Фармацевтическая композиция, набор, их применение и способ профилактики и лечения симптома, состояния или заболевания, связанного с инфекцией вируса гриппа

Изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей йота- и/или каппакаррагинан в комбинации с ингибитором нейраминидазы, выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира, для профилактического или терапевтического воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа. Изобретение также относится к применению указанной комбинации и к способу профилактического или терапевтического лечения указанных симптома, состояния или заболевания, а также к набору, включающему йота- и/или каппа-каррагинан в комбинации с ингибитором нейраминидазы, выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира,перамивира и ланимавира для профилактического или терапевтического воздействия на симптом,состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: МАРИНОМЕД БИОТЕХНОЛОГИ ГМБХ (AT) Область техники Изобретение относится к области иммунологии, в частности, к применению каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы для профилактического или терапевтического воздействия на инфекции вируса гриппа. Предшествующий уровень техники Структурно, каррагинаны представляют собой сложную группу полисахаридов, составленных из повторяющихся мономерных звеньев связанных с галактозой. В настоящее время различают три главных типа каррагинана, а именно, лямбда-, каппа- и йота-каррагинан. Противовирусное действие йота- и каппа-каррагинана против семейств ортомиксовирусов (orthomyxoviridae), парамиксовирусов (paramyxoviridae) и короновирусов (coronaviridae) было описано ранее вWO 2009/027057. Противовирусное действие йота- и каппа-каррагинана против инфекции риновируса было раскрыто ранее в WO 2008/067982. Показано, что эти полимеры полезны при получении противовирусных фармацевтических композиций, подходящих для доставки к слизистой оболочке дыхательных путей. Терапевтическое применение ингибиторов нейраминидазы широко описано в литературе. В обзоре,сделанном Burch с соавторами (Lancet Infect Dis. 2009 Sep; 9 (9):537-45), общее положительное действие ингибиторов нейраминидазы прежде всего замечено в сокращении среднего интервала времени между появлением первых симптомов инфекции и началом облегчения симптома при заражении вирусом гриппа у взрослых. Например, применение противовирусного лекарственного препарата занамавира зараженными взрослыми пациентами не из группы риска, т.е. взрослыми, не принадлежащими к группе YOPI(YOPI = молодой, пожилой, беременный, с иммунной недостаточностью), может сокращать медианное значение временного интервала до достижения обнаруживаемого облегчения симптома на 0,57 дня, в то время как применение альтернативного лекарственного препарата осельтамивира приводит к сокращению на 0,55 дня. При применении людьми из YOPI-группы, т.е. людьми с повышенным риском заболевания при вирусной инфекции, значение медианы времени до обнаруживаемого облегчения симптома,как показано, снижается на 0,98 дня при применении занамивира, и на 0,74 дня при применении осельтамивира. Эти данные свидетельствуют о том, что существует возможность, так же, как и потребность в совершенствовании терапевтических стратегий. Согласно информации в инструкции по применению, содержащейся в коммерчески доступных упаковках TAMIFLU (осельтамивир) и RELENZA (занамивир), активные ингредиенты показаны для лечения несложного острого заболевания вирусом гриппа у больных, которые имели симптомы заболевания не более 2 дней. Таким образом, по всей видимости, для пациентов, имеющих симптомы заболевания в течение более 2 дней, в настоящее время не существует никакого терапевтически эффективного воздействия. Кроме того, увеличивающаяся частота вирусной устойчивости к доступным в настоящий моментFDA-одобренным противогриппозным лекарственным препаратам дополнительно подчеркивает срочную потребность в улучшенных противовирусных соединениях, которые можно было бы применять для борьбы с вирусными эпидемиями гриппа или пандемиями (Ludwig S.; J Antimicrob Chemother. Июль 2009; 64 (1): 1-4). Описание изобретения Поэтому целью настоящего изобретения, изложенного в пунктах формулы изобретения, является описание эффективной стратегии профилактического или терапевтического лечения инфекции вируса гриппа, преодолевающей вышеуказанные недостатки и, предпочтительно, даже снимающей симптомы,связанные с инфекцией, у больных имеющих симптомы в течение 2 или более дней. Неожиданно было обнаружено, что при применении йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы, таким как осельтамивир (TAMIFLU) или занамивир (RELENZA), проявляется синергическое терапевтическое действие, т.