Синергетические комбинации антагониста рецептора nk1 и структурного аналога гамк

1 Область изобретения Данное изобретение относится к способу предупреждения и лечения хронической боли посредством применения эффективных количеств синергетических комбинаций антагонист рецептора NK1/аналог ГАМК и к фармацевтическим композициям, пригодным для указанного лечения. Предшествующий уровень техники Антагонисты рецептора нейрокинина 1(NK1) разрабатывают для лечения ряда физиологических расстройств, связанных с избытком или дисбалансом тахикининов и, в частности,субстанции Р, важного нейромедиатора в пути передачи боли. Было показано, что селективный антагонист рецептора NK1, [2-(1 Н-индол-3-ил)-1 метил-1-(1-фенил-этилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир, блокирует у крыс поддержание статической аллодинии, индуцированной стрептозоцином (Field et al., (1998) J. Pharmacol. Exp. Ther. 285: 1226-1232). Габапентин (1-(аминометил)циклогексануксусная кислота) является противоэпилептическим лекарственным средством. Было показано,что этот структурный аналог -аминомасляной кислоты (ГАМК) обладает противогипералгезическим действием в животных моделях воспалительных и невропатических болей и, в частности, блокирует поддержание статической аллодинии, индуцированной стрептозоцином, у крыс (Field et al., (1997) J. Pharmacol. Exp. Ther. 282:1242-1246). Хронические болезненные состояния в различных формах поражают значительное число людей, включая, согласно данным Всемирной организации здравоохранения, 4 миллиона раковых больных, которые по всему миру страдают в результате отсутствия соответствующего ухода. Существует ряд других состояний, таких как скелетно-мышечная или позвоночная боль,неврологическая боль, головные боли или сосудистая боль. Невропатическая боль, хроническое болевое состояние, имеющее место при наличии повреждения нервной системы или повреждения ткани, характеризуется необычными сенсорными ощущениями (аллодиния,гипералгезия) и аномальным развитием боли в центральной и периферической нервных системах; лечение невропатической боли затруднительно. Болезненная диабетическая невропатия является одним из наиболее частых осложнений диабета у людей, постгерпетическая невралгия развивается у 10-30% пациентов после опоясывающего герпеса, фантомная боль в конечности и боль в культе являются наиболее распространенными последствиями ампутации. Хроническая боль также может быть вызвана травмой,туннельной невропатией (например, запястным синдромом), рассеянным склерозом или полиневропатией, связанной со СПИДом, алкоголем, 004266 2 гипотиреозом или противораковой химиотерапией. Общепринятые способы лечения боли делятся на две категории: 1) нестероидные противовоспалительные лекарства (НСПВЛ), применяемые для лечения слабой боли, терапевтическое применение которых ограничивается их вредными желудочно-кишечными эффектами; 2) морфин и родственные опиоиды, применяемые для лечения боли от умеренной до тяжелой,терапевтическое применение которых ограничено нежелательными побочными эффектами,включая угнетение дыхания, толерантность и возможность злоупотребления. Однако общепринятые анальгетики, как опиаты, так и НСПВЛ, имеют ограниченную терапевтическую ценность в устранении хронических болевых синдромов. Это привело к применению адъювантных анальгетиков для устранения таких состояний. Например, в настоящее время средствами первого выбора в лечении болезненной диабетической невропатии являются трициклические антидепрессанты (Galer, 1995; James andPage, 1994). Тем не менее, ни один агент не является полностью эффективным у всех пациентов, и распространены нежелательные побочные эффекты (Galer, 1995; James and Page, 1994). Имея в виду множество органов, вовлеченных в проявления рака, СПИДа, рассеянного склероза или диабета, требующих применения многочисленных лекарственных средств, лечение связанной с ними хронической боли требует пристального внимания к побочным эффектам,противопоказаниям и взаимодействию лекарственных средств. К настоящему времени, следовательно,существует глобальная проблема, разрешение которой в отношении лечения хронической боли пока неудовлетворительно. В частности, существует необходимость в лекарственных средствах, которые могут облегчать хроническую боль без нежелательных побочных эффектов, и в комбинированной терапии с анальгетическими агентами, имеющими различные механизмы действия, действующими синергетическим образом. Краткое изложение сущности изобретения В настоящее время сделано открытие, что комбинированная терапия антагонистом рецептора NK1 и аналогом ГАМК приводит в результате к резкому улучшению борьбы с хронической болью. При совместном введении антагонист рецептора NK1 и аналог ГАМК в борьбе с хронической болью могут взаимодействовать синергетически. Этот неожиданный синергизм дает возможность снижения необходимой дозы каждого соединения, что приводит к уменьшению побочных эффектов и усилению клинической пользы этих соединений. Соответственно в данном изобретении предложен способ предупреждения или лечения хронической боли, при котором субъекту, нуж 3 дающемуся в лечении, вводят эффективное количество синергетической комбинации антагониста рецептора NK1 и аналога ГАМК. Предпочтительно состояние, которое лечат, выбрано из каузалгии, невропатической боли, диабетической невропатии, послеоперационной или травматической невропатии, постгерпетической невралгии, периферической невропатии, туннельной невропатии, фантомной боли в конечности и боли в культе, невропатии,вызванной злоупотреблением алкоголем, ВИЧ инфекцией, рассеянным склерозом, гипотиреозом или противораковой химиотерапией. