Способ получения [is-[1a,2b,3b,4a(s*)]]-4-[7-[[1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-n-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида.

1 Данное изобретение относится к способам получения [1S-[1a,2b,3b,4 а(S)]-4-[7-1-(3-хлор 2-тиенил)метил]пропил]-амино]-3 Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида, а именно, соединения I, способам получения промежуточных соединений для его получения и собственно промежуточным соединениям. Соединение I полезно для применения в качестве сердечно-сосудистого агента, в частности, в качестве гипотензивного и антиишемического агента, кардиозащитного средства, которое уменьшает объем ишемического повреждения или инфаркта миокарда, являющихся результатом ишемии миокарда, и в качестве антилиполитического агента, снижающего уровень липидов в плазме, уровень триглицеридов в сыворотке и уровень холестерина в плазме. Например, в патенте США 5364862 описаны соединение I и родственные соединения, полезные в качестве гипотензивных и антиишемических агентов, а в патенте США 5561134 раскрыта их полезность в качестве кардиопротекторов и антилиполитических средств. Способы получения соединения I, родственных и промежуточных соединений были раскрыты Спэда (Spada) и др. в патенте США 5364862 от 15.11.1994 и в патенте США 5561134. Указанные патенты касаются получения этого ряда аденозиновых соединений, а также показаний к их применению. В этих патентах раскрыто получение таких соединений по маршрутам синтеза через дихлорнитропиримидин или дихлораминопиримидин. В отличие от настоящего изобретения [см. схему I ниже], в вышеуказанных способах получения вместо соединения (II) по настоящему изобретению используется 2,4-дихлор-3 нитропиридин, а промежуточное соединение(IV) в них не участвует. Применение дихлорнитропиридина в способах предшествующего уровня техники допускает возможность образования нежелательного региоизомера (соединение RPR (Rhone-PoulencRorer)107313) и дизамещенный нитропиридин (соединение RPR108936), и образование обоих этих соединений действительно имеет место. Это приводит к пониженному выходу целевого соединения и необходимости его очистки от указанных побочных продуктов. 2 С другой стороны, в способе согласно настоящему изобретению объединяются несколько стадий, что позволяет упростить процесс и снизить его стоимость за счет того, что избегают трудоемких стадий выделения масел и аморфных твердых фаз и, что более важно, устраняется необходимость применения хроматографии. Далее, восстановление нитрогруппы с применением цинка позволяет избежать гидрирования и применения оловосодержащих реагентов. Модифицированные условия реакции в предлагаемом способе позволяют производить выделение и очистку посредством кристаллизации промежуточных продуктов. Способы известного уровня техники дают лекарственное вещество в виде аморфного материала, тогда как способ согласно настоящему изобретению обеспечивает получение кристаллического твердого вещества. Таким образом, способ получения согласно настоящему изобретению, обеспечивает улучшенные выходы, чистоту, простоту получения и/или выделения интермедиатов и конечного продукта и промышленно более выгодные условия реакции и более высокую технологичность по сравнению со способами, описанными ранее. Настоящее изобретение относится к способам получения [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]4-[7-1(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]-амино]-3 Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3 дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединения I), способам получения промежуточных соединений для его получения и собственно промежуточным соединениям. Предпочтительные варианты осуществления изобретения представлены на схемах I, II,III и IV. 3 Настоящее изобретение относится к способу получения соединения I, включающему взаимодействие[1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4-3 амино-4-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение IX) с ацетатом формамидина, или со сложным эфиром ортоформиата, или с диметилацеталем диметилформамида, необязательно в присутствии каталитического количества неорганической или органической кислоты. Эта реакция протекает предпочтительно в присутствии органического растворителя или смеси органических растворителей, воды, или в смеси органического растворителя или растворителей и воды. В конкретном воплощении способов, в соответствии с изобретением, реакция протекает предпочтительно с ацетатом формамидина в нбутилацетате. В предпочтительном варианте способа реакция протекает предпочтительно с триэтилортоформиатом в присутствии каталитического количества неорганической или органической кислоты, предпочтительно хлористоводородной кислоты, или камфорсульфокислоты. Предпочтительное воплощение настоящего изобретения относится к способу получения соединения I, предпочтительно в кристаллическом виде, включающему в себя стадии образования соединения IX в виде свободного основания из его дигидрохлоридной соли, с последующим взаимодействием упомянутого свободного основания с ацетатом формамидина, причем упомянутые стадии осуществляют каскадным образом, без необходимости промежуточного выделения и очистки соединения IX в виде свободного основания. Более предпочтительно, изобретение относится к способу получения соединения I в кристаллическом виде, включающему