е. существенно улучшается лечебное действие или облегчение симптомов при заболевании гриппом по сравнению с соответствующим действием каждого из вышеуказанных соединений при применении их по отдельности. Кроме того, неожиданно было обнаружено, что комбинация йота- и/или каппа-каррагинана с ингибитором нейраминидазы обеспечивает пациентам дополнительное положительное действие. Вопреки предыдущим наблюдениям было определено путем валидированной количественной ПЦР в реальном времени, что более половина людей (24 из 42 детей) с диагнозом инфекции верхних дыхательных путей были заражены вирусом гриппа А или В и, кроме того, по меньшей мере одним другим респираторным вирусом. Таким образом, можно заключить, что воздействие только на один вирус будет иметь ограниченный успех. Напротив, комбинированная терапия йота- и/или каппа-каррагинаном вместе с ингибитором нейраминидазы, очень вероятно, будет не только эффективным против вируса гриппа, но также и против респираторных вирусов, которые вызывают сопутствующие инфекции, респираторный вирус предпочтительно выбран из группы, состоящей из риновируса, коронавируса и парамиксовируса. Таким образом, в первом варианте осуществления настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для применения в качестве медикамента в комбинированном профилактическом или терапевтическом воздействии на симптом, состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа, по желанию, включая такие симптом,состояние или заболевание, которые вызваны сопутствующей инфекцией, по меньшей мере одним другим респираторным вирусом, как правило, выбранным из группы, состоящей из риновируса, коронавируса и парамиксовируса. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для такого применения, в котором вирусом гриппа является вирус гриппа А или В. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для вышеуказанного применения, в котором парамиксовирусом является респираторно-синцитиальный вирус, метапневмовирус или вирус парагриппа. Ингибитор нейраминидазы может быть выбран из группы, состоящей из занамивира, осельтамивира, перамивира и ланинамивира, но не ограничен ею. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для такого применения, в котором ингибитором нейраминидазы является занамивир или осельтамивир.TAMIFLU, в таком виде, в котором он коммерчески доступен, включает осельтамивира фосфат,который является пролекарством активного метаболита, осельтамивира карбоксилата и, в частности,адаптирован для перорального применения. При применении интраназально согласно настоящему изобретению активная форма осельтамивира карбоксилата может быть применена вместо фосфатной пролекарственной формы. Таким образом, термин "осельтамивир", как применено в настоящем описании, относится или к осельтамивира карбоксилату или к осельтамивира фосфату, если явно не указано иначе или если из настоящего описания могут быть поняты различные значения. Состояние или заболевание, которое предотвращают, лечат или облегчают, выбрано прежде всего из группы, состоящей из острого бронхита, хронического бронхита, ринита, синусита, крупа, острого бронхиолита, фарингита, тонзиллита, ларингита, трахеита, астмы и пневмонии, в то время как указанный симптом, который предотвращают, лечат или облегчают, выбран из группы, состоящей из жара, боли,головокружения, дрожания, потоотделения и дегидратации. На экспериментальных данных мышиной модели показано, что синергическое действие йота- и/или каппа-каррагинана с ингибиторами нейраминидазы обеспечивает увеличенное терапевтическое окно,открывающееся за пределами доступного в настоящее время терапевтического окна всего в 48 ч после появления первых симптомов инфекции, как приводится в связи с применением вышеуказанных коммерчески доступных препаратов ингибиторов нейраминидазы. Настоящее изобретение впервые позволяет успешное лечение больных пациентов даже после периода более 2 дней с первого появления симптомов. Соответственно, настоящее изобретение также относится к комбинированному применению йотаи/или каппа-каррагинана и ингибитора нейраминидазы в вышеуказанных целях, когда лечение начинается через 24 ч или более после инфицирования. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к йота- и/или каппа-каррагинану в комбинации с ингибитором нейраминидазы для вышеуказанного применения, в котором применение медикаментов, содержащих компонент каррагинана и компонент ингибитора нейраминидазы по отдельности или в общей смеси в единой фармацевтической композиции, начинается через 48 ч или более после инфицирования. В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к йота- и/или каппакаррагинану вместе с ингибитором нейраминидазы для применения в получении фармацевтической композиции или комплекта частей, подходящих для комбинированного профилактического или терапевтического воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызванное или связанное с инфекцией вируса гриппа. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу профилактического или терапевтического вмешательства или воздействия на симптом, состояние или заболевание,вызванное или связанное с инфекцией вируса гриппа или коинфекцией, по меньшей мере одним другим респираторным вирусом или с обеими, где респираторный вирус, как правило, выбран из группы, состоящей из риновируса, коронавируса и парамиксовируса, способу, включающему применение к человеку из группы риска заражения или страдающему от указанной инфекции или коинфекции, или от обеих,противовирусно эффективного количества йота- и каппа-каррагинана в комбинации с противовирусно эффективным количеством ингибитора нейраминидазы. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором ингибитор нейраминидазы выбран из группы, состоящей из занамивира, осельтамивира, перамивира и ланинамивира. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором применение йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы начинается через 24 ч или более после инфицирования. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором применение йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы начинается через 48 ч или более после инфицирования. Фармацевтические единицы дозировки комбинированной терапии по настоящему изобретению могут быть применены любым подходящим путем, который включает, но не ограничен ими, пероральное,ингаляционное или интраназальное применение или любую комбинацию перорального, ингаляционного и интраназального применений. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором применение осуществляется перорально, ингаляционно или интраназально, или любой их комбинацией. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такому способу, в котором ингибитор нейраминидазы предоставлен в виде жидкой фармацевтической композиции и применяется перорально, в то время как соединение каррагинана предоставлено в виде жидкого раствора и применяется интраназально, по желанию, разбрызгиванием. В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, подходящей для профилактического или терапевтического применения против вируса гриппа, включающей противовирусно эффективное количество йота- и/или каппа-каррагинана и противовирусно эффективное количество ингибитора нейраминидазы. Обнаружено, что абсолютная биодоступность активного метаболита перорально применяемого осельтамивира составляет приблизительно 80% в мышиной модели. Активный метаболит поддается обнаружению в мышиной плазме в течение 30 мин после применения и достигает максимальных концентраций через 3-4 ч после применения лекарственного средства. Обнаружено, что абсолютная биодоступность перорально применяемого занамивира является очень низкой, тем не менее, т.е. в среднем только приблизительно 2%. После интраназального применения или пероральной ингаляции занамивира, медианное значение от 10 до 20% примененной дозы было системно поглощено, с максимальными сывороточными концентрациями, в целом, достигаемыми в течение 1-2 ч после применения. Из-за более высокой вязкости жидкого раствора, включающего ингибитор нейраминидазы вместе с йота и/или каппа-каррагинаном по сравнению с таким же жидким раствором без соединения каррагинана, увеличивается время задержки ингибитора нейраминидазы в слизистой оболочке и, таким образом,улучшается системное поглощение организмом. Таким образом, интраназальное применение жидкого раствора, включающего ингибитор нейраминидазы вместе с йота- и/или каппа-каррагинаном, не только предоставляет возможность прямого воздействия на человека ингибитором нейраминидазы, т.