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей синергетические эффективные количества антагониста рецептора NK1 и аналога ГАМК. Изобретение также относится к применению композиции, содержащей синергетические эффективные количества антагониста рецептораNK1 и аналога ГАМК или их фармацевтически приемлемых солей, для приготовления лекарства, полезного для предупреждения или лечения хронической боли. Краткое описание графических материалов Фиг. 1 а. Воздействие [2-(1 Н-индол-3-ил)1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира (СI-1021) на поддержание индуцированной диабетом статической аллодинии. Фиг. 1 б. Воздействие габапентина на поддержание индуцированной диабетом статической аллодинии. Результаты показаны в виде средних пороговых величин отдергивания лапы (ПОЛ), измерявшихся вплоть до 4 ч после п. о. введения лекарственного средства (вертикальные полосы представляют 1-й и 3-й квартили) у 8-10 животных на группу.: Р 0,05 : Р 0,01 : Р 0,001 значимо отличается от группы, обработанной носителем,в каждый момент времени. Фиг. 2 а. Данные доза-ответ по поддержанию индуцированной диабетом статической аллодинии через 1 ч после введения лекарственного средства для габапентина и для [2-(1 Ниндол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил) этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира (СI-1021). Фиг. 2 б. Данные доза-ответ по поддержанию индуцированной диабетом статической аллодинии через 1 ч после введения лекарственного средства для комбинаций габапентина и СI-1021 при фиксированном соотношении доз 1:1. Фиг. 2 в. Данные доза-ответ по поддержанию индуцированной диабетом статической аллодинии через 1 ч после введения лекарственного средства для комбинаций габапентина и СI-1021 при фиксированном соотношении доз 10:1. 4 Фиг. 2 г. Данные доза-ответ по поддержанию индуцированной диабетом статической аллодинии через 1 ч после введения лекарственного средства для комбинаций габапентина и СI-1021 при фиксированном соотношении доз 20:1. Фиг. 2 д. Данные доза-ответ по поддержанию индуцированной диабетом статической аллодинии через 1 ч после введения лекарственного средства для комбинаций габапентина и СI-1021 при фиксированном соотношении доз 40:1. Фиг. 2 е. Данные доза-ответ по поддержанию индуцированной диабетом статической аллодинии через 1 ч после введения лекарственного средства для комбинаций габапентина и СI-1021 при фиксированном соотношении доз 60:1. Фиг. 3 а. Данные доза-ответ по поддержанию индуцированной диабетом статической аллодинии через 1 ч после введения лекарственного средства для габапентина и (2-метоксибензил)-2S,3S)-2-фенилпиперидин-3-ил)амина. Фиг. 3 б. Данные доза-ответ по поддержанию индуцированной диабетом статической аллодинии через 1 ч после введения лекарственного средства для комбинаций габапентина и(2-метоксибензил)-2S,3S)-2-фенилпиперидин 3-ил)амина (СР-99994) при фиксированном соотношении доз 20:1. Фиг. 4 а. Воздействие габапентина на поддержание индуцированной CCI статической аллодинии. Фиг. 4 б. Воздействие [2-(1H-индол-3-ил)1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира (CI-1021) на поддержание индуцированной CCI статической аллодинии. Фиг. 5 а. Данные доза-ответ по поддержанию индуцированной CCI статической аллодинии через 2 ч после введения лекарственного средства для габапентина и для [2-(1 Н-индол-3 ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира (СI-1021). Фиг. 5 б. Данные доза-ответ через 2 ч после введения лекарственного средства для комбинаций габапентина и СI-1021 при фиксированном соотношении доз 5:1. Фиг. 5 в. Данные доза-ответ через 2 ч после введения лекарственного средства для комбинаций габапентина и СI-1021 при фиксированном соотношении доз 10:1. Фиг. 6. Данные доза-ответ через 30 мин после введения лекарственного средства для [2(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран 2-илметилового эфира (СI-1021) в модели индуцированного изоляцией голосового сигнала при тревоге у детеныша морской свинки. Результаты показаны в виде среднего % снижения СКО(средняя квадратичная ошибка) количества криков относительно базисных измерений, выполненных до обработки.: Р 0,05 против группы носителя; : Р 0,05 для их собственных носителей (для ясности не включены в график); критерий Крускала-Уоллиса (Kruskall-Wallis), затем критерий Манна-Уитни (Mann-Whitney) Подробное описание изобретения Согласно данному изобретению, антагонист рецептора NK1 применяют в комбинации с аналогом ГАМК для лечения хронической боли у пациентов, нуждающихся в таком лечении. Эти соединения можно применять индивидуально, либо их можно комбинировать в одном препарате, например в виде таблетки, капсулы,сиропа, раствора, а также в виде препаратов регулируемого высвобождения. В предпочтительном воплощении антагонист рецептора NK1 и аналог ГАМК готовят в виде индивидуальных