Комбинация гетероциклического соединения и антиоксиданта, ее применение и содержащая ее фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения ожирения

012966 Настоящее изобретение относится к новой комбинации гетероциклического соединения и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций для применения для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25. Ожирение является основной проблемой общественного здоровья во всех развитых странах. Оно также стабильно растет в развивающихся странах и затрагивает даже очень молодую популяцию. Ожирение представляет собой хорошо установленный фактор риска в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и ассоциируется со значительно повышенным риском возникновения церебро-васкулярных осложнений, инсулиннезависимого диабета, образования камней в желчном пузыре, респираторной дисфункции, остеоартрита, некоторых форм рака и преждевременной смерти. Было обнаружено, что у людей, страдающих ожирением, образование реактивных окисленных видов молекул, высвобождаемых моноцитами и лейкоцитами, значительно увеличивается по сравнению с людьми, которые не страдают ожирением (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Повышенные концентрации фактора некроза опухоли альфа (TNF) в плазме у людей, страдающих ожирением, стимулируют воспалительные процессы (J. Clin. Endocrinol. Metab., 1998, 83, 2907-2910) и отвечают за образованием реактивных окисленных видов молекул лейкоцитами (Oncogene, 1998, 17, 1639-1651). Патологическое состояние ожирения также ассоциируется с повышенным уровнем окисления липидов и белков,что может быть причиной высоких уровней в плазме 9- и 13-гидроксиоктадекадиеновых кислот (9-HODE и 13-HODE) (Totowa: Humane Press., 1998, 147-155), основных индексов липидного перокисления (J. Clin.Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Параллельно с этим "антиоксидантные" возможности организма снижаются. Было продемонстрировано, что у людей, страдающих ожирением, избыточное потребление пищи вызывает значительное повреждение липидов и белков. Избыточное потребление калорий тучными людьми может вызвать образование свободных радикалов и подвергает их значительным окислительным повреждениям, которые способствуют поддержанию состояния ожирения. Количество специфических маркеров окисления значительно снижается при 48-часовом голодании или при ограничении калорийности, что сопровождается потерей веса (J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001, 86, 355-362). Стратегия, направленная на снижение "окислительной нагрузки" на организм путем способствования метаболизму липидов и углеводов, будет приводить к усилению эффектов и, как следствие, к потере веса у индивидуумов, страдающих ожирением, или таких, которые имеют избыточный вес. Настоящее изобретение относится, в частности, к комбинации соединения, способствующего метаболизму липидов и углеродов в организме, и антиоксиданта. Эта комбинация является новой и демонстрирует фармакологические свойства, которые являются совершенно неожиданными в области ожирения. В частности, настоящее изобретение относится к комбинации соединения, способствующего метаболизму липидов и углеродов, которое имеет гетероциклическую структуру, и антиоксиданта. Более предпочтительными антиоксидантами согласно изобретению являются вещества, направленные против свободных радикалов, или вещества, улавливающие свободные радикалы, антилипопероксиданты, хелатирующие вещества или вещества, способные восстанавливать эндогенные антиоксиданты,такие как глутатион, витамин С или витамин Е, а также их соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Объектом настоящего изобретения является комбинация, включающая 2-этокси-3-4-[2-(6[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2 Н)-ил)этокси]фенилпропионовую кислоту,ее энантиомеры и диастереоизомеры, а также ее соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и коэнзим Q10. Другой объект изобретения относится к применению упомянутой выше комбинации для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения. Еще одном объектом изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая 2-этокси-34-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2 Н)-ил)этокси]фенилпропионовую кислоту, ее энантиомеры и диастереоизомеры, а также ее соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и коэнзим Q10, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Среди фармацевтически приемлемых кислот можно отметить, но не ограничиваясь только ими, соляную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, фосфоновую кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, молочную кислоту, пировиноградную кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, глутаровую кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, аскорбиновую кислоту, щавелевую кислоту, метансульфоновую кислоту, камфорную кислоту и т.д. Среди фармацевтически приемлемых оснований можно отметить, но не ограничиваясь только ими,гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д. Более предпочтительными антиоксидантами комбинации согласно изобретению являются хиноновые соединения, такие как убихинон или коэнзим Q10, который действует в качестве поглотителя свободных радикалов, а также способен восстанавливать витамин Е.-1 012966 Предпочтительной комбинацией согласно изобретению является 2-этокси-3-4-[2-(6[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2H)-ил)этокси]фенилпропионовая кислота и коэнзим Q10. Кроме того, комбинация в соответствии с изобретением соединения, способствующего метаболизму липидов и углеводов, и антиоксиданта обладает совершенно неожиданными фармакологическими свойствами: заявитель обнаружил, что существует синергизм между этими двумя соединениям комбинации, который дает возможность получить весьма значительное снижение жира в организме, что делает ее способной для применения при лечении и/или предотвращении ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25. В США ожирению подвержены 20% мужчин и 25% женщин. Пациенты, которые имеют индекс массы тела (BMI = вес (кг)/рост 2 (м 2, больший или равный 30, считаются страдающими ожирением (Int.BMI 30) могут иметь различное происхождение: они могут возникать вследствие нарушения регуляции потребления пищи, вследствие гормонального нарушения или вследствие проведения лечения: лечение диабета II типа с помощью сульфонилмочевин вызывает у пациентов прибавку