Применение производных триазина для производства лекарственного средства, обладающего заживляющим или ангиогенным эффектом

ПРИМЕНЕНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ ТРИАЗИНА ДЛЯ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩЕГО ЗАЖИВЛЯЮЩИМ ИЛИ АНГИОГЕННЫМ ЭФФЕКТОМ Настоящее изобретение относится к применению производных триазина общей формулы (I) в которой R1, R2, R3, R4, R5 и R6 определены в описании, а также их рацемических форм,таутомеров, энантиомеров, диастереоизомеров, эпимеров или их смесей и фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, обладающего заживляющим и/или ангиогенным эффектом. 016127 Область изобретения Настоящее изобретение относится, в частности, к применению производных триазина или их фармацевтически приемлемых солей для производства лекарственного средства, обладающего заживляющим и/или ангиогенным эффектом. Технические предпосылки Заживление ран или других повреждений различных типов тканей зависит от пролиферации новой эпителиальной, эндотелиальной и соединительной ткани. Оно вовлекает ряд согласованных клеточных и молекулярных событий. Заживление может быть отсрочено или модифицировано метаболическими нарушениями, которые сопровождают некоторые затяжные заболевания, такие как венозная недостаточность, артериит, диабет и даже некоторые терапии. Ангиогенез, образование новых кровеносных сосудов из ранее существующей сосудистой сетки,является существенным для роста любой ткани. Он имеет место, среди прочих, в поврежденной ткани во время ее заживления. Является хорошо известным, что нарушение ангиогенеза ассоциируется с развитием многих заболеваний, вовлекающих нарушение регуляции васкуляризации. Многочисленные библиографические данные показывают, например, тесную связь между возникновением язв и ингибированием ангиогенеза в случае с пациентами, страдающими диабетом. Кроме того, существует множество документов, подтверждающих, что эндотелиальные клетки, составляющие кровеносные сосуды периферической циркуляции, представляют собой одну из многочисленных мишеней повреждения, индуцированного гипергликемией (диабетическая микроангиопатия). Фармацевтический рынок в настоящее время предлагает множество местных препаратов, рекомендованных для заживления ран. В сущности их действие вытекает из комплементарной природы различных продуктов, из которых они состоят и которые придают им, до некоторой степени, их заживляющие свойства. Они защищают раны от окружающей среды с помощью антисептического покрытия. Они стимулируют развитие васкуляризации и регулируют образование эпидермиса. Такие местные формы состоят в основном из липидной смеси (ланолин,нефтяное желе, глицерин и т.п.), к которой прибавляют кислоты (салициловую кислоту, бензойную кислоту или яблочную кислоту), минералы (окись цинка или окись титана) или галиды (иодид крахмала). Некоторые препараты также содержат коллаген, фибриноген, продукты ферментативного протеолиза сыворотки (дополненные аминокислотами) или, альтернативно, витамины (витамин А) или гормоны(4-хлортестостеронацетат). Также существуют мази (Madecasol мазь от Laboratoires Syntex), заживляющее действие которых обеспечивается путем прибавления смеси трех тритерпенов, экстрагированных из корней растенияCentella asiatica (TCEA). Эти соединения проявляют свои свойства путем стимулирования биосинтеза коллагена и гликозаминогликанов. Однако эти экстракты могут также вызывать контактные аллергии у пациентов. Является известным, что одно из осложнений диабета заключается в возникновении кожных осложнений, таких как язвы (или даже изъязвленный некротический ангиодерматит) или прободающий дерматит, который не поддается контролю или лечению с помощью традиционных лекарственных средств для диабетиков. Описание изобретения Гипогликемические свойства препаратов, которые имеют происхождение от триазинов формулы(I), были ранее описаны в FR 2804113 и WO 01/55122. Неожиданно заявитель в настоящем изобретении продемонстрировал, что эти соединения или их фармацевтически приемлемые соли также обладают заживляющим и/или ангиогенным эффектом. В частности, изобретение относится к применению производных общей формулы (I), приведенной ниже в которой R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н и (C1-C20)алкила, необязательно замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси или (C3-C8)циклоалкилом;R5 и R6 независимо выбраны из Н и (C1-C20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, (C6C14)арилокси, (C6-C14)арил(C1-C5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,а