в себя взаимодействие дигидрохлоридной соли соединенияIX с ацетатом формамидина, без начального образования свободного основания из соединения IX. Следующим предметом данного изобретения является способ получения соединения IX,включающий гидролиз [3aR-[3 аа,4 а,6 а (R),6 аа]-6-3-амино-4-1-(3-хлор-2-тиенил)-метил]пропил]-амино]-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2-диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол 4-карбоксамида (соединение VIII), предпочтительно в присутствии органического растворителя, или смеси органических растворителей, и водной минеральной или органической кислоты. Примеры подобных органических растворителей включают метанол, этанол, изопропанол,этилацетат, толуол, тетрагидрофуран, тетрагидропиран и диоксан. Предпочтительным растворителем является метанол или смесь толуола и изопропанола. Предпочтительной смесью для проведения гидролиза соединения VIII в соединение IX является тетрагидрофуран и водная 4 хлористо-водородная кислота, метанол, этанол,или изопропанол и водная хлористо-водородная кислота, или этилацетат, или этилацетат и изопропанол и водная хлористо-водородная кислота. Еще одним предметом данного изобретения является способ получения соединения VIII,включающий восстановление [3aR-[3 аа,4 а,6 а(R),6 аа]-6-4-1-(3-хлор-2-тиенил)-метил]пропил]-амино]-3-нитро-2-пиридинил]-амино]N-этилтетрагидро-2,2-диметил-4 Н-циклопента 1,3-диоксол-4-карбоксамида (соединение VII),предпочтительно в присутствии органического растворителя, или смеси органического растворителя и воды. Примеры подобных органических растворителей включают метанол, этанол,изопропанол, этилацетат, тетрагидрофуран, тетрагидропиран и диоксан. Предпочтительным растворителем является метанол. Восстановление предпочтительно протекает в интервале температур от около 20 С до около 90 С; более предпочтительно при температуре образования флегмы в системе, в которой проводят восстановление. В конкретном воплощении способов, в соответствии с изобретением, предпочтительная температура составляет около 65 С или равна температуре образования флегмы для восстановительной системы при проведении реакции в метаноле. Восстановление соединения VII до соединения VIII протекает в присутствии восстановителей, известных в данной области или описанных в настоящей заявке. Подходящими восстановителями являются боргидрид калия в присутствии хлорида меди (I), железо и водная хлористо-водородная кислота, цинк и хлорид кальция, платина на угле, или палладий на угле в присутствии водорода, платина на угле в присутствии формиата аммония, цинковая пыль в присутствии ацетата аммония, и платина на осерненном угле в присутствии формиата аммония. В соответствии с изобретением предпочтительным восстанавливающим агентом является платина на влажном угле, или цинковая пыль в присутствии веществ, способных переносить водород к восстанавливаемой нитрогруппе,предпочтительно, ацетат аммония, или платина на угле в присутствии водорода. Другим предметом настоящего изобретения является способ получения соединения VII,включающий взаимодействие (R)-2-хлор-N-[1[3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]-3-нитро-4 пиридинамина (соединение V) с 2R,3Sизопропилидендиокси-4R-амино-1S-этиламинокарбонилциклопентаном (соединение VI), предпочтительно в присутствии апротонного органического растворителя. Пригодные для данной реакции апротонные органические растворители включают апротонные органические простые эфиры, ароматические углеводороды, гетероароматические углеводороды, алифатические углеводороды и апротонные органические ами 5 ды. Предпочтительным органическим растворителем является толуол. В соответствии с изобретением, реакция соединения V с соединением VI протекает в присутствии основания. Пригодные для данной реакции основания включают гидроксиды щелочных металлов, водные карбонаты щелочных металлов, водные гидрокарбонаты щелочных металлов и апротонные органические амины. Предпочтительным основанием является карбонат калия. Еще одним предметом настоящего изобретения является способ получения соединения V,включающий замещение гидроксильной группы в (R)-N-[1-[3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]-2 гидрокси-3-нитро-4-пиридинамино (соединениеIV) на хлор-группу, предпочтительно в присутствии апротонного органического растворителя. Пригодные для данной реакции апротонные органические растворители включают апротонные органические простые эфиры, ароматические углеводороды, гетероароматические углеводороды, алифатические углеводороды и апротонные органические амиды. Предпочтительным органическим растворителем является толуол. Агенты, пригодные для осуществления замещения, включают в себя оксалилхлорид,треххлористый фосфор, пятихлористый фосфор,тионилхлорид и оксихлорид фосфора. Предпочтительным агентом является оксихлорид фосфора. Следующим предметом изобретения является способ получения соединения IV, включающий взаимодействие 4-хлор-3-нитропиридин-2(1 Н)-она (соединение II) с (R)-3-хлор-аэтил-2-тиофенэтанамином (соединение III),предпочтительно в органическом растворителе или смеси органических растворителей, в воде,или в смеси органического растворителя или органических растворителей и воды. Примеры пригодных органических растворителей включают метанол, этанол, изопропанол, этилацетат,тетрагидрофуран, тетрагидропиран и диоксан. Примеры предпочтительных