и безопасности соединения А 1 в ходе поддерживающего лечения группы пациентов, у которых наблюдался ранний рецидив рака яичников (12 месяцев после предварительного курса химиотерапии, что указывает на относительную устойчивость к стандартному лечению соединениями на основе платины). Поддерживающее лечение соединением А 1 начинали после достижения клинического благоприятного действия в результате цитотоксического индукционного лечения рецидива. Цель указанных испытаний заключалась в оценке терапевтической эффективности соединения А 1 по сравнению с плацебо, т.е. в оценке симптомов клинического благоприятного действия, обеспечиваемого соединением А 1 (объективной ответной реакции или стабилизации опухоли), в результате лечения рецидива, индуцированного непосредственно после курса цитотоксического лечения. Первичным критерием эффективности указанных испытаний являлся коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания через 9 месяцев после начала лечения соединением А 1. В качестве вторичных критериев использовали коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания через 3 и 6 месяцев, соответственно, а также период до следующего противоопухолевого лечения. Методы. Пациентов рандомизировали в группы и вводили соединение А 1 в дозе 250 мг 2 раза в день или соответствующее плацебо. В случае повышенной токсичности, которая не позволяла проводить дальнейшее введение, дозу соединения А 1 или соответствующего плацебо постепенно снижали, но до величины не менее 100 мг 2 раза в день. Пациенты проходили курс лечения до тех пор, пока не устанавливали про-8 020046 грессирование исходного заболевания, рака яичников. При оценке первичного критерия прогрессирование заболевания определяли по рентгенологическим данным развития опухоли или по увеличению уровня (прогрессии) опухолевого маркера (СА-125). Результаты. В общей сложности в испытании принимали участие 84 пациента. 44 пациента рандомизировали в группы и вводили соединение А 1 в дозе 250 мг 2 раза в день, а 40 пациентам вводили соответствующее плацебо. В ходе испытаний одного пациента необходимо было исключить из группы лечения соединением А 1. В основном, пациентов равномерно распределяли в группы лечения в зависимости от характеристики их состояния, прежде всего, чтобы исключить ошибку в оценке результатов лечения в отношении пациентов с неблагоприятным прогнозом в группе лечения соединением А 1 (пациентов с метастазами,прежде всего метастазами в печени, с более высоким исходным средним уровнем СА-125, больший процент пациентов, прошедших более поздние курсы лечения (2 или более предварительных курсов лечения. Согласно предварительно полученным данным от 19 ноября 2008 г. через 9 месяцев (36 недель) коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания в группе лечения соединением А 1 составлял 16,5%, а в группе плацебо составлял 6,4%. Через 6 месяцев (24 недели) коэффициент выживаемости без прогрессирования заболевания в группе лечения соединением А 1 составлял 28,3%, а в группе плацебо составлял 19,2%. Было установлено, что коэффициенты выживаемости без прогрессирования заболевания через 3 месяца (12 недель, первая визуализация опухоли в ходе испытаний) не различаются в различных группах лечения. В целом, вероятность выживаемости без прогрессирования заболевания повышается для пациентов, которым вводили соединение А 1. Всем 5 пациентам, которые остались в группе испытаний до завершения испытаний, в течение 9 месяцев вводили соединение А 1. Прогрессирующее заболевание диагностировали только по увеличению уровня опухолевого маркера ("прогрессии опухолевого маркера"). Полученное на основании рентгенологических данных, без учета прогрессии опухолевого маркера, среднее время до прогрессирования заболевания для пациентов, которым вводили соединение А 1, составило 143 суток (82-175 суток с доверительным интервалом 95%), а для пациентов, которым вводили плацебо, составило 85 суток (78-89 суток с доверительным интервалом 95%). Различие времени до прогрессирования по уровню опухолевого маркера и времени до прогрессирования по рентгенологическим данным развития опухоли также составляло более продолжительный период в группе лечения соединением А 1. Выводы. Данные испытаний свидетельствуют о том, что соединение А 1, используемое для продолжительного лечения, обеспечивает эффективное поддерживающее клиническое действие, которое достигается после предварительного курса химиотерапии, т.