препаратов и вводят тем же способом, которым каждого из них обычно применяют клинически,но при сниженных количествах каждого. Можно использовать антагонисты рецептора NK1, такие как капсаицин (capsaicin), до сих пор применявшиеся для лечения боли или расстройства, проявляющего болевую компоненту. Конкретные антагонисты рецептора NK1,которые можно использовать, раскрыты в патентах США 3862114, 3912711, 4472305,4481139, 4680283, 4839465, 5102667, 5162339,5164372, 5166136, 5232929, 5242944, 5300648,5310743, 5338845, 5340822, 5378803, 5410019,5411971, 5420297, 5422354, 5446052, 5451586,5525712, 5527811, 5536737, 5541195, 5594022,5561113, 5576317, 5604247, 5624950 и 5635510; в международных патентных заявкахWO90/05525,WO91/09844,WO91/12266,WO92/06079,WO92/12151,WO92/15585,WO92/20661,WO92/20676,WO92/21677,WO92/22569,WO93/00330,WO93/00331,WO93/01159,WO93/01160,WO93/01165,WO93/01169,WO93/01170,WO93/06099,WO93/10073,WO93/14084,WO93/19064,WO93/21155,WO94/04496,WO94/08997,WO94/29309,WO95/11895,WO95/14017,WO97/19942,WO97/24356,WO97/38692,WO98/02158 и WO98/07694; в европейских патентных заявках 284942, 327009, 333174,336230, 360390, 394989, 428434, 429366, 443132,446706, 484719, 499313, 512901, 512902, 514273,514275, 515240, 520555, 522808, 528495, 532456 и 591040. Предпочтительные антагонисты рецептора NK1, которые можно использовать, раскрыты в патенте США 5594022; среди них наиболее предпочтительным антагонистом рецептора NK1 является [2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир. Можно использовать аналоги ГАМК, до сих пор применявшиеся для лечения боли или расстройства, проявляющего болевую компо 004266 6 ненту. Конкретные аналоги ГАМК, которые можно использовать, раскрыты в патентах США 4024175 и 5563175, которые включены здесь путем ссылки. Предпочтительные аналоги ГАМК включают в себя соединение, представляющее собой циклическую аминокислоту,формулы I где R1 представляет собой водород или низший алкил, а n представляет собой целое число от 4 до 6, и его фармацевтически приемлемые соли. В особенно предпочтительном воплощении применяют аналог ГАМК формулы I, где R1 представляет собой водород, а n равно 5, причем это соединение общеизвестно как габапентин(gabapentin). Другие предпочтительные аналоги ГАМК имеют формулу I, в которой циклическое кольцо является замещенным, например алкилом, таким как метил или этил. Типичные из таких соединений включают в себя (1-аминометил-3-метилциклогексил)уксусную кислоту, (1-аминометил-3-метилциклопентил)уксусную кислоту и (1-аминометил-3,4-диметилциклопентил)уксусную кислоту. В другом воплощении в способе предупреждения и лечения хронической боли по изобретению применяют аналог ГАМК, представляющий собой соединение формулы II или его фармацевтически приемлемую соль,где R1 представляет собой нормальный или разветвленный алкил из атомов углерода в количестве от 1 до 6, фенил или циклоалкил из атомов углерода в количестве от 3 до 6;R2 представляет собой водород или метил; иR3 представляет собой водород, метил или карбоксил. В изобретении можно использовать диастереоизомеры и энантиомеры соединений формулы II. В особенно предпочтительном способе по изобретению применяют аналог ГАМК,представляющий собой соединение формулы II,где R2 и R3 оба представляют собой водород, а(R), (S) или (R,S) изомера. В более предпочтительном воплощении изобретения в качестве аналога ГАМК применяют 3-аминометил-5 метилгексановую кислоту, и особенно (S)-3 аминометил-5-метилгексановую кислоту, общеизвестную как прегабалин (pregabalin). Другим предпочтительным соединением формулы II 7 является 3-(1-аминоэтил)-5-метилгептановая кислота. Дозировка каждого агента будет варьировать в зависимости от тяжести заболевания, частоты введения, конкретных агентов и применяемых комбинаций, а также других факторов,обычно учитываемых практикующим врачом,оказывающим медицинскую помощь. Антагонист рецептора NK1 обычно вводят в суточной дозе от примерно 0,25 до примерно 500 мг, типично от примерно 3 до примерно 250 мг. Аналог ГАМК обычно вводят в дозах от примерно 5 до примерно 2500 мг в сутки, и более типично от примерно 50 до примерно 1500 мг в сутки. Предпочтительным аналогом ГАМК является габапентин, и его применяют в дозах от примерно 100 до примерно 1000 мг в сутки. Антагонист рецептора NK1, применяемый по настоящему изобретению, включает в себя сольваты, гидраты, фармацевтически приемлемые соли и полиморфы (различные дескрипторы кристаллической решетки) антагониста рецептора NK1. Аналог ГАМК, применяемый по настоящему изобретению, включает в себя сольваты,гидраты, фармацевтически приемлемые соли и полиморфы (различные дескрипторы кристаллической решетки) аналога ГАМК. Когда целесообразным является образование соли антагониста рецептора NK1 или аналога ГАМК, фармацевтически приемлемые соли включают в себя ацетат, бензолсульфонат, бензоат, битартрат, кальцийацетат, камсилат, карбонат, цитрат, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат,фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолоиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин,гидробромид, гидрохлорид, гидрокарбонат, гидроксинафтоат, йодид, изетионат, лактат, лактобионат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилнитрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нитрат, памоат (эмбонат), пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, салицилат,стеарат, субацетат, сукцинат или гемисукцинат,сульфат или гемисульфат, таннат, тартрат или гемитартрат, теоклат, триэтиодид, соли бензатина, хлорпрокаина, холина, диэтаноламина,этилендиамина, меглумина, прокаина, алюминия, аммония, тетраметиламмония, кальция,лития, магния, калия, натрия и цинка (смотри также Pharmaceutical salts by Berge S.M. et al.