растворителей включают в себя метанол, этанол, изопропанол и смесь метанола, этанола или изопропанола и воды. В соответствии с изобретением, взаимодействие соединения II с соединением III протекает в присутствии основания. Пригодные для данной реакции основания включают в себя водные гидроксиды щелочных металлов, водные карбонаты щелочных металлов, водные гидрокарбонаты щелочных металлов и апротонные органические амины. Предпочтительным основанием является N,N-диизопропилэтиламин. Еще одним предметом изобретения является способ получения соединения II, включающий взаимодействие 4-гидрокси-3-нитро 2(1H)-пиридона (соединение XII) с оксихлоридом фосфора или тионилхлоридом, предпочти 001989 6 тельно, с оксихлоридом фосфора, в присутствии органического растворителя и в присутствии основания. Пригодные для данной реакции органические растворители включают в себя апротонные органические простые эфиры, ароматические углеводороды, гетероароматические углеводороды, алифатические углеводороды, галогензамещенные углеводороды и апротонные органические амиды. Примеры пригодных органических растворителей включают в себя толуол, метил-трет-бутиловый эфир, диметилформамид, этилацетат, бутилацетат, 1-метил-2 пирролидинон, хлороформ и хлористый метилен. Предпочтительным органическим растворителем является толуол, а предпочтительным основанием является N,N-диизопропилэтиламин. Следующим предметом изобретения является способ получения соединения XII, включающий гидролиз и декарбоксилирование 2 гидрокси-3-циано-4-метоксипиридина с образованием 2,4-дигидроксипиридина с последующим нитрованием упомянутого 2,4 дигидроксипиридина. В конкретном воплощении способа гидролиз, декарбоксилирование и нитрование осуществляют "каскадным" методом без необходимости промежуточного выделения и очистки упомянутого 2,4 дигидроксипиридина, предпочтительно путем последовательного нагревания 2-гидрокси-3 циано-4-метоксипиридина с концентрированной фосфорной кислотой, затем с ледяной уксусной кислотой, затем с азотной кислотой. Предпочтительное воплощение изобретения относится к способу получения дигидрохлоридной соли соединения IX, включающему в себя стадии взаимодействия соединения II с соединением III с образованием соединения IV с последующим замещением гидроксильной группы в соединении IV на хлоргруппу с образованием соединения V, за которым следует взаимодействие соединения V с соединением VI с образованием соединения VII, с последующим восстановлением соединения VII в соединениеVIII в присутствии хлористо-водородной кислоты, причем упомянутые стадии осуществляют"каскадным" методом, без необходимости промежуточного выделения и очистки промежуточных соединений VIII, VII, V или IV. Для специалиста в данной области очевидно, что гидроксипиридины могут существовать в виде таутомерных пиридинонов, а пиридиноны могут существовать в виде таутомерных гидроксипиридинов. Соответственно, соединения II, III, X, XI и XII могут существовать в виде соответствующего гидроксипиридина или пиридона, или в виде смеси этих двух форм. Настоящее изобретение далее иллюстрируется, но никоим образом не ограничивается следующими примерами.[1S[1a,2b,3b,4a(S)]-4-3-амино-4-1-(3-хлор-2 тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение IX) (20 г) суспендировали в воде (120 мл) и нагрели эту смесь до 65 С для получения раствора. Прибавили бутилацетат (84,7 г), после чего добавили карбонат натрия (15,2 г) в воде (54 г). Эту смесь перемешивали при 555 С около 10 мин, затем слои разделили и промыли органический слой насыщенным раствором соли. К органическому слою прибавили ацетат формамидина (10,3 г) и перемешивали смесь при 855 С приблизительно в течение 2 ч. Смесь охладили до 555 С, промыли 5%-ным водным раствором гидрокарбоната натрия, затем водой. К органическому слою прибавили воду (1,2 г) при 555 С, затем смесь охладили до 212 С в течение приблизительно 2 ч. Смесь перемешивали от 12 до 24 ч, отфильтровали, осадок промыли бутилацетатом и высушили в вакууме при продувке азотом при 52 С в течение 24 ч, получив в результате [1S[1a,2b,3b,4a(S)-4-[7-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 Н-имидазо[4,5-b]пиридин 3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид (соединение I) в виде гидрата, содержащего около 1,7% (м/м) воды. ЯМР 1 Н (200 МГц, ДМСО)0,915 (3 Н, т); 1,4 (3 Н, т); 3,2-3,0 (4 Н, м); 4,91 (1 Н, д); 6,3 (1 Н,д); 6,6 (1 Н, ушир. д); 6,9 (1 Н, д); 7,4 (1 Н, д); 7,8(1 Н, д); 8,05 (1 Н, ушир. т); 8,2 (1 Н, с). Пример 2. Получение [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4[7-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение I). Н-бутилацетат (54,3 г) и ацетат формамидина (4,5 г, 43 ммоль) смешали при комнатной температуре. Смесь нагрели до 100 С и в течение 21 мин прибавили моногидрат дигидрохлорида [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4-3-амино-4-1-(3 хлор-2-тиенил)-метил]пропил]амино]-2 пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение IX) (8,4 г, 15 ммоль). Смесь перемешивали при 100 С в течение 1 ч, затем охладили до 80 С и прибавили 8% м/м водного гидрокарбоната натрия (90 мл). Смесь перемешивали 5 мин, а после этого слои разделили. Органический слой (который выдерживали при 60 С) промыли водой (45 г). Затем органический слой обработали активированным углем (0,42 г) и перемешивали при 75 С в течение 45 мин. Реакционную смесь