е. занамивиром или активным метаболитом осельтамивира, в носовой полости, которая является главной областью вирусной репликации, но также позволяет получать необходимые системные уровни лекарственного средства ингибитора нейраминидазы при применении меньшего количества указанного лекарственного средства. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такой фармацевтической композиции, которая включает как ингибитор нейраминидазы, так и йота- и/или каппа-каррагинан, адаптированные в виде назального спрея. В случае занамивира в настоящее время не существует формы для перорального применения, что приводит к слабому сбыту медикамента, который в настоящее время необходимо применять ингаляционным путем. Включение противовирусно эффективного количества занамивира в композицию для назального спрея, включающую йота- и/или каппа-каррагинан, приводит к эффективному местному и системному действиям занамивира в комбинации с противовирусным действием йота и/или каппакаррагинана и, таким образом, к резкому усилению противогриппозного терапевтического действия занамивира. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такой фармацевтической композиции, в которой указанным ингибитором нейраминидазы является занамивир. В дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к такой фармацевтической композиции, в которой указанным ингибитором нейраминидазы является осельтамивир, в частности, осельтамивира карбоксилат. В другом аспекте настоящее изобретение относится к комплекту частей, подходящих для профилактического или терапевтического воздействия против вируса гриппа, включающему первую емкость,включающую противовирусно эффективное количество йота- и/или каппа-каррагинана вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и вторую емкость, включающую противовирусно эффективное количество ингибитора нейраминидазы вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и предпочтительно пакетную вставку, содержащую инструкции для комбинированного применения указанных противовирусно эффективных компонент. Эффективные дозировочные количества комбинаций каппа- и йота-каррагинана с ингибиторами нейраминидазы в соответствии с настоящим изобретением могут включать обычные фармацевтические дозировочные единицы, содержащие комбинацию ингибитора нейраминидазы в дозировке, как правило,в пределах от 0,01 до 10 мг/кг/сут (осельтамивир) или в пределах от 0,01 до 1 мг/кг/сут (занамивир) и полимера каррагинана в дозировке от 0,1 до 50 мкг/кг/сут, предпочтительно от 2 до 35 мкг/кг/сут и наиболее предпочтительно от 8 до 25 мкг/кг/сут. Дозы полимера доставляют интраназально или путем ингаляции, как правило от 100 до 400 мкл за одно применение. Например, комбинированный продукт, содержащий каппа- и йота-каррагинан в концентрации 2400 мкг/мл, применяют три раза в сутки путем разбрызгивания 140 мкл в каждую ноздрю. Это соответствует суточной дозе в 2016 мкг/сут или приблизительно 27 мкг/кг/сут. Настоящее изобретение дополнительно проиллюстрировано следующими чертежами и примерами,не будучи ими ограниченным. Краткое описание чертежей Фиг. 1 показывает эффект комбинированного воздействия йота-каррагинаном и Tamiflu на выживаемость мышей, зараженных вирусом гриппа; противовирусное воздействие начинали через 2 дня после инфицирования. Ордината - выживаемость мышей в процентах; абсцисса - количество дней после инфицирования. Пустые ромбики - отрицательный контроль (плацебо); принимали интраназально по 25 мкл 0,5% раствора NaCl в каждую ноздрю, закрашенные квадраты - принимали йота-каррагинан, закрашенные круги - принимали TAMIFLU, закрашенные треугольники - принимали комбинацию йотакаррагинана и TAMIFLU. Фиг. 2 показывает эффект комбинированного воздействия йота-каррагинаном и Tamiflu на массу мышей, зараженных вирусом гриппа, когда воздействие начинали через 1 день после инфицирования. Ордината - средняя масса мышей в граммах; абсцисса - количество дней после инфицирования. Пустые круги - отрицательный контроль (плацебо), принимали интраназально по 25 мкл 0,5% раствора NaCl в каждую ноздрю; закрашенные квадраты - принимали йота-каррагинан, закрашенные круги - принималиTAMIFLU, закрашенные треугольники - принимали комбинацию йота-каррагинана и TAMIFLU. Фиг. 3 показывает эффект комбинированного воздействия йота-каррагинаном и осельтамивиром на выживаемость мышей, зараженных вирусом гриппа; противовирусное воздействие начинали через 2 дня после инфицирования. Ордината - выживаемость мышей в процентах; абсцисса - количество дней после инфицирования. Закрашенные круги - отрицательный контроль (плацебо); принимали интраназально по 25 мкл 0,5% раствора NaCl в каждую ноздрю, закрашенные квадраты - принимали осельтамивир, закрашенные ромбы - принимали йота-каррагинан, закрашенные треугольники - принимали комбинацию йота-каррагинана и осельтамивира. Фиг. 4 показывает эффект комбинированного воздействия йота-каррагинаном, каппа-каррагинаном и занамивиром на выживаемость мышей, зараженных вирусом гриппа; противовирусное воздействие начинали через 2 дня после инфицирования. Ордината - выживаемость мышей в процентах; абсцисса количество дней после инфицирования. Закрашенные круги - отрицательный контроль (плацебо), принимали интраназально по 25 мкл 0,5% раствора NaCl в каждую ноздрю; закрашенные квадраты - принимали занамивир; закрашенные ромбы - принимали комбинацию йота-каррагинана и каппа-каррагинана; закрашенные треугольники - принимали комбинацию йота-каррагинана, каппа-каррагинана и занамивира. Примеры Для лучшего понимания настоящего изобретения сформулированы следующие примеры. Однако они не должны быть рассмотрены, как ограничивающие настоящее изобретение в любом отношении. Пример 1. Синергическое терапевтическое действие йота-каррагинана и TAMIFLU у мышей при начале воздействия через 48 ч после инфицирования. 40 мышей C57BI6 заражали летальной дозой (10 ЛД 50) вируса гриппа A/PR/8/34 путем интраназальной инстилляции (i.n) без анестезии. После инфицирования носовой полости вирус распространяется в дыхательные пути и вызывает у мышей летальную пневмонию. Эта модель имитирует естественную инфекцию гриппа у людей через дыхательные пути, которые иногда вызывают тяжелые состояния. Мышей разделяли на четыре группы по 10 мышей в каждой. Через 48 ч после инфицирования мышей обрабатывали по два раза в день i.n. без анестезии, при этом первая группа принимала плацебо (25 мкл 0,5% водного раствора NaCl в каждую ноздрю) в качестве отрицательного контроля, а вторая группа принимала исключительно по 25 мкл водного раствора полимера йота-каррагинана в концентрации 1200 мкг/мл в каждую ноздрю. Группам три и четыре давали по 10 мг/кг/сут TAMIFLU внутрь, при этом третья группа дополнительно получала полимер йота-каррагинана интраназально в вышеуказанной концентрации, тогда как четвертая группа получала интраназально воздействие плацебо в дополнение к пероральному применению Tamiflu. Воздействие без анестезии гарантирует, что применяемый полимер каррагинана не достигает легких и, таким образом, позволяет измерять ингибирующее действие полимера на распространение вируса по поверхности дыхательных путей. Выживаемость животных определяли ежедневно в качестве суррогатного параметра здоровья. Различия в количествах выживших животных оценивали при помощи логрангового критерия. Как показано на фиг. 1 все мыши группы, принимавшие плацебо (пустые ромбы) погибли в пределах 11 дней. Выживаемость мышей значительно повысилась как при приеме йота-каррагинана (закрашенные квадраты, 4/10=4 выживших из 10), так и TAMIFLU (закрашенные круги, 3/10). Однако когда мыши принимали йота-каррагинан в комбинации с TAMIFLU (закрашенные треугольники) 6 из 10 животных выжили при летальной инфекции гриппа. Учитывая высокую предсказуемость мышиных моделей для развития противогриппозных лекарственных средств, этот результат демонстрирует, что терапевтическое действие пероральных дозировокTAMIFLU может быть значительно усилено при применении в комбинации с интраназальным применением дозировок йота-каррагинана, даже в случаях, когда терапия начинается только через 48 ч после инфицирования. Это имеет особенное значение, поскольку в настоящее время, оказывается, не существует никаких терапевтических режимов для таких случаев. Пример 2. Синергическое терапевтическое действие йота-каррагинана и TAMIFLU у мышей при начале воздействия через 24 ч после начала инфицирования. Поскольку известно, что TAMIFLU (осельтамивира фосфат) имеет наилучшее терапевтическое действие при начале воздействия в течение 24 ч после появления первых симптомов инфекции, было проанализировано комбинированное воздействие с йота-каррагинаном на предмет усиления терапевтического действия TAMIFLU. Поскольку воздействие TAMIFLU уже обеспечивает высокую степень защиты от фатальной вспышки заболевания, среднюю массу животных применяли в качестве суррогатного