Способ синтеза n-[(s)-1-карбоксибутил]-(s)-аланиновых эфиров и применение в синтезе периндоприла

1 Настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)-аланиновых эфиров и к их применению в промышленном синтезе периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей. Более конкретно, настоящее изобретение относится к новому способу промышленного синтеза соединений формулы (I) в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, и их дополнительных солей с минеральными или органическими кислотой или основанием. Соединения формулы (I), полученные в соответствии со способом по данному изобретению, полезны в синтезе периндоприла формулы (II) и в синтезе его фармацевтически приемлемых солей. Периндоприл и его соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, который преобразовывает ангиотенсин I (или кининазу II), что позволяет, с одной стороны,предотвращать превращение декапептидного ангиотенсина I в октапептидный ангиотенсин II(сосудорасширяющее средство) на неактивные пептиды. С этими двумя эффектами связано благоприятное воздействие периндоприла на сердечно-сосудистые расстройства, особенно на повышенное артериальное давление и сердечную недостаточность. Периндоприл, его получение и терапевтическое применение описаны в описании европейского патента ЕР 0 049 658. Поскольку это соединение представляет интерес для фармацевтики, важно иметь возможность получать промежуточные соединения формулы (I) в эффективном промышленном процессе синтеза, который позволяет, в частности, осуществлять селективное получение диастереоизомеров (S,S) с хорошим выходом и высокой степенью чистоты. Некоторые способы получения соединений формулы (I) уже известны, но при их применении в промышленных масштабах обнаруживаются значительные недостатки. В журнале Tet. Lett. 1982, 23 (16), 1677-80 описано получение соединений формулы (I)(R=этил) при помощи реакции этил 2 оксовалерата с аланиновым трет-бутиловым эфиром в этаноле в присутствии цианоборгидрида натрия, но этот восстанавливающий агент весьма токсичен, сильно гигроскопичен и им трудно манипулировать в промышленных масштабах. В описаниях патентов ЕР 0308340 и ЕР 0308341 описано получение соединения формулы (I) (R=этил) при помощи реакции этилнорвалината гидрохлорида с пировиноградной кислотой в воде в присутствии водорода, палладия на угле и гидроксида натрия. Затем осуществляют выделение нерафинированного продукта путем выпаривания воды, после чего к образовавшемуся в реакции осадку хлорида натрия добавляют этанол. После фильтрации полученный раствор этанола выпаривают и осадок подвергают перекристаллизации из ацетонитрила. Этот способ имеет несколько недостатков. Поскольку пировиноградная кислота нестабильна, ее применение обуславливает появление примесей в реакционной смеси. Реакция протекает при рН, близких к нейтральным. Поэтому к гидрохлориду этилнорвалината необходимо добавлять значительное количество гидроксида натрия (от 1,1 до 1,2 моль на моль применяемого гидрохлорида норвалината), что приводит к образованию больших количеств хлорида натрия, удаление которого при выделении продукта в промышленных масштабах представляет собой трудоемкий процесс. Выделение включает стадию выпаривания для удаления воды из реакционной смеси, что в подобных масштабах требует особенно продолжительного времени. В описании патента ЕР 0309324 описано получение соединения формулы (I) (R=этил) при помощи реакции аланинбензилового эфира с этил -бромвалератом в диметилформамиде в присутствии триэтиламина. Главные недостатки этого способа состоят в большом количестве стадий и низком выходе изомера (S,S). Действительно, поскольку реакция не является диастереоселективной, чтобы получить чистый изомер(S,S) требуется добавлять стадию очистки, которая включает фракционированную кристаллизацию в присутствии малеиновой кислоты. Заявитель разработал способ промышленного синтеза соединений формулы (I), который представляет большой интерес, во-первых, в связи с тем, что позволяет непосредственно получать диастереоизомер (S,S) с весьма высокой степенью чистоты и с хорошим выходом, вовторых, в связи с тем, что выделение происходит достаточно быстро и просто, чтобы его можно было осуществлять в промышленных масштабах, и, наконец, поскольку в качестве источника хиральности применяется аланин,природный, а следовательно - дешевый материал. Более конкретно настоящее изобретение относится к способу промышленного синтеза соединений формулы (I), отличающемуся тем,что аланин формулы (III) 4 равным 3. Образовавшуюся твердую фазу извлекают фильтрацией, выдерживают осадок в ацетонитриле при нагревании, отфильтровывают в горячем состоянии, затем дают возможность кристаллизоваться. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединений формулы (I) где R соответствует определению, приведенному для формулы (I),с гидрогенизацией, катализ которой осуществляют при помощи 5% палладия на угле, в воде, при давлениях от 1 до 30 бар, предпочтительно от 1 до 5 бар, при температурах от 10 до 60 С, предпочтительно от 10 до 40 С,в присутствии гидроксида натрия в количестве от 0 до 0,5 моля, предпочтительно от 0,1 до 0,2 моля на моль применяемого соединения формулы (IV), чтобы после подкисления реакционной смеси до рН от 3 до 3,5, фильтрации и перекристаллизации полученного осадка из ацетонитрила получить соединение формулы (I) в оптически чистом виде. Небольшое количество применяемого по данному способу гидроксида натрия ограничивает образование хлорида натрия при подкислении реакционной среды, что способствует последующей перекристаллизации. Выделение осуществляют, минуя полное выпаривание воды из реакционной смеси, что обеспечивает простоту и скорость, достаточные для применения способа в промышленных масштабах. Приведенный ниже пример иллюстрирует изобретение, но никоим образом не ограничивает его общности. Пример. N-[(S)-этоксикарбонил-1-бутил](S)-аланин. В реакционный сосуд с мешалкой помещают 25 кг L-аланина, растворенного в воде, 1,1 кг гидроксида натрия и 36 кг этил 2 оксопентаноата. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин. В аппарат для гидрогенизации помещают 5% палладий на угле, суспендированный в воде, затем - полученную выше смесь. Гидрогенизацию проводят при температуре окружающей среды и давлении 1 бар до поглощения теоретического количества водорода. Удаляют катализатор фильтрацией, затем к фильтрату добавляют концентрированную соляную кислоту до тех пор, пока рН не станет в которой R представляет собой линейную или разветвленную (С 1-С 6)алкильную группу, в оптически чистом виде,отличающийся тем, что аланин формулы (III) в которой R соответствует определению, приведенному для формулы (I),с одновременной гидрогенизацией, катализируемой 5% палладием на угле, в воде при давлении от 1 до 30 бар, температуре от 10 до 60 С,в присутствии гидроксида натрия в количестве до 0,5 моля на моль соединения формулы (IV), с последующим подкислением реакционной смеси до значений рН от 3 до 3,5, фильтрацией и перекристаллизацией полученного осадка из ацетонитрила. 2. Способ синтеза по п.1, который позволяет получить соединение формулы (I), где R представляет собой этиловую группу. 3. Способ синтеза по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что гидрогенизацию проводят при давлении от 1 до 5 бар. 4. Способ синтеза по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что гидрогенизацию проводят при температуре от 10 до 40 С. 5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что количество добавляемого гидроксида натрия составляет от 0,1 до 0,2 моля на моль соединения формулы (IV). 6. Применение соединения формулы (I),полученного по любому из пп.1-5, в синтезе периндоприла или его фармацевтически приемлемых солей.