отфильтровали и охладили фильтрат до 22 С в течение 1 ч. Смесь перемешивали 2 ч при 22 С, а полученный осадок отфильтровали и промыли нбутилацетатом (6 мл). Собранный белый осадок 8 сушили в вакууме при 50 С в течение ночи при продувке азотом, получив в результате соединение I. Пример 3. Получение [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4[7-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение I). Н-бутилацетат (25,2 г) и ацетат формамидина (2,81 г, 27 ммоль) смешали при комнатной температуре. Смесь нагрели до 100 С и в интервале от 94 до 100 С в течение 11 мин прибавили суспензию моногидрата дигидрохлорида соединения IX (8,4 г, 15 ммоль) в н-бутилацетате(30,6 г), имеющую комнатную температуру, с промывкой н-бутилацетатом (9,0 г) для полного переноса суспензии. Смесь перемешивали при 100 С в течение 30 мин. Реакционную смесь охладили до 80 С и прибавили 8% м/м водного гидрокарбоната натрия (90 мл). Смесь перемешивали 5 мин, затем слои разделили. Органический слой (который выдерживали при 60 С) промыли водой (45 г). Затем органический слой обработали активированным углем (0,42 г) и перемешивали при 75 С в течение 45 мин. Реакционную смесь отфильтровали и охладили фильтрат до 22 С в течение 1 ч. Смесь перемешивали 2 ч при 22 С, а полученный осадок выделили фильтрованием,промыли нбутилацетатом (5 мл), получив в результате соединение I. Пример 4. Получение [3aR-[3 аа,4 а,6 а(R),6 аа] 6-3-амино-4-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2 диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида (соединение VIII). Смешали [3aR-[3 аа,4 а,6a(R),6 аа]-6-4-1(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 нитро-2-пиридинил]амино]-N-этил-тетрагидро 2,2-диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4 карбоксамида (соединение VII) (12,4 г), метанол(32,4 г) и 5%-ную платину на угле (влажную,проба 62,4%) (9,6 г). Смесь дегазировали азотом и прибавили формиат аммония (10,0 г). Смесь нагревали при температуре около 65 С в течение 4 ч, охладили до 23 С, отфильтровали с помощью фильтра (SulkaFloc 300), промывая этилацетатом (180,4 г). Фильтрат промыли 5%ным водным раствором гидрокарбоната натрия(50 мл), затем полунасыщенным водным раствором хлорида натрия. Органический слой упарили в вакууме при 50 С, получив соединение VIII в виде пены, которую использовали в следующей реакции без дальнейшей обработки. Пример 5. Получение [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-43-амино-4-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение IX). Соединение VIII (11,2 г) смешали с тетрагидрофураном (160 г) и в течение 2 мин прибавляли концентрированную хлористо-водородную кислоту (7,8 мл). Смесь перемешивали 15 ч, затем охладили до 0-3 С и перемешивали еще 1 ч. 9 Смесь отфильтровали и промыли осадок охлажденным (0-3 С) метил-трет-бутиловым эфиром,затем высушили в вакууме при 555 С при продувке азотом в течение 48 ч, получив соединение IX в виде соли моногидрата дигидрохлорида, т.пл. 135 С; масс-спектр(EI), m/z 467 (50%),ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО)0,91 (1H, т); 1,05(2 Н); 6,24 (1H); 6,36 (1H); 6,98 (1H); 7,37 (1H); 7,48 (1H); 12,47 (1H). Пример 6. Получение (R)-N-[1-[(3-хлор-2 тиенил)метил]пропил]-2-гидрокси-3-нитро-4 пиридинамина (соединение IV). В литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой,термопарой, впуском азота и холодильником,последовательно загрузили: 14,5 г (R)-3-хлор-аэтил-2-тиофенэтанамина (соединение III), 10,9 г 4-хлор-3-нитропиридин-2(1H)-она (соединениеII), 35 г 2-пропанола (ИП) и 25 мл N,Nдиизопропилэтиламина (ДИПЭА). Смесь перемешивали при 70 С 2 С в течение 7 ч, прежде чем реакционную смесь оставили охлаждаться в течение ночи до комнатной температуры(22 С 3 С). Смесь сконцентрировали в 41,4 г сиропа, который затем растворили в 425 мл этилацетата. Этот раствор промыли 125 мл воды, 2 х 50 мл 5N раствора хлорида аммония и 2 х 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия,перед тем, как высушить над сульфатом натрия. Раствор отфильтровали, упарили и выделили полученный осадок фильтрованием, получив при этом соединение IV, т. пл. 150-152 С. Массспектр (EI) m/z 328 (6%),ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО)0,91 (3 Н, т); 1,8-1,6 (2 Н, м); 3,1 (1H, м); 3,95 (1H, м); 5,9 (1H,д); 7,0 (1H, д); 7,3 (1H, дд); 7,5 (1H, д); 8,8 (1H,д); 11,1 (1H). Пример 7. Получение (R)-2-хлор-N-[1-[3 хлор-2-тиенил)метил]пропил]-3-нитро-4 пиридинамина (соединение V). Раствор (R)-N-[1-[3-хлор-2-тиенил)метил] пропил]-2-гидрокси-3-нитро-4-пиридинамина(соединение IV) в толуоле (0,1 моль в 100 мл толуола), содержащий 2 эквивалента гидрохлорида ДИПЭА, нагрели до 60 С и при перемешивании, в течение 10 мин прибавили 20,6 г оксихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивали при 60 С до завершения реакции (3 ч). После охлаждения до 0 С 245 г 2N хлорида натрия прибавляли с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась ниже 10 С. Двухфазную смесь перемешивали 1-2 ч при 0 С,прежде, чем ее оставили охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Нижний водный слой отделили от органического слоя. Органический слой упарили в вакууме и очистили остаток флэш-хроматографией при элюировании смесью 25:75 этилацетат:гептан, получив в результате соединение V. МС (EI), m/z 345(соединение V) в толуоле (0,1 моль в 100 мл толуола) последовательно, единичными