также их рацемических форм, таутомеров, энантиомеров, диастереоизомеров, эпимеров или их смесей и фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, обладающего заживляющим и/или ангиогенным эффектом. Термин "m-членное кольцо, образованное R5 и R6", в частности, означает насыщенное кольцо, та-1 016127 кое как группа циклогексила, пиперидила или тетрагидропиранила. Термин "полициклическая группа, образованная R5 и R6" означает необязательно замещенную углеродную полициклическую группу и, в частности, стероидный остаток. Одна частная группа соединений формулы (I) является такой, в которой R5 представляет собой водород. Другая частная группа соединений формулы (I) является такой, в которой R5 и R6 образуют с атомом углерода, к которому они присоединены, m-членное кольцо (m равно 3-8), необязательно содержащее один или более гетероатомов, выбранных из N, О и S, и которые могут быть замещенными одной или более из следующих групп: (C1-C5)алкилом, амино, гидроксилом, (C1-C5)алкиламино, алкокси(C1-C5),(C1-C5)алкилтио, (C6-C14)арилом, (C6-C14)арил(C1-C5)алкокси, или образуют с атомом углерода (C10C30)полициклический остаток, необязательно замещенный амино, гидроксилом, тио, галогеном, (C1C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, (C6-C14)арилокси, (C6-C14)арил(C1C5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Другая частная группа соединений формулы (I) является такой, в которой R5 и R6 являются независимо выбранными из следующих групп: -(C1-C20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, (C6C14)арилокси, (C6-C14)арил(C1-C5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом. Предпочтительно когда R1, R2, R3 и R4 являются независимо выбранными из Н и групп (C1C20)алкила, необязательно замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси или (C3C8)циклоалкилом; более предпочтительно R1=R2=H и R3=R4=(C1-C20)алкил, необязательно замещенный галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (C3-C8)циклоалкилом, или наоборот. Предпочтительно R5 и R6 являются независимо выбранными из H и групп (C1-C20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (C1C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, (C6-C14)арилокси, (C6-C14)арил(C1-C5)алкокси, циано, трифторметилом,карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом; более предпочтительно R5=H и R6=(C1-C20)алкил,необязательно замещенный амино, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (C1C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, (C6-C14)арилокси, (C6-C14)арил(C1-C5)алкокси, циано, трифторметилом,карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом или наоборот. Более частная группа соединений формулы (I) является такой, в которой R1 и R2 представляют собой группы метила, a R3 и R4 представляют собой водород. Соединения формулы (I), которые могут быть специально упомянуты, включают следующее. и более предпочтительно соединение примера 18. В соответствии с еще одним предпочтительным воплощением изобретение также относится, в частности, к соединениям, выбранным из: 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида;(-)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида. Соединения формулы (I) в соответствии с изобретением, как определено выше, содержащие в достаточной мере основную группу, или обе, могут включать соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот. Для целей настоящего изобретения термин "соответствующие фармацевтически приемлемые соли органических или минеральных кислот" означает любую соль, полученную из любой нетоксической фармацевтически приемлемой органической или неорганической кислоты. Такие кислоты включают уксусную кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, угольную кислоту, этансульфоновую кислоту, фумаровую кислоту, глюкуроновую кислоту, глутаминовую кислоту,бромисто-водородную кислоту, хлористо-водородную кислоту, молочную кислоту, миндальную кислоту,яблочную кислоту, малеиновую кислоту, метансульфоновую кислоту, муциновую кислоту, азотную кислоту, памоевую кислоту, пантотеновую кислоту, фосфорную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту и пара-толуолсульфоновую кислоту. Преимущественно используют хлористо-водородную кислоту. Изобретение также относится к хиральным солям соединений формулы (I), используемым для разделения рацематов соединений формулы (I). В качестве примера используются следующие хиральные кислоты: (+)-D-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-L-ди-О-бензоилвинная