(1997) J. Pharm. Sci. 66:1-19, которая включена здесь путем ссылки). В термины пациент и субъект следует включать млекопитающее, особенно человека. Для осуществления способа предупреждения и лечения хронической боли согласно настоящему изобретению необходимым является введение синергетической комбинации антагонист NK1-анапог ГАМК в количестве, которое является эффективным для предупреждения или лечения повреждающего состояния, то есть для борьбы с хронической болью. 8 В следующем аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения хронической боли, содержащая синергетическую комбинацию антагонист NK1-аналог ГАМК. Включая активные компоненты этой комбинации в стандартную лекарственную форму по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом, производят фармацевтические препараты композиции согласно настоящему изобретению. Инертные фармацевтически приемлемые носители для изготовления фармацевтических препаратов из соединений,применяемых по данному изобретению, могут быть либо твердыми, либо жидкими. Твердые лекарственные формы для перорального введения включают в себя капсулы,таблетки, пилюли, порошки и гранулы. Они предпочтительно содержат от 5 до примерно 70% активных компонентов комбинации. В таких твердых лекарственных формах активные компоненты смешивают по меньшей мере с одним обычным инертным эксципиентом (или носителем), таким как цитрат натрия или дикальций фосфат, либо (а) наполнители или заменители, как например крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит или кремниевая кислота; (б) связывающие агенты, как например карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и аравийская камедь; (в) увлажнители, как например глицерин;(г) разрыхляющие агенты, как, например, агарагар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые сложные силикаты и карбонат натрия; (д) замедлители растворения, как например парафин; (е) ускорители всасывания, как например соединения четвертичного аммония; (ж) смачивающие агенты, как например цетиловый спирт и моностеарат глицерина; (з) адсорбенты, как например каолин и бентонит; и (и) смазывающие агенты, как например тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия или их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также содержать забуферивающие агенты. Твердые композиции подобного типа можно также применять в качестве заполнителей в твердых и мягких заполняемых желатиновых капсулах, используя такие эксципиенты,как лактоза, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы, такие как таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы,можно изготавливать с покрытиями и оболочками, такими как энтеросолюбильные покрытия и другие, хорошо известные в данной области техники. Они также могут иметь такой состав,чтобы высвобождать активные компоненты в определенном участке желудочно-кишечного тракта замедленным образом. Примерами за 9 ключающих составов, которые можно использовать, являются полимерные вещества и воски. Активные компоненты комбинации могут также находиться в микроинкапсулированной форме,если это целесообразно, с одним или более чем одним из вышеупомянутых эксципиентов. Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Кроме активных компонентов комбинации жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно применяемые в данной области техники, такие как вода или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы,как например этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт и тому подобное. Суспензии помимо активных компонентов могут содержать суспендирующие агенты, как например этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые эфиры, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, либо смеси этих веществ и тому подобное. Композиции для ректального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые можно изготавливать смешиванием активных компонентов комбинации по настоящему изобретению с подходящими не раздражающими эксципиентами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, которые являются твердыми при обычных температурах, но жидкими при температуре тела и, следовательно,плавятся в прямой кишке и высвобождают активные компоненты комбинации. Композиции, подходящие для парентеральной инъекции, могут содержать физиологически приемлемые стерильные водные или неводные растворы, дисперсии, суспензии или эмульсии активных компонентов комбинации, а также стерильные порошки для разведения в стерильных инъецируемых растворах или дисперсиях. Примеры подходящих жидких носителей, разбавителей, растворителей или наполнителей включают в себя воду, этанол, полиолы(пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, глицерин и тому подобное), а также их подходящие смеси. Эти композиции могут также содержать адъюванты, такие как консервирующие, смачивающие, эмульгирующие и диспергирующие агенты. Различные антибактериальные и противогрибковые агенты, например парабены, хлорбутанол, фенол, сорбиновая кислота и тому подобное, могут обеспечить предупреждение воздействия микроорганизмов. Может быть также желательным включение изотонических агентов, например сахаров, хлорида натрия и тому подобного. 