порциями, прибавили 28,5 г карбоната калия размера 345 меш,затем 33,7 г 2R,3Sизопропилидендиокси-4R-амино-1S-этиламинокарбонилциклопентана (соединение VI). Суспензию нагревали при 98 С 2 С в течение 6 ч. По завершении реакции суспензию охладили до комнатной температуры и при перемешивании прибавили 230 г воды. Водный слой отделили, а в органический слой при перемешивании загрузили 14,5 м/м % раствор хлорида аммония, прежде чем вновь отделить нижний водный слой. Прибавили 100 г воды и слои опять разделили. Толуольный раствор упарили в вакууме и очистили остаток флэш-хроматографией при элюировании смесью 60:40:5 этилацетат:гептан:триэтиламин, получив соединение(100%), ЯМР 1 Н (500 МГц, CDCl3)1,0 (3 Н, т); 1,15 (3 Н, т); 1,6 (1 Н, м); 1,75 (1 Н, м); 2,6 (1 Н, м); 2,8 (1 Н, м); 3,1 (2 Н, м); 3,35 (2 Н, м); 5,95 (1 Н, д); 6,85 (1 Н, д); 7,1 (1 Н, д); 7,8 (1 Н, д); 9,25 (1 Н, д); 9,55 (2 Н, д). Пример 9. Получение [3aR-[3aa,4a,6a(R),6 аа]6-3-амино-4-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил] амино]-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро 2,2-диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4 карбоксамида (соединение VIII). В раствор соединения VII в толуоле (0,09 моль в 85 мл толуола) при перемешивании загрузили 24 г метанола, 18 г ИП и 54 г ацетата аммония (15 мин). После этого небольшими порциями прибавили 35 г пыли металлического цинка (до тех пор, пока не наблюдалось разогревания), при поддерживании температуры реакции ниже 40 С. После полного прибавленияZn реакционную смесь перемешивали при 40 С в течение 30 мин, прежде, чем охладить гетерогенную смесь до 0 С. Окрашенные в серый цвет соли отфильтровали при 0 С и промыли толуолом. Фильтрат упарили в вакууме и очистили остаток флэш-хроматографией при элюировании смесью 90:10:5 этилацетат:гептан: триэтиламин, получив соединение VIII. МC(М+Н)+ 508 (100%), ЯМР 1H (500 МГц, ДМСО)0,9 (3 Н, т); 1,0 (3 Н, т); 1,7-1,4 (3 Н, м); 2,35 (1 Н,м); 2,95 (2 Н, м); 3,1 (2 Н, м); 5,75 (1 Н, д); 6,0 (1 Н,д); 7,0 (1 Н, д); 7,25 (1 Н, д); 8,15 (1 Н, м). Пример 10. Каскадное получение [1S[1a,2b,3b,4a(S)-4-3-амино-4-1-(3-хлор-2 11 тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение IX). В литровую трехгорлую круглодонную колбу, снабженную механической мешалкой,термопарой, впуском азота и холодильником,последовательно загрузили 23,3 г (R)-3-хлор-аэтил-2-тиофенэтанамина (соединение III) гидрохлорида, 18,0 г 4-хлор-3-нитропиридин-2(1 Н)она (соединение II), 35 г 2-пропанола (ИП) и 33,3 г N,N-диизопропилэтиламина (ДИПЭА). Смесь перемешивали при нагревании загрузки при 70 С 2 С в течение от 5 до 7 ч. Реакционную смесь оставили охлаждаться в течение ночи до комнатной температуры (20 С 3 С). Утром в реакционную колбу прибавили 240 г толуола и удалили ИП/толуол в виде азеотропа путем перегонки при 80-90 С при пониженном давлении. Остаточный ИП контролировали методом газовой хроматографии. Когда содержание ИП составляло менее 0,1%, полученную двухфазную смесь жидкость/жидкость, содержащую (R)-N-[1-[3-хлор 2-тиенил)метил]пропил]-2-гидрокси-3-нитро-4 пиридинамин (соединение IV), охладили до 60 С и в течение 10 мин при перемешивании прибавили 20,6 г оксихлорида фосфора. Реакционную смесь перемешивали при 60 С до завершения реакции (2-3 ч), прежде, чем охладить и прибавить 245 г 2N водного раствора гидроксида натрия с такой скоростью, чтобы температура реакции поддерживалась ниже 10 С. Двухфазную смесь перемешивали 1-2 ч при 0 С, затем ее оставили охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Утром нижний водный слой отделили от органического слоя, содержащего (R)-2-хлор-N[1-[3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]-3-нитро-4 пиридинамин (соединение V), и прибавили к органическому слою в виде единичных порций 28,5 г карбоната калия размера 325 меш и затем 33,7 г 2R,3S-изопропилидендиокси-4R-амино 1S-этиламинокарбонилциклопентана (соединение VI). Суспензию нагревали при 98 С 2 С в течение 2-6 ч. По завершении реакции при перемешивании прибавили 230 г деионизированной воды. Водный слой удалили, а в органический слой при перемешивании загрузили 14,5 м/м %-ный водный раствор хлорида аммония,затем вновь отделили нижний водный слой. Прибавили 100 г деионизированной воды и слои вновь разделили. В раствор [3aR-[3aa,4a,6a(R),6 аа]-6-41-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 нитро-2-пиридинил]амино]-N-этил-тетрагидро 2,2-диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4 карбоксамида (соединение VII) в толуоле загрузили при перемешивании 24 г метанола, 18 г ИП и 54 г ацетата аммония (15 мин). После этого небольшими порциями прибавили 35 г пыли металлического цинка (до тех пор, пока не наблюдалось разогревание), поддерживая темпе 001989 12 ратуру реакции ниже 40 С. После полного прибавления Zn реакционную смесь перемешивали при 40 С в течение 30 мин, прежде чем охладить гетерогенную смесь до 0 С. Окрашенные в серый цвет соли отфильтровали при 0 С и промыли толуолом. Этот фильтрат (раствор [3aR[3 аа,4 а,6 а(R),6 аа-6-3-амино-4-1-(3-хлор-2 тиенил)метил]-пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2-диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида (соединение VIII) в толуоле) непосредственно использовали в следующей реакции. К раствору соединения VIII в толуоле прибавили 100 г ИП и перемешивали эту смесь при нагревании при 