кислота, (-)-L-ди-О,О'-п-толил-L-винная кислота, (+)-D-ди-О,О'-птолил-L-винная кислота, (R)-(+)-яблочная кислота, (S)-(-)-яблочная кислота, (+)-камфановая кислота,(-)-камфановая кислота, R-(-)-1,1'-бинафталин-2,2'-диилгидрофосфоновая кислота, (+)-камфарная кислота, (-)-камфарная кислота, (S)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, (R)-(+)-2-фенилпропионовая кислота, D(-)-миндалевая кислота, L-(+)-миндалевая кислота, D-винная кислота, L-винная кислота или смесь двух или более. При этом понятно, что соединения, которые являются полезными в соответствии с настоящим изобретением, могут содержать ассиметричные центры. Эти ассиметричные центры могут быть независимо в R или S конфигурации. Специалисту в данной области техники будет понятно, что некоторые соединения, которые являются полезными в соответствии с изобретением, могут также демонстрировать геометрическую изомерию. При этом ясно, что настоящее изобретение включает индивидуальные геометрические изомеры и стереоизомеры, а также их смеси, включая рацемические смеси соединения формулы (I),-6 016127 приведенного выше. Изомеры этого типа могут быть выделены из таких смесей путем использования или адаптации известных процессов, например хроматографических методик или методик перекристаллизации, или же они могут быть получены отдельно из приемлемых изомеров их промежуточных соединений. Для целей настоящего изобретения понятно, что таутомерные формы также включены в понимание данной группы, например тио/меркапто или оксо/гидрокси. Энантиомеры соединений в соответствии с изобретением и способ их разделения являются специально описанными в патентной заявке WO 2004/089917, содержание которой введено в данное изобретение как ссылка. Настоящее изобретение также относится к полиморфным формам соединений, как получено в соответствии с патентной заявкой WO 2004/089917, например А 1 полиморфной форме соли (+)-2-амино-3,6 дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида. Настоящее изобретение также относится к другим полиморфным формам соединений, таким как H1 полиморфная форма соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина гидрохлорида, которая может получена так, как описано ниже. Приблизительно 3 г А 1 формы примера 18 растворяют в 50 мл 1 моль/л HCl при комнатной температуре. Полученный прозрачный раствор оставляют для выпаривания при комнатной температуре в открытой лабораторной посуде до тех пор, пока не образуются кристаллы. Характеристику осуществляют с помощью: Фурье-ИК спектроскопии:KBR носитель (аналогично способу А АА 21505); для оценки интенсивности ИК-полос ИК-спектры нормализовали с помощью векторизации в спектральном интервале 4000-400 см-1 как спектр поглощения; осуществляли предварительную доводку:Brker RFS-100; возбуждение: 1064 нм; спектральное разрешение: 1 см-1; 1000 мВт; 1000 сканирований; сфокусированный; алюминиевый кристаллизатор (аналогично способу RA AA21505); для оценки полос комбинационного рассеивания, спектры комбинационного рассеивания нормализовали путем векторизации в спектральном интервале 3600-200 см-1; осуществляли предварительную доводку:w: A0,01; порошковая рентгеновская дифракция (XRD): дифрактометр D5000 (Br ker AXS); излучение CuK1 при 1,5406(U=30 кВ, А=40 мА); режим работы в проходящем свете; датчик в положении приема; первичный монохроматор; границы угла: 3-652; ширина периода: 0,052; время/этап измерения: 1,4 с;XRD устройство установлено на 20,1. Результаты А 1 форма(w), 675 +/- 1,5 (w), 603 +/- 1,5 (w), 573 +/- 1,5 (w), 549 +/- 1,5 (w), 527 +/- 1,5 (w). В данном описании используемые термины имеют, если не указано иное, следующие значения: термин "(C1-C20)алкил" означает линейный или разветвленный радикал алкила, содержащий от 1 до 20 атомов углерода. Среди C1-C20 радикалов алкила могут быть специально упомянуты, без ограничения,следующие: радикал метила, этила, пропила, изопропила, бутила, втор-бутила, трет-бутила, пентила, гексила, октила, децила, додецила, гексадецила и октадецила; термин "алкокси" относится к термину "алкилокси"; термин "галоген" означает фтор, хлор или бром; термин "(C6-C14)арил" означает ароматическую группу, содержащую от 6 до 14 атомов углерода,имеющую, по крайней мере, одно кольцо, которое имеет систему конъюгированных пи-электронов, и включает биарилы, которые могут быть необязательно замещенными. Следует упомянуть, в частности,радикалы бифенила, фенила, нафтила, антрила и фенантрила. термин "(C3-C8)циклоалкил" означает насыщенное углеводородное кольцо и включает