Фармацевтическая комбинация для лечения доброкачественной гиперплазии простаты или для долговременной профилактики острой ишурии

008377 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, пригодной для лечения доброкачественной гиперплазии простаты (ДГП) или для долговременной профилактики острой ишурии. Предпосылки создания изобретения Доброкачественная гиперплазия простаты (ДГП), представляющая собой гипертрофию простаты нераковой природы, является хорошо известным заболеванием, которое начинает проявляться у мужчин обычно старше 50 лет, требуя медицинского вмешательства. Этому заболеванию подвержено около 50% всех мужчин старше 50 лет и 95% всех мужчин старше 70 лет. В целом, ДГП является прогрессирующей болезнью, которая в серьезных случаях может привести к нарушению функции почек и потребовать хирургического вмешательства. Количество страдающих этим заболеванием пациентов превысило в мире 37 млн чел. В настоящее время принято считать, что одни из характерных для ДГП симптомов, так называемых (обструктивных) симптомов мочеиспускания, к которым относят снижение скорости мочеиспускания (ослабление струи мочи при мочеиспускании) и подтекание мочи по каплям после акта мочеиспускания, обусловлены двумя основными факторами, а именно увеличением предстательной железы(статическая составляющая) и повышением тонуса гладкой мускулатуры стромы и уретры (динамическая составляющая). Другие характерные для ДГП симптомы, так называемые (ирритативные) симптомы накопления мочи, связывают с дисфункцией мочевого пузыря вследствие обструкции оттока мочи. Простата в результате ее увеличения в размерах и повышения ее тонуса сдавливает или удлиняет мочеиспускательный канал, вызывая появление симптомов его закупорки и, возможно, приводя к ишурии. Простата состоит из эпителиальных железистых трубочек, заключенных в фиброзно-мышечную строму. Гиперпластический рост простаты начинается в возрасте примерно 30 лет в периуретрально расположенных частях железы, в ее так называемой переходной зоне. Помимо старения организма решающее стимулирующее воздействие на рост предстательной железы оказывают андрогены, участвующие в регуляции ее объема в постпубертатном периоде. В нормальной простате фермент 5-редуктаза катализирует в эпителиальных клетках превращение андрогенного гормона тестостерона (Т) в дигидротестостерон (ДГТ). ДГТ, представляющий собой активный андрогенный метаболит, образующийся в простате,связывается с цитоплазматическими рецепторами и проникает в ядро клетки, где он инициирует синтез РНК и белков и репликацию клетки. Предполагается, что ДГП возникает в ответ на воздействие ДГТ на стареющую простату и на изменения в строме и эпителиальных клетках (Steers, Zorn, Dis. Mon., 41(7),1995, pp. 437-497). В качестве возможных причин возникновения ДГП исследовались возрастные изменения в концентрации участвующих в гормональной регуляторной цепи гормонов в сыворотке в целом (лютеинизирующего гормона (ЛГ), фоликулостимулирующего гормона (ФСГ), связывающего половые гормоны глобулина (СПГГ), Т и ДГТ) и других гормонов, которые могут влиять на эту регуляторную цепь (эстрогенов,пролактина, производных тестостерона). Однако при этом не было выявлено взаимосвязи между возрастными изменениями в концентрации гормонов в сыворотке и концентрацией гормонов в простате. Отсюда со всей очевидностью следует, что непосредственно сама простата отвечает за регуляцию гормональной среды. Возможными мишенями, воздействие на которые позволяет регулировать гормональную среду в простате, являются 5-редуктаза (т.е. метаболизм андрогенов), экспрессия рецепторов гормонов в эпителии и строме, эстрогены и другие гормоны, но, прежде всего, изоформный тип 2 5-редуктазы. Помимо этого на локальный метаболизм в различных отделах предстательной железы паракринное или аутокринное воздействие оказывают разнообразные пептидные факторы роста, что позволяет смещать равновесие клеточной кинетики в сторону пролиферации либо в сторону запрограммированной гибели клетки. К клиническим симптомам ДГП относятся симптомы закупорки мочеиспускательного канала (симптомы мочеиспускания, обструктивные симптомы) (например, задержка с началом мочеиспускания, слабая или прерывающаяся струя мочи, задержка мочи в мочеиспускательном канале после опорожнения мочевого пузыря, острая ишурия (ОИ), остановка струи мочи), которые обусловлены непосредственно сдавливанием шейки мочевого пузыря и простатического отдела уретры увеличенной в размерах простатой, а также симптомы накопления мочи (ирритативные симптомы), которые обусловлены болезненной раздражимостью нижних мочевых путей (например, повышенная частота мочеиспускания, никтурия,дизурия, острые позывы к мочеиспусканию, недержание мочи, учащенные позывы к мочеиспусканию). Без лечения ДГП может привести к серьезным осложнениям, проявляющимся в развитии заболеваний мочевых путей и почек, таким, например, как острая ишурия и гидронефроз (уронефроз). Одним из известных блокаторов -рецепторов является тамсулозина гидрохлорид, представляющий собой селективный антагонист 1-адренорецепторов и используемый в качестве индивидуального действующего вещества для лечения функциональных симптомов гиперплазии простаты (ДГП) или симптомов нижних мочевых путей (СНМП), связанных с гиперплазией простаты (ДГП). Тамсулозин улучшает симптомы накопления мочи и симптомы мочеиспускания у страдающих ДГП пациентов, влияя на динамическую составляющую СНМП. Для этого лекарственного вещества характерно быстрое наступление действия, которое сохраняется при