Способ получения 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил,- 1,6-дигидро-7н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она

1 Данное изобретение касается способа получения соединения формулы (I):[4,3-d] пиримидин-7-он или силденафил, а также используемых здесь промежуточных производных. Было обнаружено, что силденафил,первоначально описанный в ЕР-А-0463756, оказался особенно полезным при лечении, inter alia,дисфункции эрекции у мужчин (см. WOA94/28902). Конкретнее, изобретение касается способа получения силденафила, который более эффективен, нежели описанный в ЕР-А 0463756, и который, на удивление, непосредственно может давать силденафил с качеством клинического стандарта, избавляя тем самым от необходимости в последующих стадиях очистки. В данном контексте силденафил с качеством клинического стандарта означает материал со степенью чистоты, достаточной для введения людям. Ключевая стадия всего способа в целом включает замыкание в цикл молекулы непосредственного предшественника силденафила,т.е. бис-амида формулы (II): Таким образом, согласно данному изобретению предложен способ получения соединения формулы (I), включающий циклизацию соединения формулы (II). В предпочтительном воплощении циклизацию осуществляют в присутствии основания,предпочтительно в растворителе, возможно в присутствии перекиси водорода или перекисной соли, с последующей, при необходимости, нейтрализацией реакционной смеси. Соответствующее основание может быть выбрано из группы, состоящей из соли металла С 1-С 12 алканола,С 3-С 12 циклоалканола,(С 3 С 8 циклоалкил)-С 1-С 6 алканола, аммиака, С 1 ди(С 1-С 12 алкил)амина,С 3 С 12 алкиламина,С 8 циклоалкиламина,N-(С 3-С 8 циклоалкил)-N(С 1-С 12 алкил)-амина, ди(С 3-С 8 циклоалкил)амина, (С 3-С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алкиламина, N-(С 3 С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алкил-N-(С 1-С 12 алкил)амина, N-(С 3-С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алкил-N-(С 3-С 8 циклоалкил)амина, ди[(С 3-С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алкил]амина и гетероциклического амина, выбранного из группы, состоящей из имидазола, триа 000102 2 зола, пирролидина, пиперидина, гептаметиленимина, морфолина, тиоморфолина и 1-(С 1 С 4 алкил)-пиперазина; гидрида, фторида, гидроксида, оксида, карбоната и бикарбоната металла; в которых металл выбран из группы, состоящей из лития, натрия, калия, рубидия, цезия, бериллия, магния, кальция, стронция, бария, алюминия, индия, таллия, титана, циркония, кобальта, меди, серебра, цинка, кадмия,ртути и церия; и (С 7-С 12)бициклического амидина. В предпочтительном случае основание выбирается из группы, состоящей из соли щелочного или щелочно-земельного металла С 1 С 12 алканола, С 3-C12 циклоалканола и (С 3 С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алканола; аммониевой соли щелочного металла, N-(вторичного или третичного С 3-С 6 алкил)-N-(первичного, вторичного или третичного С 3-С 6 алкил) амина, С 3N-(С 3-С 8 циклоалкил)-NC8 циклоалкиламина,(первичного, вторичного или третичного С 3 С 6 алкил)амина, ди(С 3-С 8 циклоалкил) амина и 1 метилпиперазина; и гидрида, гидроксида, оксида, карбоната и бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. Соответствующий растворитель может быть выбран из группы, состоящей из С 1-С 12 алканола, С 3-С 12 циклоалканола, (С 3-С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алканола, С 3-С 9 алканона, С 4C10 циклоалканона, С 5-С 12 алкилового эфира, 1,2 диметоксиэтана, 1,2-диэтоксиэтана, диглима,тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола,ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, динетилацетамида, Nмeтилпиppoлидин-2-oнa,пирролидин-2-она,пиридина, воды и их смесей. В предпочтительном случае растворитель выбирается из группы, состоящей из этанола, 2 пропанола, вторичного или третичного С 4 С 12 алканола, С 3-С 12 циклоалканола, третичного(С 3-С 7 циклоалкил)С 2-С 6 алканола,С 3 С 9 алканона, 1,2-диметоксиэтана, 1,2-диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана,толуола, ксилола, хлорбензола, 1,2-дихлорбензола, ацетонитрила, диметилсульфоксида,сульфолана, диметилформамида, N-метилпирролидин-2-она, пиридина, воды и их смесей. Дальнейшими предпочтительными особенностями являются количество используемого основания, составляющее от 1,0 до 5,0 молекулярных эквивалентов, и то, что реакция осуществляется при температуре от 50 до 170 С в течение периода времени от 3 до 170 ч. В более предпочтительном способе основание выбирается из группы, состоящей из литиевой, натриевой или калиевой солей С 1 С 12 алканола, С 4-С 12-циклоалканола, аммиака,циклогексиламина и 1-метилпиперазина; гид 3 ридных солей лития, натрия и калия; карбоната цезия; оксида бария; растворитель выбирается из группы, состоящей из этанола, третичного С 4-С 10 спирта, третичного С 6-С 8 циклоалканола,тетрагидрофурана,1,4-диоксана и ацетонитрила; реакцию проводят при температуре от 60 до 105 С и основание используют в количестве от 1,1 до 2,0 молекулярных эквивалентов. Еще более предпочтительным является способ, в котором основание выбирается из С 1 С 12 алкоксида и гидридных солей лития, натрия и калия, амида натрия, циклогексиламида натрия и карбоната цезия; растворитель выбирается из группы, состоящей из этанола, третбутанола,трет-амилового спирта,1 метилциклогексанола, тетрагидрофурана и 1,4 диоксана; а реакцию проводят в течение периода времени от 3 до 60 ч. Особенно предпочтительным является способ, в котором основание выбирается из группы, состоящей из этоксида натрия, третбутоксида натрия, трет-бутоксида калия и гидрида натрия; а растворитель выбирается из этанола, трет-бутанола, трет-амилового спирта и тетрагидрофурана. В принятых выше определениях алкиловая цепь или циклоалкиловое кольцо, если не оговорено иное, могут быть разветвленными или неразветвленными. Соединение формулы (I) может быть выделено и очищено с применением стандартных методик. Например, когда (I) получают в виде соли, путем нейтрализации возможно предварительно разбавленной реакционной смеси с последующим сбором продукта с помощью фильтрации/экстракции и возможной его кристаллизации. С другой стороны, соединение формулы (I) может быть выделено и/или очищено с применением стандартных хроматографических методик. Соединение формулы (II), необходимое для получения соединения формулы (I), может быть получено по пути, изображенному на приведенной ниже реакционной схеме, с применением стандартных методик. Так соединение формулы (IV) может быть получено хлорсульфонилированием 2 этоксибензойной кислоты, т.