моноциклические, бициклические и полициклические радикалы, содержащие от 3 до 8 атомов углерода. В частности, можно упомянуть, но без ограничения, радикалы циклопропила и циклобутила; термин "(C6-C14)арил(C1-C20)алкил" относится к соответствующим алкиларильным группам. Следует упомянуть, в частности, группы бензила и фенэтила. Лекарственные средства в соответствии с изобретением могут находиться в форме для местного применения, преимущественно масла, крема, мусса, линимента, примочки, мази, жидкости, геля, молочка, порошка или представлять собой таковую форму аэрозольного типа. Формы могут включать однофазный носитель, состоящий из нейтрального гидроксипропилцеллюлозного геля или заряженного геля, сформированного из карбоксиметилцеллюлозы натрия. Также могут быть получены кремы, формы с двухфазным носителем, включающие гидрофильную фазу, диспергированную в липофильной фазе. Предпочтительно, когда лекарственное средство содержит от 0,02 до 2 вес.% производной триазина общей формулы (I) или ее фармацевтически приемлемой соли и приемлемый наполнитель. Эти наполнители могут быть выбраны из соединений, которые демонстрируют хорошую совместимость с такими-8 016127 активными началами. Они представляют собой, например, водорастворимые полимеры природного типа полимеров, такие, как полисахариды (ксантановая камедь, смола рожкового дерева, пектин и т.п.) или полипептиды, производные целлюлозы или, альтернативно, синтетические полимеры, полоксамеры, карбомеры, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон. В заключение, в компетенции любого специалиста в данной области техники является прибавление к таким лекарственным средствам различных наполнителей типа сорастворителей, например, этанола,глицерина, бензилового спирта, влагопоглотителей (глицерин), диффузионных добавок (Transcutol, мочевина) или антибактериальных консервирующих агентов (метила, бутила или пропил пгидроксибензоата в концентрации 0,15%, взятых порознь или в виде взаимной смеси). В одном частном воплощении изобретения производные триазина или их фармацевтически приемлемые соли объединяют по крайней мере с одним другим активным началом. Такое активное начало может быть, например, типа, такого, как антибактериальный, противогрибковый или противовирусный агент, что делает возможным ускорение процесса заживления повреждения и инфицированных тканей,одновременно или в комбинации с лечением лежащей в основе инфекции. Активное начало может также состоять из другого агента, способствующего заживлению, такого,как фактор роста эпителия, фактор роста фибробластов, фактор роста тромбоцитов и т.д. Настоящее изобретение также относится к заживляющей фармацевтической композиции и/или фармацевтической композиции, которая обладает ангиогенным эффектом, для местного применения,которая включает в качестве активного начала терапевтически эффективное количество производных триазина общей формулы(I) или их фармацевтически приемлемых солей, преимущественно (+)-2-амино 3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид, в приемлемом носителе. Носитель может представлять собой наполнитель, как описано выше. Предпочтительно композиция содержит от 0,02 до 2 вес.% производной триазина или ее фармацевтически приемлемой соли. Предпочтительно когда композиция в соответствии с изобретением находится в фармацевтической форме для местного применения, такой, как мазь, жидкость, гель, молочко, порошок, аэрозоль, масло,крем, мусс, линимент или примочка. В одном предпочтительном воплощении композиция в соответствии с изобретением содержит по крайней мере одно активное начало, как обсуждалось ранее. Производные триазина общей формулы (I) и их фармацевтически приемлемая соль, в частности(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид, таким образом, способствуют заживлению ран или повреждений любого типа, включая хирургические разрезы, термальные или химические ожоги или ожоги, вызванные облучением, истирания, разрывы, ампутации, ишемических язв или пролежней, повреждений или язв ротовой полости, желудка, кишечника, или повреждений роговицы и, в частности, таких, которые вызваны хирургической операцией, проведенной на ослабленных или пожилых индивидуумах, подвергнутых радиотерапии или химиотерапии, или у больных, страдающих диабетом. Это также относится к случаям дерматоза, который наблюдается у пациентов с недостаточной кожной циркуляцией (эритемные повреждения или васкуляризация) и всех ран, которые наблюдаются в случае диабетиков. Фармацевтические композиции и лекарственные