веса. Подобно этому, при диабете I типа (инсулинзависимом) инсулинотерапия также вызывает прибавку веса у пациентов (In Progress in Obesity Research, 8th International Congress on Obesity, 1999, 739-746; Annals of Internal Medicine,1998, 128, 165-175). Ожирение и избыточный вес являются хорошо установленными факторами риска для сердечнососудистых заболеваний: они ассоциируются со значительным повышением риска возникновения церебро-васкулярных осложнений и инсулиннезависимого диабета, поскольку они обеспечивают предрасположенность к инсулин-резистентности, дислипидемии и возникновению макроваскулярных расстройств(нефропатии, ретинопатии, ангиопатии). Другими патологиями являются последствия ожирения или избыточного веса: среди них могут быть упомянуты, в частности, камни желчного пузыря, респираторная дисфункция, остеоартрит, некоторые формы рака и в случае очень тяжелого ожирения - преждевременная смерть (N. Engl. J. Med., 1995,333, 677-385; JAMA, 1993, 270, 2207-2212). Комбинация в соответствии с изобретением позволяет получить потерю веса, которая даже если является умеренной, будет значительным образом снижать все факторы риска, ассоциированные с ожирением (Int. J. Obes., 1997, 21, 55-9; Int. J. Obes., 1992, 21, S.5-9). Комбинация в соответствии с изобретением будет, таким образом, полезной для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25. Изобретение, таким образом, относится к применению комбинации соединения, способствующего метаболизму липидов и углеводов, и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. В частности, комбинация в соответствии с изобретением используется для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким как лечение диабета типа I или II. Изобретение, таким образом, относится к применению комбинации соединения, способствующего метаболизму липидов и углеводов, и антиоксиданта для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения и избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением, таким как лечение диабета типа I или II. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию соединения, благоприятного для метаболизма липидов и углеводов, и антиоксиданта, как определено выше, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже,подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д. В частности, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение формулы (I), как определено выше, и антиоксидант, такой как коэнзим Q10 или витамин Е, в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Применяемая дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания и любых ассоциированных лечений, и находится в пределах от 0,1 мг до 1 г для каждого компонента комбинации в сутки на одно или несколько введений. Последующие примеры иллюстрируют изобретение, но никоим образом его не ограничивают. Пример А. Изменение веса тела. Использовали самцов С 57 Black 6 ob/ob мышей в возрасте от 8 до 12 недель. После прохождения карантина в течение одной недели их взвешивали и затем рандомизировали в зависимости от их веса,при этом образовывалось 6 гомогенных групп (исходный вес существенно не отличался). После взвешивания мышей им вводили различные тестируемые соединения интраперитонеально один раз в день в те-2 012966 чение 7 дней. Соединения вводили в растворе ДМСО 5%/Солютол 15%/чистая Н 2 О до необходимого количества, подогретом до температуры 65 С для обеспечения хорошей растворимости. Дополнительно раствор предварительно нагревали перед инъекцией. Мышей взвешивали каждый день и регистрировали вес, полученный через 7 дней лечения. Результаты, полученные для комбинации согласно изобретению, свидетельствуют о том, что комбинация позволяет значительно снизить вес мышей, страдающих ожирением,существует синергизм между двумя компонентами комбинации, потеря веса у мышей, страдающих ожирением, является намного больше в случае комбинации, чем в случае отдельного введения каждого компонента. В частности, при лечении мышей с помощью комбинации, содержащей 2-этокси-3-4-[2-(6[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол-3(2H)-ил)этокси]фенилпропионовую кислоту и коэнзим Q10, наблюдается уменьшение прибавки веса на 30%, тогда как введение только коэнзима Q10 не уменьшает прибавку веса и отдельное введение 2-этокси-3-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2 оксо-1,3-бензотиазол-3(2H)-ил)этокси]фенилпропионовой кислоты уменьшает прибавку веса только на 10%. Пример В. Фармацевтическая композиция. 100 таблеток, каждая содержит 30 мг 2-этокси-3-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3 бензотиазол-3(2H)-ил)этокси]фенилпропионовой кислоты и 10 мг коэнзима Q10 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация, включающая 2-этокси-3-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2-оксо-1,3-бензотиазол 3(2 Н)-ил)этокси]фенилпропионовую кислоту, ее энантиомеры и диастереоизомеры, а также ее соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и коэнзим Q10. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая 2-этокси-3-4-[2-(6-[(гидроксиимино)(фенил)метил]-2 оксо-1,3-бензотиазол-3(2 Н)-ил)этокси]фенилпропионовую кислоту, ее энантиомеры и диастереоизомеры, а также ее соль присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и коэнзим Q10, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, предназначенная для использования при приготовлении лекарственного средства для лечения и/или предотвращения ожирения. 4. Фармацевтическая композиция по п.2, предназначенная для использования при приготовлении лекарственного средства для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. 5. Применение комбинации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения. 6. Применение комбинации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения, вызванного терапевтическим лечением. 7. Применение комбинации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения ожирения, вызванного лечением диабета типа I или II. 8. Применение комбинации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30. 9. Применение комбинации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного терапевтическим лечением. 10. Применение комбинации по п.1 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения и/или предотвращения избыточного веса, характеризующегося индексом массы тела, большим чем 25 и меньшим чем 30, вызванного лечением диабета типа I или II. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2