е. соединения формулы (III). В типичном случае (III) добавляют к охлажденной во льду смеси, содержащей приблизительно 1 мол. экв. тионилхлорида и приблизительно 4 мол. экв. хлоросульфоновой кислоты, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 25 С; затем реакция продолжается при комнатной температуре до полного завершения. Превращение (IV) в соединение формулы(V) достигается путем N-сульфонилирования 1 метилпиперазина и может быть проведено в одну или две стадии. В одностадийной методике к водной суспензии (IV) при температуре приблизительно 10 С добавляют приблизительно 2,3 мол. экв. 1-метилпиперазина, поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20 С; температуру получившейся реакционной смеси поддерживают затем около 10 С. В альтернативном случае количество 1-метилпиперазина может быть уменьшено приблизительно до 1,1 мол. экв. применением 1 мол. экв. гидроксида натрия в качестве добавочного основания. В двустадийной методике раствор (IV) в соответствующем растворителе, например ацетоне, добавляют к смеси, содержащей приблизительно 10% избыток 1-метилпиперазина и 10% избыток соответствующего акцептора кислоты, например третичногооснования типа триэтиламина,поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20 С. При использовании в качестве добавочного основания триэтиламина выделяют промежуточное соединение - гидрохлоридтриэтиламиновую двойную соль соединения(V), идентифицируемую как соединение формулы (VA). Эта соль может быть переведена в (V) обработкой водой. 5 Соответствующий альтернативный путь синтеза (V) заключается в применении С 1 С 4 алкил-2-этоксибензоата (полученного традиционным методом этерификации (III в качестве субстрата хлорсульфонилирования с последующей обработкой полученного сульфонилхлорида 1-метилпиперазином, как описано выше, а затем стандартным гидролизом эфирной группы. Другие возможности синтеза соединения (V) из салициловой кислоты и ее производных будут очевидны специалистам в данной области. Связывание (V) с соединением формулы(VII) может быть достигнуто в любой из большого числа реакций образования амидной связи,хорошо известных специалистам в этой области. Например карбоксильную группу соединения(V) в первую очередь активируют приблизительно 5 % избытком реагента типа N,N'кapбoнилдиимидазола в соответствующем растворителе, например этилацетате, при температуре от комнатной до приблизительно 80 С с последующей реакцией промежуточного производного имидазолида с соединением формулы(VII) при температуре приблизительно от 22 до приблизительно 60 С. Данный аминопиразол (VII) получают обычным восстановлением соответствующего нитропиразола (VI), например, с помощью катализируемой палладием реакции гидрирования в соответствующем растворителе типа этилацетата. Полученный раствор соединения (VII) можно непосредственно после фильтрации использовать в реакции связывания с соединением (V). Выход продукта реакции циклизации соединения (II) при получении соединения формулы (I) достигал 95%. Таким образом при использовании в качестве исходного материала производного бензойной кислоты формулы (III) общий выход соединения (I), зависящий от того,используется ли одностадийный или двустадийный способ сульфонилирования, может составлять вплоть до 51,7 % или 47,8 %, соответственно. Это очень выгодно отличается от способа,описанного в ЕР-А-0463756, в котором общий выход соединения (I) из 2-этоксибензоилхлорида (и таким образом также из (III) в предположении, что данное производное хлорангидрида кислоты может быть получено из него количественно) составляет 27,6 %. В альтернативном сопоставлении, в описываемом в настоящем изобретении способе общий выход соединения (I), получаемого на основе нитропиразола(VI), может составлять вплоть до 85,2 %, в то время как в описанном в ЕР-А 0463756 способе общий выход соединения (I) из (VI) составляет 23,1 %. Очевидно поэтому, что альтернативный способ получения (I), изложенный здесь выше,может оказаться значительно более эффективным и полезным, нежели описанный ранее, и что промежуточные соединения формул (II), (V) 6 и (VA) также составляют часть данного изобретения. С другой стороны, циклизация соединения формулы (II) в соединение формулы (I) может осуществляться в нейтральных или кислых условиях. В нейтральных условиях соединение формулы (II) нагревают, возможно, в присутствии растворителя и/или, возможно, в присутствии дегидратирующего агента и/или механической водоотводящей системы, например аппарата Дина-Старка (Dean-Stark). Соответствующий растворитель может быть выбран из группы, состоящей из 1,2 дихлорбензола, диметилсульфоксида, сульфолана, N-метилпирролидин-2-она, пирролидин-2 она и их смесей. Предпочтительным растворителем являются 1,2-дихлорбензол, сульфолан или Nметилпирролидин-2-он. Соответствующий дегидратирующий агент может быть выбран из группы, состоящей из безводного карбоната калия, безводного карбоната натрия, безводного сульфата магния, безводного сульфата натрия, пентаоксида фосфора и молекулярных сит. Предпочтительным дегидратирующим агентом являются молекулярные сита. Также предпочтительно, когда реакция протекает при температуре от 180 до 220 С в течение периода времени от 0,5 до 72 ч. В кислых условиях циклизацию осуществляют с помощью реакции соединения формулы(II) с протонной кислотой или кислотой Льюиса,возможно в присутствии растворителя. Соответствующая протонная кислота может быть выбрана из группы, состоящей из неорганической кислоты, органосульфоновой кислоты, органофосфоновой кислоты и органокарбоновой кислоты. Предпочтительной протонной кислотой являются концентрированная серная кислота,фосфорная кислота или п-толуолсульфокислота. Соответствующая кислота Льюиса может быть выбрана из группы, состоящей из трифторида бора, трихлорида бора, трибромида бора,хлорида алюминия, бромида алюминия, тетрахлорида кремния, тетрабромида кремния, хлорида четырехвалентного олова, бромида четырехвалентного олова, пентахлорида фосфора,пентабромида фосфора, тетрафторида титана,тетрахлорида титана, тетрабромида титана, хлорида трехвалентного железа, фторида цинка,хлорида цинка, бромида цинка, иодида цинка,хлорида двухвалентной ртути, бромида двухвалентной ртути и иодида двухвалентной ртути. Предпочтительной кислотой Льюиса являются трифторид бора, хлорид алюминия, тетрахлорид кремния, хлорид четырехвалентного олова, тетрахлорид титана, хлорид трехвалентного железа или хлорид цинка. 