е. замедляет дальнейшее прогрессирование опухолевого заболевания при лечении. Определяемое токсичностью снижение дозы (но не менее 100 мг при введении 2 раза в день) является приемлемым. Другие варианты осуществления настоящего изобретения. Другие фармацевтически приемлемые соли соединений в составе комбинации по настоящему изобретению в отличие от уже описанных в данном контексте включают, например, кислотно-аддитивные соли. Указанные кислотно-аддитивные соли включают, например, соли неорганических или органических кислот, в состав которых входят фармацевтически приемлемые анионы, такие как соли галогенводородных кислот или серной или фосфорной кислоты, или трифторуксусной, лимонной или малеиновой кислоты. Кроме того, в качестве фармацевтически приемлемых солей можно использовать соли неорганических или органических оснований, которые включают фармацевтически приемлемый катион. Указанные соли неорганических или органических оснований, включают, например, соль щелочного металла, такую как натриевая или калиевая соль, а также соль щелочно-земельного металла, такую как кальциевая или магниевая соль. Согласно настоящему изобретению соединения в составе комбинации можно перерабатывать с использованием одного или более пригодных фармацевтически приемлемых эксципиентов или носителей. Пригодные композиции для соединений А 1 и В 1, которые можно использовать согласно настоящему изобретению, уже описаны в литературе и в заявках на выдачу патента, относящихся к указанным соединениям. Указанные композиции включены в настоящее описание в качестве ссылок. В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция соединения формулы А 1 представляет собой липидную суспензию активного соединения, предпочтительно включающую липидный носитель, загуститель и скользящее вещество/солюбилизирующий агент, в которой липидный носитель более предпочтительно выбирают из глицеридов кукурузного масла, моноэтилового эфира диэтиленгликоля, этанола, глицерина, гликофурола, каприлокапрата макроголглицерина, линолеата макроголглицерина, частичных глицеридов со средней длиной цепи, триглицеридов со средней длиной цепи, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 600, полиоксилированного касторового масла, гидрированного полиоксилированного касторового масла, монокаприлата пропиленгликоля, монолаурата пропиленгликоля, рафинированного соевого масла, триацетина,триэтилцитрата, или их смесей, а загуститель выбирают из эксципиентов, образующих олеогель, таких как коллоидный диоксид кремния или бентонит, или липофильных или амфифильных эксципиентов высокой вязкости, таких как гидрированное полиоксилированное касторовое масло, гидрированное растительное масло, гидроксистеарат макроголглицерина, рицинолеат макроголглицерина или твердые жиры,а скользящее вещество/солюбилизирующий агент выбирают из лецитина, необязательно дополнительно включающего один или более макроголглицеринов, предпочтительно выбранных из гидроксистеарата макроголглицерина или рицинолеата макроголглицерина. Композицию липидной суспензии получают стандартными методами получения композиций, т.е. при смешивании ингредиентов при предварительно установленной температуре в предварительно установленном порядке, при этом получают гомогенизированную суспензию. Указанной выше композицией предпочтительно заполняют фармацевтическую капсулу, предпочтительно мягкую желатиновую капсулу, которая характеризуется тем, что оболочка капсулы включает,например, глицерин в качестве пластификатора, или твердую желатиновую капсулу или капсулу из гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ), необязательно запаянную или запечатанную. Фармацевтическую лекарственную форму, капсулу, получают стандартными способами получения капсул. Мягкую желатиновую капсулу получают стандартными способами получения мягких желатиновых капсул, такими как,например, "переработка на ротационной машине для таблетирования", описанная, например, в книгеSwarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, т. 2, с. 269 (1990), или в книге Lachmann и др., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", 2-e изд., с. 404-419 (1976), или с использованием других методик, таких как методики, описанные, например, в статье Jimerson R.F. и др.,"Soft gelatin capsule update", Drug Dev. Ind. Pharm., т. 12,8-9, c. 1133-1144 (1986). Указанную выше композицию или описанную выше капсулу можно использовать в диапазоне доз от 0,1 до 20 мг активного соединения/кг массы тела, предпочтительно от 0,5 до 4 мг активного соединения/кг массы тела. Описанные выше капсулы можно упаковывать в пригодный стеклянный контейнер или в эластичный контейнер из пластика либо в алюминиевый пакет или в двухслойный полиэтиленовый мешок. Следующие примеры систем носителя (композиций), мягких желатиновых капсул, материалов для упаковки сыпучих веществ и способа получения представлены для иллюстрации настоящего изобретения и не ограничивают его объем. Примеры систем носителей (композиций), мягких желатиновых капсул, материалов для упаковки сыпучих веществ и способа получения композиции липидной суспензии соединения А 1. В качестве активного соединения во всех примерах 1-10 использовали моноэтансульфонат 3-Z-[1(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинона (соединение А 1). Пример 1. Система носителя на липидной основе. Пример 2. Система носителя на липидной основе, включающая дополнительное ПАВ. Пример 9. В качестве материалов для