10 Предпочтительно фармацевтический препарат находится в стандартной лекарственной форме. В такой форме этот препарат делят на стандартные дозы, содержащие подходящие количества активных компонентов комбинации. Стандартная лекарственная форма может представлять собой упакованный препарат, причем эта упаковка содержит дискретные количества препарата, например упакованные таблетки,капсулы и порошки во флаконах или в ампулах. Стандартная лекарственная форма может также представлять собой сами по себе капсулу, крахмальную облатку или таблетку, либо может представлять собой подходящее количество любой из этих упакованных форм. Некоторыми примерами стандартных лекарственных форм являются таблетки, капсулы, пилюли, порошки,суппозитории, водные и неводные пероральные растворы и суспензии и парентеральные растворы, упакованные в контейнеры, каждый из которых содержит либо одну единицу дозирования, либо несколько большее количество единиц дозирования, и который можно подразделить на индивидуальные дозы. Процент активных компонентов в вышеуказанных композициях может варьировать в широких пределах, но для практических целей они предпочтительно представлены в концентрации по меньшей мере 10% в твердой композиции и по меньшей мере 2% в первичной жидкой композиции. Наиболее удовлетворительными композициями являются те, в которых находится более высокая доля активных компонентов, например от 10 до 90% по массе. Путями введения активных компонентов комбинации или их соответствующих солей являются парентеральный или, предпочтительно, пероральный. Например, полезная пероральная дозировка составляет между 20 и 800 мг, выраженная в виде массы аналога ГАМК, а полезная внутривенная доза составляет между 5 и 50 мг. Дозировка находится в пределах диапазона дозировки, применяемого при лечении боли, либо является такой, как может быть продиктовано потребностями пациента по предписанию врача. В изобретении предложены композиции антагониста рецептора NK1 и аналога ГАМК и способ лечения хронической боли, при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят эффективное количество антагониста рецептораNK1 и эффективное количество аналога ГАМК. Любой антагонист рецептора NK1 можно комбинировать с любым аналогом ГАМК согласно данному изобретению. Предпочтительными аналогами ГАМК, которые следует применять,являются соединения формулы I и II, особенно габапентин и прегабалин. Предпочтительные антагонисты рецептора NK1, которые следует применять в композициях, включают в себя (2 метоксибензил)-2S,3S)-2-фенилпиперидин-3 ил)амин и [2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1 11 фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир. Когда аналог ГАМК и антагонист рецептора NK1 включают в препарат совместно, эта композиция содержит от примерно 1 до примерно 1000 частей по массе аналога ГАМК и от примерно 1000 до примерно 1 части по массе антагониста рецептора NK1. Предпочтительными диапазонами для соотношения этих двух активных компонентов, выраженного в частях по массе аналога ГАМК относительно частей антагониста рецептора NK1, являются диапазоны от 50:1 до 1:1. Наиболее предпочтительным диапазоном для соотношения этих двух активных компонентов является 20:1. Например, типичная композиция габапентина и [2-(1 Н-индол 3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил] карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира содержит примерно 400 мг габапентина и примерно 20 мг антагониста рецептора NK1. Такую комбинацию вводят взрослому пациенту примерно дважды в сутки, чтобы достичь синергетического эффекта борьбы с хронической болью. Эти композиции могут содержать общепринятые фармацевтические эксципиенты, такие как описаны выше. Преимущества применения комбинации антагониста рецептора NK1 и аналога ГАМК по настоящему изобретению включают в себя селективную активность этой комбинации по отношению к хронической боли, относительно нетоксичную природу этой комбинации, простоту получения, тот факт, что эта комбинация хорошо переносится, а также простоту в.в. и, в частности, перорального введения этой комбинации. Способность синергетических комбинаций антагонист рецептора NK1-аналог ГАМК к предупреждению или лечению хронической боли установили на нескольких животных моделях. Пример 1. Синергетическое взаимодействие между антагонистом рецептора NK1 и аналогом ГАМК в животных моделях хронической боли. Стрептозоцин (streptozocin) является селективным панкреатическим -клеточным токсином, который использовали для индукции экспериментального диабета у лабораторных животных (Tomlinson K.