7 Соответствующий растворитель может быть выбран из группы, состоящей из C5-C12 алкана, C5-С 8 циклоалкана, С 1-С 12 алкановой кислоты, C1-С 4 алканола, С 3-С 9 алканона, С 5 С 12 алкилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, 1,2 диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1,4 диоксана, бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, нитробензола, дихлорметана,дибромметана, 1,2-дихлорэтана, ацетонитрила,диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида, N-метилпирролидин-2-она, пирролидин-2-она и их смесей. Предпочтительным растворителем являются ледяная уксусная кислота, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или хлорбензол. Также предпочтительно, когда реакция протекает при температуре от 65 до 210 С в течение периода времени от 6 до 300 ч. Способы синтеза соединения формулы (I) и его производных описаны в последующих примерах. В тех случаях, когда не было необходимости в выделении и очистке соединения формулы (I), его выход определяли и реакционные смеси анализировали с помощью количественной тонкослойной хроматографии (ТСХ),используя пластинки с силикагелем 60 фирмыMerck и системы растворителей, представляющие собой смеси толуол: метиловый спирт: 0880 водный аммиак, и/или с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя оборудование фирмы Gilson с С 18 колонкой 15 см с обращенной фазой и триэтиламинфосфатный буфер в водных смесях ацетонитрил: метанол в качестве подвижных фаз. Спектры 1 Н ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрировали с помощью спектрометра Varian Unity 300, и во всех случаях полученные данные находились в соответствии с предполагаемыми структурами. Характерные химические сдвигиприведены в миллионных долях downfield к тетраметилсилану с использованием обычных сокращений для обозначения существенных пиков: например s - синглет, d - дублет, t - триплет, q - квартет, h - гекстет, m - мультиплет, br - широкий. Термин "комнатная температура" означает температуру, равную 20-25 С. 5-[2-Этокси-5-(4-метилпиперазин-1 илсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6 дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-он Пример 1. т-Бутоксид калия (3,37 г; 0,030 моля) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4, (12,32 г; 0,025 моля) в тбутаноле (61 мл) и полученную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего ее оставляли для охлаждения до комнатной температуры. К смеси добавляли воду (62,5 мл),после чего полученный раствор фильтровали в колбу без пятен и к нему добавляли по каплям раствор (без пятен) концентрированной соляной кислоты (2,3 мл) в воде (62,5 мл). Выпавший в 8 осадок продукт гранулировали при рН = 7 и 10 С в течение 1 ч, собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали под вакуумом, получая поименованное в заголовке соединение(4H,br s), 4,14 (3 Н, s), 4,18 (2H,q), 7,36 (1H,d),7,80 (2H,m), 12,16 (1H,br s). Анализ данного продукта с помощью ВЭЖХ и количественной ТСХ показал, что вещество клинического качества было получено напрямую из реакции. Выход вещества клинического качества можно увеличить до 95 % с помощью проведения циклизации в условиях более высоких концентраций. Примеры 2-5. Вещество клинического качества было получено с использованием других растворителей согласно методикам, аналогичным описанной в примере 1, как суммировано в таблице 1. Как и для примера 1 реакции проводили при температуре дефлегмации за исключением примеров 2 и 5, в которых использовали температуру 100 С. Таблица 1 Пример 2 3 4 5 Растворитель Трет-амиловый спирт Этанол Тетрагидрофуран 1-Метилциклогексанол Примеры 6-9. Вещество клинического качества было получено с использованием других растворителей и оснований согласно методикам,аналогичным описанной в примере 1, как суммировано в таблице 2. Реакции проводили при температуре дефлегмации за исключением примера 9, в котором использовали температуру 100 С. Таблица 2 Пример 6 7 8 9 Основание Этоксид натрия Этоксид натрия Гидрид натрия Карбонат цезия Пример 10. Вещество клинического качества (88%) было получено с использованием других катионов согласно методике, аналогичной описанной в примере 1, когда в качестве основания использовали трет-бутоксид натрия и реакцию проводили в течение 24 ч. Пример 11. Вещество клинического качества (71%) было получено с использованием основания в различных молярных отношениях(5,0 мол. экв.) и реакцию проводили при температуре дефлегмации в течение 18 ч. Пример 12. Дальнейшее изменение условий реакции примера 1, заключающееся в использовании 1,6 мол. экв. трет-бутоксида калия(4,49 г; 0,040 моля) при 60 С в течение 55 ч,предусматривает получение поименованного в заголовке соединения (87%) с чистотой 99% по результатам ВЭЖХ и ТСХ-анализов. Пример 13. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, когда в качестве растворителя применяли 1,4-диоксан и реакцию проводили при 100 С в течение 4 ч, получали поименованное в заголовке соединение (87%) с чистотой 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов. Пример 14. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, когда в качестве растворителя применяли 1,2-диметоксиэтан и реакцию проводили в течение 30 ч, получали поименованное в заголовке соединение (85%) с чистотой 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов. Пример 15. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, когда в качестве растворителя применяли 3,7-диметилоктан-3-ол и реакцию проводили при 100 С в течение 16 ч,получали поименованное в заголовке соединение (83%) с чистотой 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХ-анализов. Пример 16. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, когда в качестве основания применяли n-декоксида натрия, в качестве растворителя 1,4-диоксан и реакцию проводили при 100 С в течение 20 ч, получали поименованное в заголовке соединение (74%) с чистотой 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов. Пример 17. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, когда в качестве основания применяли амид натрия, в качестве растворителя 1,4-диоксан и реакцию проводили при 100 С в течение 18 ч, получали поименованное в заголовке соединение (85 %) с чистотой 99% по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов. Пример 18. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, когда в качестве основания применяли циклогексиламид натрия,в качестве растворителя 1,4-диоксан и реакцию проводили при 100 С в течение 6,5 ч, получали поименованное в заголовке соединение (91 %) с чистотой 99 % по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов. Пример 19. Используя методику, аналогичную описанной в примере 1, когда в качестве основания применяли 4-метилпиперазид натрия,в качестве растворителя 1,4-диоксан и реакцию проводили при 100 С в течение 8 ч, получали поименованное в заголовке соединение (84%) с 10 чистотой 99% по результатам ВЭЖХ и ТСХанализов. Примеры 20-21. Использование метоксида натрия в метаноле в течение 32 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1,давало четырехкомпонентную смесь, из которой поименованное в заголовке соединение выделяли хроматографией с выходом 34,5%, в то время как использование трет-бутоксида калия в метаноле в течение 40 ч давало смесь, которая содержала поименованное в заголовке соединение с выходом 69%, вычисленным на основании результатов анализов ТСХ и ЯМРспектроскопии. Пример 22. Использование трет-бутоксида калия в безводном диметилсульфоксиде при 100 С в течение 50 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (88% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 24%, вычисленным, на основании ТСХ и ВЭЖХ -анализов. Пример 23. Использование этоксида магния в пиридине при температуре дефлегмации в течение 96 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (79% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 16%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Пример 24. Использование этоксида бария(в виде 10% в/о раствора в метаноле) в третамиловом спирте при 100 С в течение 20 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (76,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 75,5%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Пример 25. Использование этоксида титана в пиридине при 100 С в течение 90 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (82% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 32%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов. Пример 26. Использование этоксида двухвалентной меди в пиридине при 100 С в течение 98 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт(89,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 18,5%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Пример 27. Использование три-третбутоксида алюминия в пиридине при 100 С в течение 72 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт, который содержал поименованное в заголовке соединение с максимальным (ввиду наличия примеси соли алюминия) выходом 11 66%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов. Пример 28. Использование 3,6 мол. экв.(по 1,2 мол. экв., добавленных в три приема) диизопропиламида лития (в виде 1,5 М раствора моно(тетрагидрофуранового) комплекса в циклогексане) в безводном 1,4-диоксане первоначально при 0 С в течение 15 мин, затем при комнатной температуре в течение 1 ч и далее при 100 С общей продолжительностью 140 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (60,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 55,5%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Пример 29. Использование 2,0 мол. экв. 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундек-7-ена в пиридине при 100 С в течение 44 ч в условиях реакции,аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (6,5% выхода по весу),который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 3,3%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Пример 30. Использование фторида калия в трет-амиловом спирте при 100 С в течение 44 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (85% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 3,5%,вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов. Пример 31. Гранулы 85 % гидроксида калия (3,96 г; 0,06 моля) добавляли к перемешиваемой суспензии соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4 (9,85 г; 0,02 моля) в этаноле (30 мл) с последующим добавлением воды (30 мл), приводившим к образованию прозрачного раствора. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч, а затем упариванием при пониженном давлении удаляли основной объем этанола. Полученную смесь разбавляли водой (60 мл),рН смеси доводили до значения равного 7, используя разбавленную серную кислоту, и выпавший в осадок продукт гранулировали в течение 30 мин. Твердый материал собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали под вакуумом, получая продукт (7,96 г), который на 96,4% по данным ВЭЖХ-анализа представлял собой поименованное в заголовке соединение. Примеры 32-34. Использование оксида бария в ацетонитриле при температуре дефлегмации в течение 52 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт (89 %) с чистотой 99 % по данным ВЭЖХ и ТСХ-анализов. Повторение процедуры с использованием диметилформамида в качестве растворителя при температуре 100 С в течение 31 ч давало неочищенный продукт (75,5% выхода по весу),который содержал поименованное в заголовке 12 соединение с выходом 54%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Еще одно повторение процедуры с использованием пиридина в качестве растворителя при температуре 100 С в течение 16 ч давало неочищенный продукт, максимальное содержание в котором поименованного в заголовке соединения (из-за наличия примеси соли бария) по данным ТСХ и ВЭЖХ-анализов составляло 90%. Пример 35. Использование карбоната цезия в 4-метилпентан-2-оне (метилизобутиловом кетоне) при 100 С в течение 96 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1,давало неочищенный продукт (18,5 % выхода по весу), который содержал поименованное взаголовке соединение с выходом 13%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Пример 36. Использование бикарбоната калия в т-амиловом спирте при 100 С в течение 115 ч в условиях реакции, аналогичных описанным в примере 1, давало неочищенный продукт(82,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 20%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов. Пример 37. Соединение, поименованное в заголовке препаративного примера 4, (12,32 г; 0,025 моля) нагревали при температуре 215220 С в течение 40 мин и полученный расплав оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Смолообразный неочищенный продукт растворяли в дихлорметане (25 мл) и далее очищали хроматографией на силикагеле, используя при элюировании смеси метанола в дихлорметане с возрастающей полярностью. Упаривание под вакуумом нужных, содержащих один компонент фракций давало чистое (по результатам 1 Н ЯМР-анализа) поименованное в заголовке соединение (1,76 г; 14,8 %), в то время как партия менее чистого поименованного в заголовке соединения (0,87 г; 7,3 %) была получена из других фракций. Дальнейшая хроматографическая очистка последнего продукта давала дополнительное количество (0,48 г) чистого поименованного в заголовке соединения, общий выход при этом составлял 2,24 г; 18,8 %. Примеры 38-40. Перемешиваемую смесь соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4, (12,32 г; 0,025 моля) и 1,2 дихлорбензола (61 мл) нагревали при температуре дефлегмации в течение 72 ч. Полученную реакционную смесь темно-коричневой окраски оставляли охлаждаться, затем разбавляли дихлорметаном (60 мл) и фильтровали. Упаривание фильтрата при пониженном давлении давало содержащее растворитель масло темнокоричневой окраски (17,51 г), 28,2 % которого(после исключения растворителя), как было показано по результатам ТСХ и ВЭЖХ-анализов,составляло поименованное в заголовке соединение. 13 Повторение процедуры с использованием сульфолана в качестве растворителя при температуре приблизительно 205 С в течение 5 ч давало неочищенный продукт (14% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 12%, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Еще одно повторение процедуры с использованием N-метилпирролидин-2-она в качестве растворителя при температуре 205-210 С в течение 3 ч давало неочищенный продукт (21,5% выхода по весу), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 6,5%,вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХанализов. Пример 41. В условиях реакции, аналогичных описанным в примере 38, за исключением того, что реакцию проводили в течение 24 ч в присутствии 4 молекулярного сита, был получен содержащий растворитель продукт, который(после исключения растворителя), как было показано по результатам ТСХ и ВЭЖХ-анализов,на 6,0% представлял собой поименованное в заголовке соединение. Пример 42. К перемешиваемой суспензии соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4, (12,32 г; 0,025 моля) в хлорбензоле (61 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1,0 мл; 1,84 г; 18,75 ммоля), после чего полученную смесь нагревали до тех пор, пока растворитель не начинал возгоняться. После того, как дистиллят переставал быть мутным (после сбора около 20 мл), реакционную смесь оставляли охлаждаться до комнатной температуры и добавляли дополнительное количество хлорбензола (20 мл) перед тем,как кипятить с обратным холодильником в течение 20 ч. Охлажденную реакционную смесь обрабатывали дихлорметаном (100 мл) с образованием раствора и далее водой (100 мл). Значение рН полученной смеси доводили до 7, используя 5 М водный раствор гидроксида натрия,затем отделяли органическую фазу, объединяли ее с дихлорметановым экстрактом (50 мл) водной фазы и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество (9,51 г), которое по данным ВЭЖХ-анализа на 5,5 % являлось поименованным в заголовке соединением. Пример 43. К перемешиваемому раствору соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4 (6, 16 г; 12,5 ммоля) в ледяной уксусной кислоте (31 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (1,0 мл; 1,84 г; 18,75 ммоля) и полученную смесь нагревали при температуре 100 С в течение 115 ч. Растворитель упаривали при пониженном давлении,остаток "азеотропно" отгоняли с толуолом (2 х 50 мл) и полученное масло (10,5 г) встряхивали с водой (60 мл), получая кристаллическое твердое вещество, которое собирали, промывали водой (10 мл) и высушивали. Этот сбор (2,03 г) объединяли со вторым сбором (3,48 г), полу 000102 14 ченным в результате нейтрализации фильтрата 20% водным раствором гидроксида натрия с последующим промыванием и высушиванием так же, как и в предыдущем случае, получая неочищенный продукт (5,51 г), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 38 %, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Пример 44. Перемешиваемую смесь соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4, (6,16 г; 12,5 ммоля) и ледяной уксусной кислоты (31 мл) нагревали при температуре 100 С в течение 7 ч, и полученный раствор оставляли охлаждаться. ТСХ-анализ реакционной смеси показал, что в ней на данной стадии не присутствовало поименованное в заголовке соединение. К смеси добавляли 85% водный раствор фосфорной кислоты (0,5 мл) и нагревали с перерывами при температуре 100 С в течение 300 ч,затем упаривали при пониженном давлении. Остаток "азеотропно" отгоняли с толуолом и растворяли в воде (50 мл), после чего значение рН водного раствора при перемешивании подводили до 7 с помощью 20% водного раствора гидроксида натрия. Перемешивание продолжали в течение 2 ч, затем осадок собирали, промывали водой (20 мл) и высушивали под вакуумом при 50 С, получая неочищенный продукт (5,21 г), который содержал поименованное в заголовке соединение с выходом 9,1 %, вычисленным на основании ТСХ и ВЭЖХ-анализов. Пример 45. Перемешиваемую