средства в соответствии с изобретением являются полезными даже для лечения, например, пост-тромботических некрозов ткани. Частота применения фармацевтической композиции может варьировать в широких пределах (от одного до нескольких раз в день) как функция природы и тяжести раны, а также в зависимости от возраста и веса индивидуума. Представленные ниже примеры композиций в соответствии с изобретением приведены в качестве неограничивающих иллюстраций. Примеры. Количества выражены на весовой основе. Пример композиции 1. Единичная формула для 100 г геля:NaOH гранулы: 0,01 г; гидроксиэтилцеллюлоза (Natrosol 250 НХ): 2 г; монофосфат калия: 0,65 г; очищенная вода: до 100 г. Пример композиции 2. Единичная формула для 150 г эмульсии:(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин гидрохлорид: 1 г; 33% гидроцериновая мазь (H/L) (гидрофильная фаза диспергирована в липофильной фазе; жирный наполнитель от Roc, содержащий нефтяное желе, жидкий парафин, триглицериды, полиоксиэтиленовые этеры и церезин): 98,80 г; метил п-гидроксибензоат: 0,2 г; очищенная вода: до 150 г.-9 016127 Биологические результаты. На диабетических крысах (STZ) проводили индукции повреждений и проводили их количественную оценку на спине предварительно определенных групп крыс. Животных подвергали анестезии при использовании матрицы, выкрашенной краской для татуировки. Делали надрез глубиной 1,51,5 см,включая поверхностную мышцу спины в центре. Повреждение, сопровождающееся маркированием размеров, анализировали с помощью цифровой камеры во время повреждения и каждые три дня вплоть до точки закрытия повреждения. Эффект соли (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5 триазина гидрохлорида изучали после местного применения в различных концентрациях и через несколько дней после лечения. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение производных триазина общей формулы (I) в которой R1, R2, R3 и R4 независимо выбраны из Н и (C1-C20)алкила, необязательно замещенного галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси или (C3-C8)циклоалкилом;R5 и R6 независимо выбраны из Н и (C1-C20)алкила, необязательно замещенного амино, гидроксилом, тио, галогеном, (C1-C5)алкилом, (C1-C5)алкокси, (C1-C5)алкилтио, (C1-C5)алкиламино, (C6C14)арилокси, (C6-C14)арил(C1-C5)алкокси, циано, трифторметилом, карбоксилом, карбоксиметилом или карбоксиэтилом,а также их рацемических форм, таутомеров, энантиомеров, диастереоизомеров, эпимеров или их смесей и фармацевтически приемлемых солей для получения лекарственного средства, обладающего заживляющим и/или ангиогенным эффектом. 2. Применение по п.1 соединения формулы (I), в котором R5 представляет собой водород. 3. Применение по любому из предыдущих пунктов соединения формулы (I), в котором R1 и R2 представляют собой метильную группу, a R3 и R4 представляют собой водород. 4. Применение по любому из предыдущих пунктов для производства лекарственного средства, обладающего эффектом заживления ран у диабетиков. 5. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин. 6. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой (-)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин. 7. Применение по любому из пп.1-5, характеризующееся тем, что соединение формулы (I) представляет собой (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин. 8. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что соединение формулы (I) находится в форме гидрохлорида. 9. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что лекарственное средство находится в форме для местного применения. 10. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что лекарственное средство содержит от 0,02 до 2 мас.% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли и приемлемый наполнитель. 11. Применение по любому из предыдущих пунктов, характеризующееся тем, что лекарственное средство дополнительно содержит одно или более антибиотическое, противогрибковое или противовирусное вещество. 12. Заживляющая или ангиогенная фармацевтическая композиция для местного применения, содержащая в качестве активного начала терапевтически эффективное количество соединения общей формулы (I), как определено в любом из п.1-8, или его фармацевтически приемлемой соли в приемлемом носителе, характеризующаяся тем, что она содержит от 0,02 до 2 мас.% соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. 13. Композиция по п.12, характеризующаяся тем, что она дополнительно содержит одно или более антибиотическое, противогрибковое или противовирусное вещество.