С. et al., 1992, PharmacolRev 44: 103-150). Наступающая в результате потеря эндогенного инсулина, индуцированная стрептозоцином, имитирует характеристики диабета типа I, или инсулинзависимого диабета. Индуцированный стрептозоцином диабет недавно описан как модель хронической боли у крыс. Сообщали, что введение стрептозоцина приводит к механической, тепловой и химической гипералгезии, а также к механической гиперчувствительности (Courteix С. et al., 1993,Pain 53: 81-88; Calcutt N. A. et al., 1996, Pain 68: 293-299). Наиболее обычными симптомами диабетической невропатии оказываются спонтанная 12 жгучая боль и механическая гиперчувствительность стоп или нижних конечностей. Повреждение нерва,индуцированное травмой хронического сжатия (CCI, chronic constriction injury) седалищного нерва у крыс, приводит к симптомам, подобным симптомам, обнаруживаемым в клинике, имитирующим туннельную невропатию, таким как запястный синдром, с симптомами, также напоминающими спонтанную боль подобно каузалгии. Повышенная чувствительность к повреждающему стимулу (гипералгезия) развивается вместе с аномальными болевыми ощущениями от ранее безвредных стимулов (аллодиния) (Bennett G.J.and Chung J.M., 1992, Pain 50: 355-363). Методы. Самцов крыс Sprague Dawley содержали в группах по 6. Всех животных держали при 12 часовом цикле свет/темнота (свет включали в 7:00 до полудня) при свободном доступе к пище и воде. Все эксперименты проводились наблюдателем, не имеющим информации об обработках лекарственными средствами. Развитие диабета у крысы. Диабет индуцировали у крыс (250-300 г) однократной внутрибрюшинной инъекцией стрептозоцина (50 мг/кг), как описано ранее(Courteix et al; 1993). Контрольным животным соответствующим образом вводили изотонический физиологический раствор. Индукция травмы хронического сжатия у крысы. Травму хронического сжатия (CCI) индуцировали, как описано Bennett and Xie (1988). Крыс анестезировали пентобарбиталом натрия(60 мг/кг, внутрибрюшинно). Общий левый седалищный нерв обнажали на уровне середины бедра путем отслаивания через biceps femoris и проксимально к седалищной трифуркации свободно накладывали четыре лигатуры (плетеный шелк 4,0) вокруг нерва с промежутками примерно 1 мм. Мышцу закрывали послойно и накладывали два металлических кламмера, чтобы закрыть надрез кожи. Повреждение нерва вследствие хронического сжатия развивается в пределах 24 ч. Оценка статической аллодинии. Механическую гиперчувствительность измеряли, используя волоски Семмес-Вейнштейна фон Фрея (Semmes-Weinstein von Frey). Животных помещали в клетки с дном из проволочной сетки, обеспечивая доступ к нижней стороне их лап. Перед началом эксперимента животные привыкали к этому окружению. Механическую гиперчувствительность тестировали путем касания подошвенной поверхности правой задней лапы животных волосками фон Фрея в порядке повышения усилия (0,7, 1,2, 1,5, 2, 3,6, 5,5, 8,5,11,8, 15,1 и 29 г) в течение времени до 6 с. Как только устанавливалась реакция отдергивания,лапу тестировали повторно, начиная со сле 13 дующего нисходящего волоска фон Фрея до тех пор, пока реакция больше не появлялась. Самое высокое усилие в 29 г поднимало лапу, а также вызывало реакцию, представляя таким образом точку прерывания. Порог отдергивания лапы(ПОЛ) определяли как самое низкое усилие (в граммах), необходимое для того, чтобы вызвать реакцию. Используемые лекарственные средства.[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир [R-(R,S)] растворяли в насыщенных полигликозилированных глицеридах (Gelucire) при температуре 65 С и, как только он растворялся, хранили при 45 С. Габапентин, который представляет собой 1-(аминометил)циклогексануксусную кислоту, и (2-метоксибензил)-2S,3S)-2-фенилпиперидин-3-ил)амин растворяли в воде. Стрептозоцин растворяли в 0,9%-ном мас./об. водном растворе NaCl. Лекарственные средства вводили в объеме 1 мл/кг. Результаты. Синергетическое взаимодействие габапентина и [2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира по отношению к индуцированной стрептозоцином статической аллодинии. Пероральное введение за 1 ч до теста либо[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира (1-30 мг/кг) (фиг. 1 а),либо габапентина (10-100 мг/кг) (фиг. 1 б) дозозависимым образом блокировало поддержание статической аллодинии при соответствующих минимальных эффективных дозах (МЭД), составлявших 3 и 10 мг/кг.[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир и габапентин вводили при фиксированных соотношениях доз 1:1,10:1, 20:1, 40:1 и 60:1. Данные доза-ответ для обоих соединений использовали для определения теоретических аддитивных кривых (фиг. 2 б-2 е),как описано Berenbaum М.С., 1989, Pharmacol Rev. 41: 93-141. Из-за разных используемых носителей[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2 илметиловый эфир вводили непосредственно после габапентина. При фиксированном соотношении доз 1:1 комбинации [2-(1 Н-индол-3-ил)-1 метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира и габапентина блокировали развитие статической аллодинии с полной блокадой при дозе 10:10 мг/кг(фиг. 2 б). Эти данные были очень близки к теоретической аддитивной кривой, указывая на аддитивное взаимодействие (фиг. 2 б). Однако при фиксированном соотношении доз 10:1, 20:1 и 40:1 статическая аллодиния была полностью блокирована дозами 10 мг/кг. Следует отметить, что при 14 данной дозе ни одно из соединений по отдельности не проявляло активности в данной модели(фиг. 2 а). Соотношение 20:1 было примерно в 10 раз более сильнодействующим, чем теоретическая аддитивная кривая (фиг. 2 г), указывая на синергизм при данном соотношении доз. Синергетическое взаимодействие габапентина и (2-метоксибензил)-2S,3S)-2-фенилпиперидин-3-ил)амина по отношению к индуцированной стрептозоцином статической аллодинии. Пероральное введение за 1 ч до теста либо(2-метоксибензил)-2S,3S)-2-фенилпиперидин 3-ил)амина (3-30 мг/кг), либо габапентина (10100 мг/кг) дозозависимым образом блокировало поддержание статической аллодинии (фиг. 3 а).