смесь моногидрата п-толуолсульфокислоты (5,71 г; 0,030 моля) и хлорбензола (100 мл) нагревали с обратным холодильником до тех пор, пока вся содержащаяся вода не удалялась при помощи ловушки Dean-Stark, и оставляли охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли поименованное в заголовке препаративного примера 4 соединение (24,64 г; 0,050 моля) и реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 24 ч, после чего оставляли охлаждаться. К полученной смеси добавляли дихлорметан (200 мл) и воду (200 мл), значение рН доводили до 7 с помощью 2 М водного раствора гидроксида натрия, органическую фазу отделяли и объединяли с дихлорметановым экстрактом (100 мл) водной фазы. Объединенные органические фазы промывали водой (100 мл) и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество беловатого оттенка (24,86 г), которое по данным ТСХ и ВЭЖХ-анализов на 7,3 % представляло собой поименованное в заголовке соединение. Пример 46. К перемешиваемой суспензии соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 4 (12,32 г; 0,025 моля) в безводном 1,4-диоксане (61 мл) добавляли тетрахлорид титана (3,3 мл; 5,69 г; 0,030 моля), наблюдая при этом сильное выделение газа. Перемешиваемую реакционную смесь нагревали при температуре приблизительно 70 С в течение 7,5 ч, оставляли охлаждаться до комнатной температуры, затем обрабатывали водой (200 мл) и концентрированной соляной кислотой (50 мл),получая прозрачный раствор. Раствор промывали дихлорметаном и его рН доводили до значения равного 12 с помощью 40% водного раствора гидроксида натрия; далее раствор перемешивали в течение 10 мин и его рН доводили до значения равного 7 с помощью 5 М соляной кислоты. Осадок отделяли фильтрацией и промывали дихлорметаном (2 х 200 мл), затем объединенные дихлорметановые промывки использовали для экстракции водного фильтрата и упаривали при пониженном давлении, получая твердое вещество (11,36 г), которое по данным ТСХ и ВЭЖХ-анализов на 33,7% представляло собой поименованное в заголовке соединение. Примеры 47-52. В условиях реакции, аналогичных описанным в примере 46, варианты которых суммированы в таблице 3, применение альтернативных кислот Льюиса давало указанные скорректированные выходы поименованного в заголовке соединения. Таблица 3 Пример Кислота Льюиса 47 48 49 50 51 52- в виде эфирата (диэтиловый эфир) Препаративный пример 1. 5-Хлорсульфонил-2-этоксибензойная кислота. Расплавленную 2-этоксибензойную кислоту (25,0 г; 0,150 моля ) добавляли к перемешиваемой, охлажденной во льду смеси тионилхлорида (11 мл; 0,151 моля) и хлоросульфоновой кислоты (41,3 мл; 0,621 моля), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 25 С. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч и вливали в перемешиваемую смесь, состоящую из льда (270 г) и воды (60 мл), с получением беловатого осадка. Перемешивание продолжали 1 ч, затем продукт собирали фильтрацией, промывали водой и высушивали под вакуумом, получая поименованное в заголовке соединение (36,08 г). Эталонный образец, т. пл. 115-116 С, был получен кристаллизацией из смеси гексан : толуол. Обнаружено: С 41,02; Н 3,27. Для 16 К перемешиваемой суспензии соединения,поименованного в заголовке препаративного примера 1, (34,4 г; 0,130 моля) в воде (124 мл) при температуре приблизительно 10 С добавляли 1-метилпиперазин (33,6 мл; 0,303 моля), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20 С. Полученный раствор охлаждали до температуры приблизительно 10 С, и через 5 мин начиналась кристаллизация твердого вещества. По истечении 2 ч твердое вещество собирали фильтрацией, промывали ледяной водой и высушивали под вакуумом, получая неочищенный продукт (36,7 г). Образец (15,0 г) очищали следующим образом: перемешивали в ацетоне при температуре дефлегмации в течение 1 ч, полученную суспензию оставляли охлаждаться до комнатной температуры, кристаллическое твердое вещество собирали фильтрацией и высушивали под вакуумом, получая поименованное в заголовке соединение (11,7 г), т. пл. 198-199 С,1 ЯМР-спектр которого идентичен спектру продукта, полученного по методике (б), приведенной ниже.(б): Двустадийная методика. К перемешиваемой смеси 1 метилпиперазина (20,81 г; 0,208 моля) и триэтиламина (28,9 мл; 0,207 моля) по каплям добавляли раствор соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 1, (50,0 г; 0,189 моля) в ацетоне (150 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20 С. Во время добавления образовывались кристаллы белого цвета; перемешивание продолжали в течение 1,5 ч. Фильтрация с последующей промывкой продукта ацетоном и высушиванием под вакуумом дала гидрохлоридтриэтиламиновую двойную соль поименованного в заголовке соединения (78,97 г), Т. пл. 166-169 С. Обнаружено: С 51,33; Н 8,14; N 9,06; Cl,8,02. Для C14H20N2O5S; C6H15N; HCl должно быть С 51,55; Н 7,79; N 9,02; Cl 7,61 %.(CD3SOCD3): 1,17 (9H,t), 1,32 (3H,t), 2,15. Двойную соль (30,0 г) перемешивали в воде (120 мл), получая полностью прозрачный раствор, из которого быстро выпадали кристаллы. По истечении 2 ч твердое вещество собирали фильтрацией, промывали водой, высушивали под вакуумом, получая поименованное в заголовке соединение (14,61 г) в виде твердого вещества белого цвета. Эталонный образец, т. пл. 201 С, был получен кристаллизацией из водного этанола. Обнаружено: С 51,09; Н 6,16; N 8,43. Для 17 Препаративный пример 3. 4-Амино-1 метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид. Перемешиваемую суспензию 1-метил-4 нитро-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамида (ЕРА-0463756; 237,7 г; 1,12 моля) и 5 % палладияна-угле (47,5 г) в этилацетате (2,02 л) гидрировали при 344,7 кПа (50 psi) и 50 С в течение 4 ч до полного прекращения поглощения водорода. Охлажденную реакционную смесь фильтровали,затем фильтровальную набивку промывали этилацетатом; объединенные фильтрат и промывки давали этилацетатный раствор поименованного в заголовке соединения (ЕР-А 0463756), которое было достаточной чистоты для прямого использования на следующей стадии реакционной последовательности (см. препаративный пример 4). Препаративный пример 4. 