долговременном лечении вне зависимости от размеров проста-1 008377 ты. В результате, удается значительно отсрочить необходимость в оперативном вмешательстве по поводу ДГП и в катетеризации (в основном, вследствие ОИ). Синтез тамсулозина и его кислотно-аддитивных солей впервые был описан в патенте ЕР 34432, который включен в настоящее описание в качестве ссылки. Соответствующий препарат с пролонгированным действием описан, например, в патенте US 4772475,который также включен в настоящее описание в качестве ссылки. Для лечения ДГП используются также ингибиторы 5-редуктазы и, прежде всего, ингибиторы изоформного типа 2 этого фермента. Ингибиторы 5-редуктазы позволяют уменьшить доброкачественную гипертрофию простаты (статическая составляющая ДГП) и, следовательно, в некоторой степени уменьшить симптомы накопления мочи и мочеиспускания. Хотя действие подобных ингибиторов и начинает проявляться с некоторой задержкой, тем не менее, при длительном их применении можно снизить риск возникновения острой ишурии и отсрочить необходимость в оперативном вмешательстве по поводу ДГП. Примерами таких ингибиторов служат соединения, описанные в US 4760071, ЕР 285382, ЕР 285383 и WO 95/7927, и, прежде всего, соединения, известные под названием финастерид (который описан, например, в ЕР 155096 и US 4760071) и дутастерид (который описан, например, в WO 95/7927). Другие соединения, которые обладают ингибирующим действием на 5-редуктазу типа 2, можно выявлять путем количественного анализа, методика проведения которого рассмотрена в примере 3 в заявке WO 95/10284. Все такие соединения, равно как и их фармацевтически приемлемые соли и их оптически активные изоформы, включены в настоящее описание в качестве ссылки. Краткое изложение сущности изобретения В настоящем изобретении предлагается фармацевтическая комбинация из тамсулозина и ингибитора тестостерон-5-редуктазы. Предлагаемая в изобретении комбинация пригодна для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. Подробное описание изобретения Согласно изобретению неожиданно было установлено, что предлагаемая в нем комбинация из тамсулозина либо его кислотно-аддитивной соли, в частности тамсулозина гидрохлорида, и ингибитора 5 редуктазы, в частности ингибитора изоформного типа 2 этого фермента, может использоваться в терапевтических целях при лечении доброкачественной гиперплазии простаты и позволяет достичь дополнительных преимуществ перед применением каждого из указанных действующих веществ по отдельности. В одном из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения ингибитором 5 редуктазы типа 2 является финастерид или дутастерид. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемая в нем комбинация представляет собой либо комбинацию из тамсулозина и финастерида, либо комбинацию из тамсулозина и дутастерида и в этом случае наиболее пригодна для долговременного применения в терапевтических целях при лечении доброкачественной гиперплазии простаты. В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения оба используемых в предлагаемой в нем комбинации действующих вещества входят в состав лекарственного средства, содержащего от 0,1 до 0,8 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 8 мг ингибитора 5-редуктазы типа 2. При этом указанные действующие вещества можно вводить в организм перорально. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемая в нем комбинация представляет собой твердую фармацевтическую комбинацию действующих веществ, содержащую от 0,1 до 0,8 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 8 мг ингибитора 5-редуктазы типа 2. При этом указанные действующие вещества можно вводить в организм перорально. Согласно еще одному предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения оба используемых в предлагаемой в нем комбинации действующих вещества входят в состав лекарственного средства, содержащего от 0,2 до 0,6 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 8 мг ингибитора 5-редуктазы типа 2. При этом указанные действующие вещества можно вводить в организм перорально. В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемая в нем комбинация представляет собой фармацевтическую комбинацию действующих веществ, содержащую от 0,2 до 0,6 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 0,5 мг ингибитора 5-редуктазы типа 2. При этом указанные действующие вещества можно вводить в организм перорально, и они могут быть представлены в виде твердой дозированной лекарственной формы. В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения предлагаемая в нем комбинация представляет собой фармацевтическую комбинацию действующих веществ, содержащую от 0,2 до 0,6 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 8 мг ингибитора 5-редуктазы типа 2. При этом указанные действующие вещества можно вводить в организм перорально, и они могут быть представлены в виде твердой дозированной лекарственной формы. Ниже приведены другие иллюстрирующие изобретение примеры композиций и препаратов: лекарственное средство, содержащее от 0,1 до 0,8 мг тамсулозина гидрохлорида и от 1 до 8 мг финастерида; лекарственное средство, содержащее от 0,1 до 0,6 мг тамсулозина гидрохлорида и от 1 до 8 мг фи-2 008377 настерида; фармацевтическая комбинация, содержащая от 0,2 до 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида и от 1 до 8 мг финастерида; лекарственное средство, содержащее от 0,1 до 0,8 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 0,5 мг финастерида,лекарственное средство, содержащее от 0,1 до 0,6 