(2-Метоксибензил)-2S,3S)-2-фенилпиперидин-3-ил)амин и габапентин вводили при фиксированном соотношении доз 20:1. Данные доза-ответ для обоих соединений использовали для определения теоретической аддитивной кривой (фиг. 3 б). У крыс, получавших эту комбинацию при фиксированном соотношении доз 20:1, статическая аллодиния была полностью блокирована дозой 10 мг/кг. Опять же, при данной дозе ни одно из соединений по отдельности не проявляло такой активности в данной модели. Соотношение 20:1 было примерно в 10 раз более сильнодействующим, чем теоретическая аддитивная кривая, указывая на синергизм при данном соотношении доз. Синергетическое взаимодействие [2-(1 Ниндол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил) этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2 илметилового эфира и габапентина по отношению к индуцированной CCI статической аллодинии. Пероральное введение (10-100 мг/кг) либо габапентина (фиг. 4 а), либо [2-(1 Н-индол-3-ил)1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира (фиг. 4 б) также дозозависимым образом блокировало поддержание индуцированной CCI статической аллодинии при МЭД 30 мг/кг. Самая высокая доза (100 мг/кг) габапентина, но не[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира, полностью блокировала статическую аллодинию.[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир и габапентин вводили при фиксированных соотношениях доз 5:1 и 10:1. Данные доза-ответ для обоих соединений использовали для определения теоретических аддитивных кривых, как описано Berenbaum, Ibidem (фиг. 5 б, 5 в). Из-за разных использовавшихся носителей [2-(1 Н-индол-3-ил)-1 метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир вводили непосредственно после габапентина. Через 2 ч после введения при фиксированном соотношении доз 5:1 комбинации [2-(1 Н 15 индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил) этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира и габапентина блокировали развитие статической аллодинии, демонстрируя полную блокаду при дозе 30:6 мг/кг (фиг. 5 б). На данном уровне доз один габапентин проявляет значительный эффект, но не дает полной блокады, тогда как [2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил 1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир не оказывает действия (фиг. 5 а). Соотношение 5:1 было примерно в 3 раза более сильнодействующим, чем теоретическая аддитивная кривая(фиг. 5 б), указывая на умеренный синергизм при данном соотношении доз. Однако при следующем фиксированном соотношении доз 10:1 статическая аллодиния была полностью блокирована через 2 ч после введения в дозах 10:1 мг/кг (фиг. 5 в). Следует отметить, что в этих дозах ни одно из соединений по отдельности не демонстрировало активности в данной модели(фиг. 5 а). Соотношение 10:1 было примерно в 10 раз более сильнодействующим, чем теоретическая аддитивная кривая (фиг. 5 в), указывая на синергизм при данном соотношении доз. Следовательно, габапентин или [2-(1 Ниндол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил) этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2 илметиловый эфир может блокировать поддержание статической аллодинии, индуцированной стрептозоцином и CCI при введении отдельно. Однако при совместном введении в комбинации при соотношении 10:1, 20:1 или 40:1 эти два соединения могут взаимодействовать синергетическим образом по блокированию боли в обеих моделях невропатической боли. Этот синергизм также существует между габапентином и другими антагонистами рецептора NK1, такими как(2-метоксибензил)-2S,3S)-2-фенилпиперидин-3-ил)амин. Снижение необходимой дозы каждого соединения приведет к уменьшению побочных эффектов и усилению клинической пользы этих соединений. Пример 2. Синергетическое взаимодействие между антагонистом рецептора NK1 и аналогом ГАМК при индуцированных изоляцией голосовых сигналах детенышей морской свинки. Методы. Дистрессовые голосовые сигналы детенышей морской свинки (возраст 2-14 суток) количественно определяли в 5-минутный период изоляции, после которого их воссоединяли с их матерями и детенышами того же помета. Клетка для теста состоит из бокса, ослабляющего звук, с белым интерьером и белым освещением. Голосовые сигналы записывают с помощью микрофона и цифрового магнитофона (ЦМ). Детенышей первоначально отбирают, используя критерий издавания звука минимум 500 голосовых сигналов после трех предварительных тестов в течение трех последовательных суток. В день тестирования дете 004266 16 нышей подвергают измерению после предварительной обработки (базисная линия). Затем каждому детенышу перорально вводят тестируемые соединения и возвращают его в собственную клетку на 30 мин перед отделением от матери. Различные соотношения комбинаций доз