упаковки мягких желатиновых капсул, описанных выше в примерах 1-4,использовали алюминиевые пакеты или двухслойные полиэтиленовые мешки. Пример 10. Ниже приведено описание способа получения композиции липидной суспензии активного соединения и способа инкапсулирования. а) Твердый жир и часть триглицеридов со средней длиной цепи предварительно смешивали в соответствующем смесителе. Затем добавляли лецитин, остальное количество триглицеридов со средней длиной цепи и активное соединение. Суспензию перемешивали, гомогенизировали, деаэрировали и в заключении просеивали, при этом получали композицию (содержимое капсулы). б) Компоненты массы на основе желатина смешивали и растворяли при повышенной температуре. Затем добавляли соответствующие красители, дополнительное количество воды и смешивали, при этом получали окрашенную желатиновую массу. в) После настройки инкапсулирующего устройства окрашенную желатиновую массу перерабатывали в мягкие желатиновые капсулы в ротационной машине для таблетирования. Указанный способ, описан, например, в книге Swarbrick, Boylann, Encyclopedia of pharmaceutical technology, Marcel Dekker, т. 2,с. 269 (1990). г) После инкапсулирования с поверхности капсул удаляли остатки смазывающего вещества (триглицеридов со средней длиной цепи) с использованием этанола, денатурированного ацетоном, содержащего незначительные количества Phosal 53 МСТ, используемого в данном случае в качестве агента против слипания. д) В начальной стадии сушку проводили в ротационной сушилке. На конечной стадии сушки капсулы помещали в поддоны. Сушку проводили при 15-26 С и низкой относительной влажности. е) Капсулы осматривали визуально (100%) и отделяли все поврежденные или протекающие капсулы, затем капсулы сортировали по размеру и промывали с использованием этанола, денатурированного ацетоном. ж) И наконец, капсулы маркировали с использованием офсетной печати или струйной печати. В другом варианте капсулы можно маркировать методом печати на ленте, т.е. перед стадией инкапсулирования в) сначала маркируют желатиновые ленты. Соединение В 1 (пеметрексед) можно вводить в соответствии с известной клинической практикой. Например, при НМКРЛ рекомендованная доза пеметрекседа составляет 500 мг/м 2, которую вводят внутривенным вливанием в течение 10 мин в день 1 каждого 21-дневного цикла. Дозировки и режимы введения можно изменять в соответствии с конкретным патологическим состоянием и общим состоянием пациента. Дозировки и режимы введения также изменяют, если наряду с комбинированным лечением по настоящему изобретению используют один или более дополнительных химиотерапевтических агентов. Режимы введения определяет практикующий врач, лечащий конкретного пациента. Лучевую терапию проводят в соответствии с известной практикой клинической лучевой терапии. Используют дозировки ионизирующего излучения, известные в клинической лучевой терапии. Лучевая терапия включает, например, применение -лучей, рентгеновского излучения и/или направленную доставку ионизирующего излучения в виде радиоизотопов. В объем настоящего изобретения включены также другие формыагентов, разрушающих ДНК, такие как микроволновое излучение и УФ-излучение. Например, рентгеновское излучение применяют в суточных дозах 1,8-2,0 Гр в течение 5 дней в неделю в течение 5-6 недель. Обычно суммарная доза фракционированного облучения составляет величину в диапазоне 45-60 Гр. В качестве части курса лучевой терапии можно применять более высокие однократные дозы, например, 5-10 Гр. Однократные дозы можно вводить во время хирургической операции. Можно использовать гиперфракционированное облучение, во время которого в течение некоторого периода времени регулярно применяют небольшие дозы рентгеновского излучения, например, 0,1 Гр/ч в течение нескольких дней. Диапазоны доз радиоизотопов изменяются в широких пределах, и они зависят от периода полураспада изотопа, мощности и типа испускаемого излучения, а также от его поглощения клетками. Размер дозы каждого типа лечения, которое требуется для лечения или профилактики конкретного патологического состояния, безусловно, изменяется в зависимости от пациента, проходящего курс лечения, способа введения и тяжести заболевания, подлежащего лечению. Соответственно, оптимальную дозировку определяет практикующий врач, лечащий конкретного пациента. Например, для снижения токсичности необходимо или желательно уменьшать указанные выше дозы компонентов комбинированного лечения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая комбинация,включающая 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1 ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинон или его фармацевтически приемлемую соль иN-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль. 2. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой фармацевтически приемлемой солью 3-Z-[1-(4(Н-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинона является моноэтансульфонат указанного соединения. 3. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой фармацевтически приемлемой солью N-[4-[2-(2 амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты является динатриевая соль указанного соединения. 4. Фармацевтическая комбинация по п.1, включающая моноэтансульфонат 3-Z-[1-(4-(N-4 метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2 индолинона и динатриевую соль N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5 ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты. 5. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, которая представлена в форме комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения. 6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, которая, кроме того, адаптирована для совместного лечения с лучевой терапией. 7. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, которую используют для лечения рака. 8. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-4, которую используют для лечения рака, выбранного из немелкоклеточного рака легких (НМКРЛ), мелкоклеточного рака легких (МКРЛ), злокачественной мезотелиомы плевры или брюшной полости, рака головы и шеи, рака пищевода, рака желудка,колоректального рака, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), рака поджелудочной железы, печеночно-клеточного рака, рака молочной железы, почечно-клеточного рака, рака мочевыводящих путей, рака предстательной железы, рака яичников, опухолей головного мозга, саркомы, рака кожи, а также рака кроветворной системы. 9. Применение 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1 фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации сN-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Lглутаминовой кислотой или ее фармацевтически приемлемой солью для получения фармацевтического комбинированного препарата, предназначенного для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении рака. 10. Применение по п.9, где фармацевтический комбинированный препарат адаптирован для совместного лечения с лучевой терапией. 11. Применение по п.9 или 10, где фармацевтический комбинированный препарат предназначен для подгрупп пациентов, характеризующихся генетическим полиморфизмом структур-мишеней для соединений комбинации или характеризующихся специфическими профилями экспрессии соответствующих структур-мишеней для указанных соединений комбинации. 12. Фармацевтический набор для лечения рака, который включает первое отделение, содержащее 3Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6- 14020046 метоксикарбонил-2-индолинон или его фармацевтически приемлемую соль, и второе отделение, содержащееN-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Lглутаминовую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, причем указанный фармацевтический набор можно вводить одновременно, раздельно или последовательно пациенту, нуждающемуся в указанном лечении. 13. Фармацевтический набор по п.12, в котором первое отделение содержит моноэтансульфонат 3Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинона. 14. Фармацевтический набор по п.12, в котором второе отделение содержит динатриевую соль N-[4[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты. 15. Способ лечения заболевания, который заключается в том, что эффективное количество 3-Z-[1(4-(N-4-метилпиперазин-1-ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6 метоксикарбонил-2-индолинона или его фармацевтически приемлемой соли вводят пациенту, нуждающемуся в указанном лечении, до, после введения или одновременно с введением эффективного количестваN-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо-1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-Lглутаминовой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли. 16. Способ по п.15, где фармацевтически приемлемой солью 3-Z-[1-(4-(N-4-метилпиперазин-1 ил)метилкарбонил)-N-метиламино)анилино)-1-фенилметилен]-6-метоксикарбонил-2-индолинона является моноэтансульфонат указанного соединения. 17. Способ по п.15, где фармацевтически приемлемой солью N-[4-[2-(2-амино-4,7-дигидро-4-оксо 1 Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-5-ил)этил]бензоил]-L-глутаминовой кислоты является динатриевая соль указанного соединения. 18. Способ по п.15, который, кроме того, предназначен для совместного лечения с лучевой терапией. 19. Способ по любому из пп.15-18, где заболевание выбирают из рака. 20. Способ по любому из пп.15-18, где заболевание выбирают из немелкоклеточного рака легких(НМКРЛ), мелкоклеточного рака легких (МКРЛ), злокачественной мезотелиомы плевры или брюшной полости, рака головы и шеи, рака пищевода, рака желудка, колоректального рака, стромальной опухоли желудочно-кишечного тракта (СОЖКТ), рака поджелудочной железы, печеночно-клеточного рака, рака молочной железы, почечно-клеточного рака, рака мочевыводящих путей, рака предстательной железы,рака яичников, опухолей головного мозга, саркомы, рака кожи, а также рака кроветворной системы.