4-[2-Этокси-5(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензамидо]1-метил-3-н-пропилпиразол-5-карбоксамид.N,N'-Карбонилдиимидазол (210,8 г; 1,30 моля) вливали, используя этилацетат (1,36 л), в перемешиваемую суспензию соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 2, (408,6 г; 1,24 моля) в этилацетате (1,50 л) и полученную смесь нагревали при 55 С в течение 0,5 ч, а затем кипятили с обратным холодильником еще в течение 2 ч перед тем, как оставить охлаждаться до комнатной температуры. К смеси добавляли этилацетатный раствор соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 3, (2,185 кг раствора, содержащего 204 г, 1,12 моля амина) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 72 ч, получая кристаллическое твердое вещество, которое собирали фильтрацией и высушивали под вакуумом. Полученное таким образом поименованное в заголовке соединение (425 г), т. пл. 204-206 С, объединяли с соединением (70 г), полученным в результате дальнейшего концентрирования маточной жидкости. Эталонный образец, т. пл. 206-208 С, был получен кристаллизацией из водного метанола. Обнаружено: С 53,65; Н 6,54; N 17,07. Для(1H,d), 9,25 (1H,br s). Препаративный пример 5. Метил-2 этоксибензоат. К раствору 2-этоксибензойной кислоты (50 г; 0,301 моля) в метаноле (500 мл) добавляли концентрированную серную кислоту (0,5 мл) и полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 70 ч, затем упаривали при пониженном давлении, получая масло, которое растворяли в дихлорметане (300 мл). Этот раствор последовательно промывали водой (150 мл), водным раствором бикарбоната натрия (150 18 мл) и водой (150 мл), после чего упаривали при пониженном давлении, получая поименованное в заголовке соединение (49,7 г) в виде масла.(СDС 13): 1,44 (3H,t), 3,90 (3H,S), 4,12(2H,q), 6,95 (2 Н,m), 7,44 (1H,t), 7,78 (1H,d). Препаративный пример 6. Метил-5 хлоросульфонил-2-этоксибензоат. Соединение, поименованное в заголовке препаративного примера 5, (36,04 г; 0,20 моля) в течение 10 мин по каплям добавляли к перемешиваемой, охлажденной во льду хлоросульфоновой кислоте (59,8 мл; 0,90 моля), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 22 С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, после чего к ней добавляли тионилхлорид (14,6 мл; 0,20 моля) и полученный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 ч, затем вливали в перемешиваемую смесь, состоящую из льда (530 г) и воды (120 мл). Смесь с остановленной реакцией экстрагировали дихлорметаном (2 х 200 мл) и объединенные экстракты упаривали при пониженном давлении,получая неочищенное поименованное в заголовке соединение (44,87 г) в виде твердого вещества белого цвета. Эталонный образец, т. пл. 99-100 С, был получен кристаллизацией из толуола.(СDСl3) 1,52 (3H,t), 3,93 (3H,S), 4,25(2H,q), 7,12 (1H,d), 8,12 (1H,dd), 8,46 (1H,d). Препаративный пример 7. Метил-2-этокси 5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)бензоат. Раствор неочищенного соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 6, (27,87 г) в ацетоне (140 мл) в течение 10 мин по каплям добавляли к перемешиваемому,охлажденному во льду раствору 1 метилпиперазина (11,02 г; 0,11 моля) и триэтиламина (15,3 мл; 0,11 моля) в ацетоне (140 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 20 С. В процессе добавления формировался осадок белого цвета и перемешивание продолжали в течение еще 4 ч. Полученную смесь фильтровали, фильтрат упаривали при пониженном давлении и остаток азеотропно отгоняли с толуолом, получая смолу бледнокоричневой окраски (41,9 г). Неочищенный продукт гранулировали, перемешивая с водой(100 мл) в течение 2 ч, полученный материал собирали фильтрацией, промывали водой (2 х 50 мл) и высушивали под вакуумом при 50 С,получая поименованное в заголовке соединение,т. пл. 110-111 С.(CDCl3): 1,48 (3H,t), 2,27 (3H,S), 2,47(1H,d), 7,81 (1H,dd), 8,15 (1H,d). Было показано, что соединение, полученное вышеописанным способом, идентично соединению, полученному путем обычной метилэтерификации соединения, поименованного в заголовке препаративного примера 2. 19 Кроме того, обычный щелочной гидролиз соединения, полученного вышеописанным способом, давал продукт, идентичный соединению из препаративного примера 2. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 5-[2-этокси-5-(4 метилпиперазин-1-илсульфонил)-фенил]-1 метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d] пиримидин-7-она формулы (I) подвергают реакции циклизации в щелочной,нейтральной или кислой среде. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что циклизацию осуществляют в присутствии основания, предпочтительно в растворителе, возможно в присутствии перекиси водорода или перекисной соли, при необходимости с последующей нейтрализацией реакционной смеси. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из соли металла С 1-C12 алканола, С 3-C12 циклоалканола, (С 3-С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алканола, аммиака, С 1-С 12 алкиламина, ди(С 1-С 12 алкил)амина,С 3-С 8 циклоалкиламина, N-(C3-C8 циклоалкил)N(C1-C12aлкил)амина, ди(С 3-С 8 циклоалкил)амина, (С 3-С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алкиламина, N-(С 3 С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алкил-N-(С 1-С 12 алкил)амина, N-(С 3-С 8 циклоалкил)C1-C6 алкил-N-(C3-C8 циклоалкил)амина, ди[(С 3-С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алкил]амина и гетероциклического амина, выбранного из группы, состоящей из имидазола,триазола, пирролидина, пиперидина, гептаметиленимина, морфолина, тиоморфолина и 1-(С 1 С 4 алкил)пиперазина; гидрида, фторида, гидроксида, оксида, карбоната и бикарбоната металла; в которых металл выбран из группы, состоящей из лития, натрия, калия, рубидия, цезия, бериллия, магния, кальция, стронция, бария, алюминия, индия, таллия, титана, циркония, кобальта, меди, серебра, цинка, кадмия,ртути и церия; и (С 7-С 12) бициклического амидина; а растворитель выбирают из группы, состоящей из C1-C12 алканола, С 3-С 12 циклоалканола, (С 3-С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алканола, С 3 000102 20 С 9 алканона,C4-C10 циклоалканона,С 5 С 12 алкилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, 1,2 диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1,4 диоксана, бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида, диметилацетамида,N-метилпирролидин-2-она,пирролидин-2-она, пиридина, воды и их смесей. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из соли щелочного или щелочно-земельного металла С 1-С 12 алканола, С 3-С 12 циклоалканола и(С 3-С 8 циклоалкил)С 1-С 6 алканола; аммониевой соли щелочного металла, N-(вторичного или третичного С 3-С 6 алкил)-N-(первичного, вторичного или третичного С 3-С 6 алкил)амина, С 3 С 8 циклоалкиламина,N-(C3-C8 циклоалкил)N(первичного, вторичного или третичного С 3 С 6 алкил) амина, ди(С 3-С 8 циклоалкил) амина и 1-метилпиперазина; и гидрида, гидроксида, оксида, карбоната и бикарбоната щелочного или щелочно-земельного металла; 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена; а растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, 2-пропанола,вторичного или третичного С 4-С 12 алканола, С 3C12 циклоалканола, третичного С 4-С 12 циклоалканола, вторичного или третичного (С 3 С 7 циклоалкил)С 2-С 6 алканола,С 3-С 9 алканона,1,2-диметоксиэтана, 1,2-диэтоксиэтана, диглима, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, толуола,ксилола, хлорбензола, 1,2-дихлорбензола, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана,диметилформамида, N-метилпирролидин-2-она,пиридина, воды и их смесей. 5. Способ по любому из пп.2-4, отличающийся тем, что реакцию осуществляют при температуре от 50 до 170 С в течение 3-170 ч. 6. Способ по п.5, отличающийся тем, что количество применяемого основания составляет от 1,0 до 5,0 мол. эквивалентов. 7. Способ по п.6, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из литиевой, натриевой или калиевой солей С 1 С 12 алканола, С 4-C12 циклоалканола, аммиака,циклогексиламина и 1-метилпиперазина; гидридных солей лития, натрия и калия; карбоната цезия; оксида бария; растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, третичного С 4 С 10 спирта, третичного С 6-С 8 циклоалканола, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и ацетонитрила; реакцию проводят при температуре от 60 до 105 С, а количество основания составляет от 1,1 до 2,0 мол. эквивалентов. 8. Способ по п.7, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из С 1-С 12 алкоксида и гидридных солей лития, натрия и калия, амида натрия, циклогексиламида натрия и карбоната цезия; растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, третбутанола, трет-амилового спирта, 1-метилцик 21 логексанола, тетрагидрофурана и 1,4-диоксана; а реакцию проводят в течение 3-60 ч. 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что основание выбирают из группы, состоящей из этоксида натрия, трет-бутоксида натрия, третбутоксида калия и гидрида натрия; а растворитель выбирают из группы, состоящей из этанола, трет-бутанола, трет-амилового спирта и тетрагидрофурана. 10. Способ по п.1, отличающийся тем, что циклизацию проводят путем нагревания соединения формулы (II), возможно в присутствии растворителя и/или возможно в присутствии дегидратирующего агента и/или механической системы, удаляющей воду. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что растворитель выбирают из группы, состоящей из 1,2-дихлорбензола, диметилсульфоксида,сульфолана, N-метилпирролидин-2-она, пирролидин-2-она и их смесей; а дегидратирующий агент выбирают из группы, состоящей из безводного карбоната калия, безводного карбоната натрия, безводного сульфата магния, безводного сульфата натрия, пятиокиси фосфора и молекулярных сит. 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что растворитель представляет собой 1,2-дихлорбензол, сульфолан или N-метилпирролидин-2 он; дегидратирующий агент представляет собой молекулярные сита; а реакцию проводят при температуре от 180 до 220 С в течение 0,5-72 ч. 13. Способ по п.1, отличающийся тем, что циклизацию осуществляют в присутствии протонной кислоты или кислоты Льюиса, возможно в присутствии растворителя. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что протонную кислоту выбирают из группы, состоящей из неорганической кислоты, органосульфоновой кислоты, органофосфоновой кислоты и карбоновой кислоты; кислоту Льюиса выбирают из группы, состоящей из трифторида бора, трихлорида бора, трибромида бора, хлорида алюминия, бромида алюминия, тетрахлорида кремния, тетрабромида кремния, хлорида четырехвалентного олова, бромида четырехвалентного олова, пентахлорида фосфора, пентабромида фосфора, тетрафторида титана, тетрахлорида титана, тетрабромида титана, хлорида трехвалентного железа, фторида цинка, хлорида цинка, бромида цинка, иодида цинка, хлорида 22 двухвалентной ртути, бромида двухвалентной ртути и иодида двухвалентной ртути; а растворитель выбирают из С 5-С 12 алкана, С 5 С 8 циклоалкана, С 1-С 12 алкановой кислоты, С 1 С 4 алканола, С 3-С 9 алканона, C5-C12 алкилового эфира, 1,2-диметоксиэтана, 1,2-диэтоксиэтана,диглима, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана, бензола, толуола, ксилола, хлорбензола, дихлорбензола, нитробензола, дихлорметана, дибромметана, 1,2-дихлорэтана, ацетонитрила, диметилсульфоксида, сульфолана, диметилформамида,диметилацетамида, N-метилпирролидин-2-она,пирролидин-2-она и их смесей. 15. Способ по п.14, отличающийся тем, что протонная кислота представляет собой концентрированную серную кислоту, фосфорную кислоту или п-толуолсульфокислоту; кислота Льюиса представляет собой трифторид бора,хлорид алюминия, тетрахлорид кремния, хлорид четырехвалентного олова, тетрахлорид титана,хлорид трехвалентного железа или хлорид цинка; растворитель представляет собой ледяную уксусную кислоту, тетрагидрофуран, 1,4 диоксан или хлорбензол; а реакцию проводят при температуре 65-210 С в течение 6-300 ч. 16. Соединение формулы (II) в качестве промежуточного продукта при получении 5-[2-этокси-5-(4-метилпиперазин-1 илсульфонил)-фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6 дигидро-7 Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она. 17. Соединение формулы (V) или его гидрохлорид-триэтиламиновая двойная соль, или его С 1-С 4 алкиловый эфир в качестве промежуточного продукта при получении 5-[2 этокси-5-(4-метилпиперазин-1-илсульфонил)фенил]-1-метил-3-н-пропил-1,6-дигидро-7 Нпиразоло[4,3-d]пиримидин-7-она.