вводят группам животных (n=9-10 на группу). Исследуют минимум 3 общих дозы для каждого соотношения комбинации. Разницу в количестве криков, издаваемых перед обработкой и после обработки, подсчитывают, используя программное обеспечение Spike2, процент снижения количества криков анализируют, используя критерий Крускала-Уоллиса, а затем критерий Манна-Уитни, между носителем и различными обработками. Например, пероральное введение[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметилового эфира (0,01-10,0 мг/кг п. о.,в носителе Gelucire за 30 мин до теста) дозозависимым образом блокировало голосовые сигналы при МЭД 1,0 мг/кг (фиг. 6). При различных соотношениях комбинаций доз антагониста рецептора NK1 и аналога ГАМК взаимодействие считают синергетическим, когда достигнут значительный сдвиг влево от аддитивной кривой. В следующих примерах продемонстрированы типичные препараты, предложенные в изобретении. Пример 3. Препарат в виде таблетки. Ингредиент Кол-во, мг[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтил 5 карбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир [R-(R,S)] Габапентин 100 Лактоза 95 Кукурузный крахмал (для смеси) 20 Кукурузный крахмал (паста) 20 Стеарат магния (1%) 10 Всего 250 Бензофуранилметиловый эфир, габапентин, лактозу и кукурузный крахмал (для смеси) смешивают до однородности. Кукурузный крахмал (для пасты) суспендируют в 400 мл воды и нагревают при перемешивании до образования пасты. Эту пасту используют для гранулирования смешанных порошков. Влажные гранулы пропускают через ручное сито 8 и высушивают. Сухие гранулы смазывают 1% стеарата магния и прессуют в таблетку. Такие таблетки можно вводить человеку от 1 до 4 раз в сутки для лечения хронической боли. Пример 4. Препарат для перорального раствора. Ингредиент Кол-во 17 Раствор сорбита (70% N.F.) Бензоат натрия Сахарин Красный краситель Корригент вишня Дистиллированная вода ск. треб. до Раствор сорбита добавляют к 40 мл дистиллированной воды, и там растворяют прегабалин и бензофуранилметиловый эфир. Сахарин, бензоат натрия, корригент и краситель добавляют и растворяют. Объем доводят до 100 мл дистиллированной водой. Пример 5. Парентеральный раствор. В раствор 700 мл пропиленгликоля и 200 мл воды для инъекций добавляют 0,5 г [2-(1 Ниндол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил) этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2 илметилового эфира [R-(R,S)] и 10 г прегабалина. рН доводят до 6,5, а объем доводят до 1000 мл водой для инъекций. Препарат стерилизуют, заполняют им ампулы на 5,0 мл, каждая из которых содержит 2,0 мл, и запаивают в атмосфере азота. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ предупреждения или лечения хронической боли, при котором пациенту, нуждающемуся в лечении, вводят эффективное количество синергетической комбинации антагониста рецептора NK1 и аналога ГАМК. 2. Способ по п.1, где соотношение аналога ГАМК и антагониста рецептора NK1, выраженное в массовых частях, составляет от 50:1 до 1:1. 3. Способ по п.1, где соотношение аналога ГАМК и антагониста рецептора NK1, выраженное в массовых частях, составляет 20:1. 4. Способ по п.1, где антагонист рецептораNK1 представляет собой [2-(1H-индол-3-ил)-1 метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир [R-(R,S)]. 5. Способ по п.1, где аналог ГАМК представляет собой габапентин. 6. Способ по п.1, где аналог ГАМК представляет собой прегабалин. 7. Способ по п.1, при котором применяют[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир [R-(R,S)] и прегабалин. 9. Способ по п.1, где состояние, которое лечат, выбрано из каузалгии, невропатической боли, диабетической невропатии, послеоперационной или травматической невропатии, постгерпетической невралгии, периферической невропатии, туннельной невропатии, фантомной боли в конечности и боли в культе, невропатии,вызванной злоупотреблением алкоголем, ВИЧ инфекцией, рассеянным склерозом, гипотиреозом или противораковой химиотерапией. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая синергетические эффективные количества антагониста рецептора NK1 и аналога ГАМК. 11. Композиция по п.10, где соотношение аналога ГАМК и антагониста рецептора NK1,выраженное в массовых частях, составляет от 50:1 до 1:1. 12. Композиция по п.10, где соотношение аналога ГАМК и антагониста рецептора NK1,выраженное в массовых частях, составляет 20:1. 13. Композиция по п.10, где антагонист рецептора NK1 представляет собой [2-(1H-индол 3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил] карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир [R-(R,S)]. 14. Композиция по п.10, где аналог ГАМК представляет собой габапентин. 15. Композиция по п.10, где аналог ГАМК представляет собой прегабалин. 16. Композиция по п.10, в которой используют[2-(1 Н-индол-3-ил)-1-метил-1-(1-фенилэтилкарбамоил)этил]карбаминовой кислоты бензофуран-2-илметиловый эфир [R-(R,S)] и прегабалин. 18. Применение композиции, содержащей синергетические эффективные количества антагониста рецептора NK1 и аналога ГАМК или их фармацевтически приемлемых солей, для приготовления лекарства, полезного для предупреждения или лечения хронической боли. Время после введения СI-1021, ч 1:1 габапентин/СI-1021, 1 ч Время после введения габапентина, ч