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 0,5 мг финастерида; фармацевтическая комбинация, содержащая от 0,2 до 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 0,5 мг финастерида; лекарственное средство, содержащее от 0,1 до 0,8 мг тамсулозина гидрохлорида и от 1 до 8 мг дутастерида; лекарственное средство, содержащее от 0,1 до 0,6 мг тамсулозина гидрохлорида и от 1 до 8 мг дутастерида; фармацевтическая комбинация, содержащая от 0,2 до 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида и от 1 до 8 мг дутастерида; лекарственное средство, содержащее от 0,1 до 0,8 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 0,5 мг дутастерида; лекарственное средство, содержащее от 0,1 до 0,6 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 0,5 мг дутастерида; фармацевтическая комбинация, содержащая от 0,2 до 0,4 мг тамсулозина гидрохлорида и от 0,3 до 0,5 мг дутастерида. Эти представленные выше в качестве примера лекарственные средства или композиции могут быть представлены в виде твердых фармацевтических дозированных лекарственных форм, и их можно вводить в организм перорально. Соответствующие обычные лекарственные препараты помимо действующих веществ содержат, например, традиционные инертные носители и/или разбавители, к которым относятся, в частности, кукурузный крахмал, лактоза, глюкоза, микрокристаллическая целлюлоза, стеарат магния, поливинилпирролидон, лимонная кислота, винная кислота, вода, смесь воды с этанолом, смесь воды с глицерином, смесь воды с сорбитом, смесь воды с полиэтиленгликолем, пропиленгликоль, цетилстеариловый спирт, карбоксиметилцеллюлоза или жировые вещества, такие как отвержденный жир, либо приемлемые смеси указанных веществ и которые входят в состав обычных галеновых препаратов, таких как двоякоплоские таблетки либо таблетки с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории. Используемые в соответствии с изобретением действующие вещества можно вводить в организм перорально в составе самых разнообразных дозированных лекарственных форм, для чего их, например,можно по хорошо известной технологии приготовления лекарственных средств перерабатывать совместно с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в таблетки, капсулы, пастилки,лепешки, леденцы, порошки, водные суспензии, микстуры, сиропы и иные аналогичные лекарственные формы. К таким носителям относятся, например, твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители. Помимо этого подобного рода лекарственные средства для перорального применения можно соответствующим образом подслащивать и/или ароматизировать с помощью различных веществ, обычно используемых с этой целью. Обычно действующие вещества присутствуют в подобного рода дозированных лекарственных формах для перорального применения в таких количествах, которых достаточно для получения требуемых лекарственных средств с содержанием действующих веществ в дозах на один прием и которые составляют от примерно 0,5 до примерно 90 мас.% в пересчете на всю массу композиции. К другим лекарственным формам, пригодным для терапевтического применения используемых в соответствии с изобретением действующих веществ, относятся лекарственные препараты с контролируемым высвобождением действующих веществ, а также приспособления и устройства, хорошо известные специалистам в данной области. Оба используемых в соответствии с изобретением действующих вещества предпочтительно включать в состав лекарственного средства с пролонгированным действием (с замедленным высвобождением действующих веществ). Согласно настоящему изобретению оба действующих вещества могут присутствовать либо совместно в составе одного и того же лекарственного средства, либо индивидуально в составе двух отдельных лекарственных средств. В последнем случае лекарственные средства, каждое из которых содержит соответственно только одно из двух действующих веществ, можно вводить в организм одновременно или последовательно. В контексте настоящего изобретения под выражением "долговременная терапия" имеется в виду консервативное лечение, предусматривающее введение в организм комбинации из двух действующих веществ в составе одного или нескольких лекарственных средств на протяжении не менее 3 месяцев. Предлагаемая в изобретении комбинация наиболее пригодна для лечения пациентов с особо гипертрофированной простатой, а также с симптомами нижних мочевых путей (СНМП) и/или с повышенным риском прогрессирования заболевания, в частности для долговременной профилактики острой ишурии (ОИ).-3 008377 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая комбинация из тамсулозина либо его кислотно-аддитивной соли и финастерида. 2. Фармацевтическая комбинация по п.1, отличающаяся тем, что она содержит тамсулозин гидрохлорид. 3. Фармацевтическая комбинация по п.1 или 2, отличающаяся тем, что тамсулозин и/или финастерид присутствуют для обеспечения замедленного высвобождения. 4. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что тамсулозин или его кислотно-аддитивная соль и финастерид присутствуют в одном и том же составе. 5. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-3, отличающаяся тем, что тамсулозин или его кислотно-аддитивная соль и финастерид присутствуют в отдельных составах. 6. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-5 для лечения доброкачественной гиперплазии простаты. 7. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-6 для долговременного лечения доброкачественной гиперплазии простаты. 8. Фармацевтическая комбинация по любому из пп.1-5 для долговременной профилактики острой ишурии.