параметра оценки здоровья животных. Массы животных сравнивали при помощи t-теста. Эксперимент проводили как описано в примере 1 с единственным отличием в том, что воздействие начинали уже через 24 ч после инфицирования. Как показано на фиг. 2, все животные теряют в весе из-за летальной инфекции гриппа. Несмотря на то, что воздействие как TAMIFLU (закрашенные круги), так и йота-каррагинаном (закрашенные квадраты) в качестве единственного активного ингредиента уже приводило к резкому увеличению выживаемости (см. пример 1), даже при том, что указанные воздействия начинали через 24 ч после инфицирования, они не обеспечивали значительного положительного эффекта относительно потери в весе в первые семь дней. В противоположность этому, комбинированное воздействие TAMIFLU и йота-каррагинаном(закрашенные треугольники) приводило к синергическому действию, что определяли по значительно меньшим потерям в весе, по сравнению с воздействием плацебо (пустые круги) как можно видеть на чертеже с 3 дня и далее (pmax0,004). Кроме того, комбинация TAMIFLU и йота-каррагинана была значительно сильнее при сравнении с TAMIFLU в отдельности на 2, 3 и 4 дни, указывая на терапевтическое превосходство комбинированного воздействия по отношению к воздействию только TAMIFLU в качестве единственного активного ингредиента. Пример 3. Синергическое терапевтическое действие йота-каррагинана и осельтамивира у мышей при начале воздействия через 48 ч после инфицирования. Инфицирование мышей проводили так же, как описано в примере 1. Мышей разделяли на четыре группы по 10 мышей в каждой группе. Через 48 ч после инфицирования мышей обрабатывали по два раза в день i.n. без анестезии, при этом первая группа получала плацебо (25 мкл 0,5% водного раствораNaCl в каждую ноздрю) в качестве отрицательного контроля, вторая группа получала перорально осельтамивир в дозировке 5 мг/кг/сут, третья группа получала по 25 мкл водного раствора полимера йотакаррагинана в концентрации 1200 мкг/мл в каждую ноздрю, а четвертая группа получала комбинацию йота-каррагинана и осельтамивира два раза в день, при этом осельтамивир применяли перорально в дозировке 5 мг/кг/сут, и общее количество йота-каррагинана, примененного интраназально составляла 100 мкл, что соответствует количеству 120 мкг в сутки. Выживаемость животных определяли ежедневно в виде суррогатного параметра здоровья. Различия в количествах выживших животных, оценивали при помощи логрангового критерия. Как показано на фиг. 3, выживаемость мышей значительно повысилась при воздействии комбинированной терапией, включающей интраназальное применение йота-каррагинана и пероральный прием осельтамивира (6/10) по сравнению с плацебо (0/10), воздействием одним только осельтамивиром (3/10) или воздействием одним только йота-каррагинаном (4/10). Этот результат демонстрирует, что воздействие на мышей осельтамивиром через 48 ч после инфицирования может быть значительно усилено при объединении с интраназальным воздействием йота-каррагинаном. Пример 4. Синергическое терапевтическое действие йота-каррагинана, каппа-каррагинана и занамивира у мышей при начале воздействия через 48 ч после заражения. Эксперимент проводили как описано в примере 3, отличие заключалось в том, что применяли занамивир интраназально (0,5 мг/кг/сут) вместо перорального приема осельтамивира, применяли комбинацию йота-каррагинана и каппа-каррагинана вместо одного только йота-каррагинана (общая сумма полимера каррагинана, примененного интразанально составила 100 мкл, что соответствует количеству 120 мкг в сутки), размер группы составлял 20 мышей в группе, и концентрация примененного занамавира в водном растворе составляла 0,1 мг/мл, что соответствует 0,5 мг активного лекарственного средства на 1 кг массы тела (средняя масса мыши составляла приблизительно 20 г). Как показано на фиг. 4, выживаемость мышей значительно повысилась при применении тройной комбинации йота-каррагинана, каппа-каррагинана и занамивира (13/20) по сравнению с воздействием одним только занамивиром (7/20), комбинацией йота-каррагинана и каппа-каррагинана (3/20) или плаце-5 022840 бо (5/20). Этот результат демонстрирует, что иначе неэффективное интраназальное воздействие на мышей занамивиром может быть значительно усилено при объединении со смесью каппа- и йотакаррагинана, предлагая положительный терапевтический результат, даже когда воздействие начинается позже, чем через 48 ч после инфицирования. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение йота- и/или каппа-каррагинана вместе с ингибитором нейраминидазы, выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира, в качестве лекарственного средства для комбинированного профилактического или терапевтического лечения симптома, состояния или заболевания, вызываемого или связанного с инфекцией вируса гриппа или коинфекцией вируса гриппа и по меньшей мере одним другим респираторным вирусом. 2. Применение по п.1, в котором вирусом гриппа является вирус гриппа А или В и/или где указанный по меньшей мере один другой респираторный вирус выбран из группы, состоящей из риновируса,коронавируса и парамиксовируса. 3. Применение по п.2, где парамиксовирус выбран из группы, состоящей из респираторносинцитиального вируса, метапневмовируса и вируса парагриппа. 4. Применение по п.1, в котором указанное состояние или заболевание выбраны из группы, состоящей из острого бронхита, хронического бронхита, ринита, синусита, крупа, острого бронхиолита, фарингита, тонзиллита, ларингита, трахеита, астмы и пневмонии. 5. Применение по п.1, в котором йота- и/или каппа-каррагинан применяют в количестве от 0,1 до 50 мкг/кг/сут. 6. Применение по п.5, в котором йота- и/или каппа-каррагинан применяют в количестве от 2 до 35 мкг/кг/сут или от 8 до 25 мкг/кг/сут. 7. Применение по п.1, в котором введение указанного медикамента начинается через 24 ч или более после инфицирования. 8. Применение по п.1, в котором введение указанного медикамента начинается через 48 ч или более после инфицирования. 9. Применение йота- и/или каппа-каррагинана вместе с ингибитором нейраминидазы, выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира для получения фармацевтической композиции, подходящей для комбинированного профилактического или терапевтического воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа. 10. Способ профилактического или терапевтического воздействия на симптом, состояние или заболевание, вызываемые или связанные с инфекцией вируса гриппа или коинфекцией вируса гриппа и по меньшей мере одним другим респираторным вирусом, включающий введение индивидууму с риском заражения или страдающему от гриппа противовирусно эффективного количества йота- и/или каппакаррагинана в комбинации с противовирусно эффективным количеством ингибитора нейраминидазы,выбранным из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира. 11. Способ по п.10, где вирусом гриппа является вирус гриппа А или В и/или где указанный по меньшей мере один другой респираторный вирус выбран из группы, состоящей из риновируса, коронавируса и парамиксовируса. 12. Способ по п.10, в котором введение йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы начинается через 24 ч или более после инфицирования. 13. Способ по п.10, в котором введение йота- и/или каппа-каррагинана в комбинации с ингибитором нейраминидазы начинается через 48 ч или более после инфицирования. 14. Способ по п.10, в котором введение осуществляют перорально, ингаляционно или интраназально или любой их комбинацией. 15. Способ по п.14, в котором ингибитор нейраминидазы предоставлен в виде жидкой фармацевтической композиции и применяется перорально, в то время как компонент каррагинан предоставлен в виде жидкого раствора и применяется интраназально. 16. Фармацевтическая композиция, подходящая для профилактики или терапевтического применения против инфекции вируса гриппа, включающая противовирусно эффективное количество йота- и/или каппа-каррагинана и противовирусно эффективное количество ингибитора нейраминидазы, выбранного из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, адаптированная в виде назального спрея. 18. Фармацевтическая композиция по п.16, в которой указанным ингибитором нейраминидазы является осельтамивир, в частности осельтамивира карбоксилат. 19. Набор, пригодный для профилактического или терапевтического применения против вирусной инфекции гриппа, включающий первую емкость, включающую противовирусно эффективное количество йота- и/или каппа-каррагинана вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и вторую емкость,включающую противовирусно эффективное количество ингибитора нейраминидазы, выбранного из группы, состоящей из занамивира, озельтамивира, перамивира и ланимавира, вместе с фармацевтически приемлемым носителем, и инструкции для комбинированного применения указанных противовирусно эффективных компонентов.