503 С. В течение нескольких минут медленно прибавляли 31 г концентрированной хлористо-водородной кислоты. Когда соединение VIII было полностью израсходовано, температуру реакции понизили до 22 С 3 С и перемешивали в течение ночи. Утром суспензию охладили до 0 С и прибавили 45 г этилацетата. После перемешивания при этой температуре в течение 1 ч осадки отфильтровали и последовательно промыли холодным (0 С) ИП и этилацетатом комнатной температуры. Грязнобелый остаток с фильтра высушили при 40 С 3 С в вакууме в течение 10 ч, получив при этом [1S-[1a,2b,3b,4a(S)-4-3-амино-4-1-(3 хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамид в виде моногидрата дигидрохлорида. Температура плавления: 135 С. Пример 11. Получение 4-хлор-3 нитропиридин-2(1 Н)-она (соединение II). В колбу на 150 мл поместили 2,4 дигидрокси-3-нитропиридин (соединение XII)(10,0 г, 0,064 моль) и толуол (30 мл). Смесь перемешивали с умеренной скоростью и нагрели до 47 С. В течение 10 мин через шприцевый насос прибавили оксихлорид фосфора (РОСl3)(2,22 г, 0,017 моль) прибавили за 10 мин, что привело к нагреванию до 51 С. В течение 10 мин прибавили следующую порцию оксихлорида фосфора (4,4 г, 0,0289 моль), после чего в течение 10 мин прибавили следующую порцию ДИПЭА (2,22 г, 0,017 моль). В течение 10 мин прибавили третью порцию РОСl3 (4,4 г, 0,0289 моль), после чего в течение 10 мин прибавили третью порцию ДИПЭА (2,22 г, 0,017 моль),затем за 10 мин последнюю порцию РОСl3 (4,4 г, 0,0289 моль) (общее количество добавленного РОСl3 составило 17,7 г), после чего в течение 10 мин прибавили последнюю порцию ДИПЭА(2,22 г, 0,017 моль) (общее количество добавленного ДИПЭА составило 8,9 г). После этого реакционную смесь перемешивали при 50 С в течение 5 ч до тех пор, пока по данным IPC соединение XII не было израсходовано полностью. Реакционную смесь оставили охлаждаться до 20 С в течение 30 мин и прибавили 50 мл 13 воды за 1,5 ч, позволив температуре повыситься до 47 С. Эту смесь перемешивали четыре часа,в то время как она охлаждалась до 25 С. Содержимое отфильтровали, дважды промыв его 15 мл воды, затем дважды 15 мл толуола. Продукт высушили, получив соединение II. Пример 12. Получение 2,4-дигидрокси-3 нитропиридина (соединение XII). В колбе на 500 мл, снабженной механической мешалкой и обратным холодильником, в атмосфере аргона смешали 86%-ную фосфорную кислоту (90 мл, 151,3 г) и 3-циано-4 метокси-2(1 Н)-пиридинон (соединение X) (30,0 г,0,20 моль). Смесь нагревали на масляной бане при 175-180 С в течение 23 ч. Реакционную смесь охладили до 71 С и прибавили ледяную уксусную кислоту (90 мл, 94,5 г) и нагревали смесь при 90 С приблизительно в течение 90 мин. Осторожно, в течение 15 мин, прибавили дымящую азотную кислоту (плотность=1,52) (12,6 г,8,3 мл) (произошло слабое разогревание) и нагревали смесь при 90-95 С в течение 2 ч. После этого к смеси прибавили воду (90 мл) и продолжали нагревание при 90 С в течение 1 ч. Затем при перемешивании смесь медленно охладили до комнатной температуры, отфильтровали через стеклянный фильтр и промыли осадок водой, получив соединение XII, т.пл. 268 С; ЯМР 1 Н (ДМСО)7,44 (3 Н, д); 6,0 (1 Н, д); 3,5 (2 Н). Пример 13. Получение [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-43-амино-4-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение IX). В трехгорлую круглодонную колбу, заполненную аргоном, при механическом перемешивании последовательно загрузили 5%-ную Pt/C(Degussa type F101 RA/W, 21,6 г, 2,71 ммоль),формиат аммония (34 г, 543 ммоль), раствор соединения VII в этилацетате (110 мл, содержащих 29 г соединения VII, 54,3 ммоль) и метанол (66 г). Черную суспензию нагревали при 60 С в течение 6 ч, охладили до комнатной температуры и отфильтровали через целит для удаления нерастворимых частиц. Остаток на фильтре промыли 2 х 50 мл этилацетата. К объединенным фильтратам в течение нескольких минут при перемешивании прибавили концентрированную хлористо-водородную кислоту (40 мл) и перемешивали смесь в течение 3 ч при комнатной температуре. За фильтрованием последовала сушка при 50 С в вакуумной печи, в результате получили моногидрат дигидрохлорида соединения IX в виде грязно-белого осадка. Пример 14. Получение [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-43-амино-4-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение IX). В колбу Паара на 500 мл загрузили 1,8 г 5%-ной Pt на угле (Aldrich, влажная, Degussa(8,9 г, 16,6 ммоль в 50 г толуола). Смесь встряхивали при давлении водорода 52 фунта/дюйм 2(3,6551 кг/м 2) в течение 15 ч при комнатной температуре. Черную суспензию отфильтровали через целит, получив раствор соединения VIII. К этому раствору при 20 С последовательно прибавили 2-пропанол (20 г), толуол (57 г) и концентрированную хлористо-водородную кислоту (7,4 г) и нагрели раствор до 45 С при механическом перемешивании. Спустя два часа при той же температуре желтовато-коричневый осадок отфильтровали и промыли 20 мл 2 пропанола. Остаток на фильтре сушили в течение 6 ч при 45 С, получив соединение IX в виде моногидрата дигидрохлорида. Пример 15. Получение [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4[7-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение I). В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную холодильником и магнитной мешалкой,последовательно прибавили соединение IX в виде моногидрата дигидрохлорида (2,2 г, 3,9 ммоль) и деионизированную воду (12 г). Эту суспензию нагрели до 65 С и прибавили водный раствор карбоната натрия (1,7 г Nа 2 СО 3 в 5 г деионизированной воды, нагретой до 65 С). Органическая фаза отделилась в виде светлого желтовато-коричневого масла. После этого к двухфазной смеси добавили триэтилортоформиат (6,8 мл, 41 ммоль) и отделили нижний водный слой. После добавления концентрированной НСl (90 мкл) раствор нагревали в течение 5 ч при 80 С. Раствор охладили до 70 С, прибавили н-бутилацетат (10 мл) и промыли органический слой насыщенным раствором карбоната натрия, затем водой и насыщенным раствором соли. Органический слой охладили до комнатной температуры и перемешивали 16 ч. После фильтрования высушили при 50 С в вакуумной печи, получив соединение I. Пример 16. Получение [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4[7-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение I). В трехгорлую круглодонную колбу, снабженную холодильником и магнитной мешалкой,последовательно прибавили соединение IX в виде моногидрата дигидрохлорида (2,0 г, 3,6 ммоль) и деионизированную воду (12 г). Эту суспензию нагрели до 65 С и прибавили водный раствор карбоната натрия (1,6 г Nа 2 СО 3 в 5 г деионизированной воды, нагретой до 65 С). После этого к двухфазной смеси добавили триэтилортоформиат (9,0 мл, 54,3 ммоль) и отделили нижний водный слой. Органический слой промыли деионизированной водой (5 мл) и вновь отделили нижний слой. После прибавления (1R)-(-)-10-камфорсульфокислоты (42 мг,0,18 ммоль) раствор нагревали в течение 2 ч при 80 С и в течение 15 ч при 25 С. Реакционную смесь снова нагрели до 70 С, прибавили н 15 бутилацетат (10 мл) и промыли органический слой насыщенным раствором карбоната натрия,затем водой и насыщенным раствором соли. Органический слой охладили до комнатной температуры и перемешивали 16 ч. После фильтрования высушили при 50 С в вакуумной печи, получив соединение I. Пример 17. Получение [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4[7-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение I). В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную механической мешалкой, термопарой, впуском азота и холодильником, при 22 С последовательно загрузили 8,4 г соединения IX в виде моногидрата дигидрохлорида,54,3 г н-бутилацетата и 4,5 г ацетата формамидина. Суспензию перемешивали при нагревании при 90 С в течение от 2 до 4 ч. По завершении реакции (исчезновение соединения IX) реакционную смесь охладили до 60 С и промыли разбавленным раствором теплого гидрокарбоната натрия, а затем 45 г теплой воды. После отделения водных слоев органический раствор обработали 400 мг активированного угля и 0,5 г воды и нагревали при перемешивании при 70 С в течение 45 мин. Горячую суспензию отфильтровали и охладили фильтрат до комнатной температуры и перемешивали еще 2 ч при 22 С. Полученный осадок выделили фильтрованием, промыли бутилацетатом и высушили в вакуумной печи при 50 С. Специалист в данной области легко оценит все явные и скрытые преимущества настоящего изобретения, которые направлены для достижения поставленной цели и получения технического результата. Описанные при этом соединения и способы иллюстрируют предпочтительные варианты изобретения и никоим образом не ограничивают его объем. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]4-[7-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]3 Н-имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3 дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение (I, включающий взаимодействие [1S[1a,2b,3b,4a(S)-4-3-амино-4-1-[(3-хлор-2 тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединение (IX со сложным эфиром ортоформиата, ацетатом формамидина, или диметилацеталем диметилформамида. 2. Способ по п.1, где реакция протекает с ацетатом формамидина. 3. Способ по п.1, дополнительно включающий гидролиз [3aR-[3 аа,4 а,6 а(R),6 аа] -63-амино-4-1-[(3-хлор-2-тиенил)метил]-пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2-диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол 4-карбоксамида (соединение (VIII с образова 001989 16 нием указанного [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4-3 амино-4-1-[(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (IX). 4. Способ по п.3, где гидролиз протекает в присутствии водной хлористо-водородной кислоты. 5. Способ по п.3, дополнительно включающий восстановление [3aR-[3 аа,4a,6 а(R),6 аа]-6-41-(3-хлор-2-тиенил)-метил]-пропил]амино]-3 нитро-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2 диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида (соединение (VII с образованием указанного[3aR-[3 аа,4a,6 а(R),6 аа]-6-3-амино-4-1-[(3-хлор 2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2-диметил-4 Н-циклопента 1,3-диоксол-4-карбоксамида (VIII). 6. Способ по п.5, где упомянутое восстановление протекает в присутствии платины на влажном угле и формиата аммония, или в присутствии цинка и ацетата аммония, или в присутствии платины на угле в присутствии водорода. 7. Способ по п.5, дополнительно включающий взаимодействие (R)-2-хлор-N-[1-[(3-хлор-2 тиенил)метил]пропил]-3-нитро-4-пиридинамина(соединение (VI с образованием указанного [3aR[3 аа, 4 а, 6 а (R), 6 аа]-6-4-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3-нитро-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2-диметил-4 Н-циклопента 1,3-диоксол-4-карбоксамида (VII). 8. Способ по п.7, где реакция протекает в присутствии толуола и карбоната щелочного металла. 9. Способ по п.7, дополнительно включающий замещение гидроксильной группы (R)N-[1-[(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]-2-гидрокси-3-нитро-4-пиридинамина (IV) на хлоргруппу с образованием указанного (R)-2-хлорN-[1-[(3-хлор-2-тиенил)-метил]пропил]-3-нитро 4-пиридинамина (V). 10. Способ по п.9, где замещение протекает в присутствии оксихлорида фосфора. 11. Способ по п.9, дополнительно включающий взаимодействие 4-хлор-3-нитропиридин 2(1 Н)-она (соединение (II с (R)-3-хлор-а-этил-2 тиофенэтанамином (соединение (III с образованием указанного(IV). 12. Способ по п.11, где реакция протекает в присутствии изопропанола иN,Nдиизопропилэтиламина. 13. Способ по п.11, дополнительно включающий взаимодействие 4-гидрокси-3-нитро 2(1 Н)-пиридона (соединение XII) с оксихлоридом фосфора с образованием указанного 4-хлор 3-нитропиридин-2(1 Н)-она (II). 14. Способ получения [1S- [1a,2b,3b,4a(S)]4[7-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 Н 17 имидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (I) в кристаллическом виде, включающий стадии образования свободного основания [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4-3 амино-4-1-[(3-хлор-2-тиенил)-метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (IX) из его дигидрохлоридной соли, с последующим взаимодействием свободного основания с ацетатом формамидина,причем эти стадии осуществляют каскадным методом без необходимости промежуточного выделения и очистки свободного основания. 15. Способ получения [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4[7-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-3 Нимидазо[4,5-b]пиридин-3-ил]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (I) в кристаллическом виде, включающий взаимодействие дигидрохлорида [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4-3-амино-4-1-(3 хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил] амино]-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида с ацетатом формамидина. 16. Способ получения дигидрохлоридной соли [1S-[1a,2b,3b,4a(S)]-4-3-амино-4-1-(3 хлор-2-тиенил)метил]-пропил]амино]-2-пиридинил]амино-N-этил-2,3-дигидроксициклопентанкарбоксамида (соединения (IX, включающий стадии взаимодействия 4-хлор-3-нитропиридин 2(1 Н)-она (соединение (II с (R)-3-хлор-а-этил 2-тиофенэтанамином (соединение (III с получением (R)-N-[1-[(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]-2-гидрокси-3-нитро-4-пиридинамина (соединение (IV с последующим замещением гидроксильной группы (R)-N-[1-[(3-хлор-2 тиенил)метил]пропил]-2-гидрокси-3-нитро-4 пиридинамина (IV) на хлор-группу с получением 18 водородной кислоты, причем эти стадии осуществляют каскадным методом без необходимости промежуточного выделения и очистки промежуточных соединений [3aR-[3 аа,4 а,6 а(R),6 аа]6-3-амино-4-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2-диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол 4-карбоксамида (VIII),[3aR-[3 аа,4 а,6 а(R),6 аа]-6-4-1-(3-хлор 2-тиенил)-метил]пропил]амино]-3-нитро-2 пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2 диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4 карбоксамида (VII),(R)-2-хлор-N-[1-[(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]-3-нитро-4-пиридинамина (V) или[3aR-[3aa,4a,6a(R),6 аа]-6-4-1-(3 хлор-2-тиенил)-метил]пропил]-амино]-3-нитро-2 пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2-диметил 4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида (VII) в присутствии платины на влажном угле и формиата аммония. 19. Способ получения [3aR-[3 аа,4 а,6 а(R),6 аа] -6-3-амино-4-1-(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]амино]-2-пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2-диметил-4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4 карбоксамида (VIII), включающий восстановление[3aR-[3 аа,4 а,6 а(R),6 аа]-6-4-1-(3 хлор-2-тиенил)-метил]пропил]-амино]-3-нитро-2 пиридинил]амино]-N-этилтетрагидро-2,2-диметил 4 Н-циклопента-1,3-диоксол-4-карбоксамида (VII) в присутствии платины на угле и водорода. 21. Способ получения модействие (R)-2-хлор-N-[1-[(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]-3-нитро-4-пиридинамина (V) с 2R,3Sизопропилидендиокси-4R-амино-1S-этиламинокарбонилциклопентаном (VI) в присутствии карбоната щелочного металла. 22. Способ получения (R)-2-хлор-N-[1-[(3 хлор-2-тиенил)метил]пропил]-3-нитро-4-пиридинамина (V), включающий замещение гидроксильной группы в (R)-N-[1-[(3-хлор-2-тиенил) метил]пропил]-2-гидрокси-3-нитро-4-пиридинамине (IV). 23. Способ получения (R)-N-[1-[(3-хлор-2 тиенил)метил]-пропил]-2-гидрокси-3-нитро-4 пиридинамина (IV), включающий взаимодействие 4-хлор-3-нитропиридин-2(1 Н)-она (II) с (R)3-хлор-а-этил-2-тиофенэтанамином (III). 24. Способ получения 4-гидрокси-3-нитро 2(1 Н)-пиридона (XII), включающий гидролиз и 20 декарбоксилирование 2-гидрокси-3-циано-4 метоксипиридина (X) с образованием 2,4 дигидроксипиридина (XI) с последующим нитрованием 2,4-дигидроксипиридина (XI). 25. Способ по п.24, где гидролиз, декарбоксилирование и нитрование осуществляют каскадным методом, без необходимости промежуточного выделения и очистки 2,4 дигидроксипиридина (XI). 26. (R)-N-[1-[(3-хлор-2-тиенил)метил]пропил]-2-гидрокси-3-нитро-4-пиридинамин