Пирролзамещенный 2-индолинон, фармацевтическая композиция (варианты), способ модулирования каталитической активности протеинкиназы, способ лечения или профилактики нарушения в организме, связанного спротеинкиназой

005996 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к определенным 3-пирролзамещенным соединениям 2 индолинона, которые модулируют активность протеинкиназ (ПК). Следовательно, соединения по настоящему изобретению используют при лечении нарушений, связанных с аномальной активностью ПК. К изобретению относятся также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, способы лечения заболеваний с использованием фармацевтических композиций, содержащих такие соединения, и способы их получения. Уровень техники В данном разделе представлена информация только о предпосылках создания изобретения, причем данную информацию не следует рассматривать как предшествующий уровень техники настоящего изобретения. ПК являются ферментами, катализирующими фосфорилирование гидроксильных групп остатков тирозина, серина и треонина в белках. Такая простая на первый взгляд активность имеет глубокие последствия: рост, дифференциация и пролиферация клеток, то есть практически все аспекты функционирования клеток так или иначе зависят от активности ПК. Более того, аномальная активность ПК связана с широким спектром нарушений в организме-хозяина от совместимых с жизнью заболеваний, таких как псориаз, до чрезвычайно опасных заболеваний, таких как глиобластома (рак мозга). Обычно ПК разделяют на два класса: тирозинкиназы (ТК) и серин-треонинкиназы (СТК). Одним из основных аспектов активности ТК является ее взаимосвязь с рецепторами ростовых факторов - белками, расположенными на поверхности клеток. При связывании рецепторов ростовых факторов с лигандом ростового фактора они превращаются в активную форму, которая взаимодействует с белками, расположенными с внутренней стороны клеточной мембраны. В результате происходит фосфорилирование остатков тирозина рецептора и других белков, а также образование внутри клеток комплексов с рядом цитоплазматических сигнальных молекул, которые в свою очередь влияют на многочисленные типы клеточного ответа, такие как деление клеток (пролиферация), дифференциация клеток, рост клеток,влияние изменения метаболизма на внеклеточное микроокружение и т.п. Более подробная информация приведена в статье Schlessinger и Ullrich, 1992, Neuron. 9:303-391, которая включена в данное описание в качестве ссылки, включая любые фигуры, как полностью изложено в данном описании. Рецепторы факторов роста, обладающие активностью ТК, известны как рецепторные ТК (РТК). К таким рецепторам относится многочисленное семейство трансмембранных рецепторов с разнообразной биологической активностью. В настоящее время идентифицировано по крайней мере девятнадцать (19) различных подсемейств РТК. Примером таких подсемейств является подсемейство, названное РТК"HER", включающее рецептор эпителиального фактора роста (EGFR), HER2, HER3 и HER4. Указанные РТК состоят из внеклеточного гликозилированноголиганд-связывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного цитоплазматического каталитического домена, который может фосфорилировать остатки тирозина в белках. Другое подсемейство РТК включает рецептор инсулина (IR), рецептор инсулиноподобного фактора роста I (IGF-1R) и рецептор IRR - родственный рецептору инсулина. IR и IGF-1R взаимодействуют с инсулином, IGF-I и IGF-II с образованием гетеротетрамера, состоящего из двух полностью внеклеточных гликозилированных субъединици двух субъединиц , которые пересекают клеточную мембрану и содержат домен ТК. К третьему подсемейству РТК относится группа рецепторов фактора роста тромбоцитов (PDGFR),которая включает PDGFR, PDGFR, CSFIR, c-kit и c-fms. Эти рецепторы состоят из гликозилированных внеклеточных доменов, содержащих вариабельное число иммуноглобулин-подобных петель, и из внутриклеточного домена, в котором последовательность тирозинкиназного домена прерывается другими(неродственными) аминокислотными последовательностями. Другой группой, которую иногда из-за схожести с подклассом PDGFR относят к вышеупомянутому подклассу, является подсемейство рецепторных киназ из эмбриональной печени (рецепторные киназыflk). Предполагают, что упомянутая группа рецепторов включает дополнительный киназный домен рецептора flk-1 (KDR/FLK-1, VEGF-R2), flk-1R, flk-4 и fms-подобную тирозинкиназу-1 (flt-1). К другим членам семейства рецепторных ТК, являющихся рецепторами факторов роста, относится подгруппа рецепторов фактора роста фибробластов (FGF). Эта группа включает четыре рецептора,FGFR1-4, и семь лигандов, FGF1-7. Согласно предварительным данным рецепторы состоят из гликозилированных внеклеточных доменов, содержащих вариабельное число иммуноглобулин-подобных петель, и из внутриклеточного домена, в котором последовательность тирозинкиназы прерывается участками неродственных аминокислотных последовательностей. К другим членам семейства рецепторных ТК, являющихся рецепторами факторов роста, относится подгруппа рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF). По строению VEGF аналогичен димерному гликопротеину PDGF, но характеризуется другими биологическими функциями и специфичностью в отношении клеток-мишеней in vivo. В настоящее время, прежде всего, считают, что VEGF играет существенную роль при васкулогенезе (росте сосудов), а также при ангиогенезе (развитии кровеносных-1 005996 сосудов). Более подробное описание известных подсемейств РТК представлено в статье Plowman и соавт.,1994, DNP, 7(6):334-339, которая полностью включена в данное описание в качестве ссылки, включая любые фигуры. Кроме семейства РТК существует также семейство полностью внутриклеточных ТК, названных"нерецепторные ТК" или "клеточные ТК". Последнее название, сокращенно КТК, будет использовано в данном тексте описания. КТК не содержат внеклеточного и трансмембранного доменов. В настоящее время идентифицировано более 24 КТК, включающих 11 подсемейств (Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes,Fps, Fak, Jak и Ack). До настоящего времени подсемейство Src является самым многочисленным семейством КТК и включает в себя Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr и Yrk. Более подробное описание КТК можно найти в статье Bolen, 1993, Oncoqene, 8:2025-2031, которая включена в данное описание в качестве ссылки, включая любые фигуры. Серин-треонинкиназы СТК, аналогично КТК, являются преимущественно внутриклеточными, хотя известно несколько рецепторных киназ типа СТК. СТК является основной цитозольной киназой, то есть киназой, выполняющей функцию в данной части цитоплазмы, а не в цитоплазматических органеллах и цитоскелете. Цитозолем называется область внутри клетки, в которой проявляется большинство видов метаболитической и биосинтетической активности, опосредованной клеткой, например, именно в цитозоле происходит синтез белков на рибосомах. Все РТК, КТК и СТК принимают участие в развитии многочисленных патологических процессов в организме хозяина, включая, главным образом, онкологические заболевания. К другим патологическим состояниям, ассоциированным сТК, относятся, без ограничения перечисленным, псориаз, цирроз печени,диабет, ангиогенез, рестеноз, глазные заболевания, ревматоидный артрит и другие воспалительные процессы, иммунологические заболевания, такие как аутоиммунное заболевание, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз и ряд почечных нарушений. Что касается рака, в настоящее время существуют две основные гипотезы, объясняющие взаимосвязь избыточной пролиферации клеток, которая приводит к развитию опухоли, с функциями, известными как регулируемые протеинкиназами. Так например, предполагают, что злокачественный рост клеток является результатом нарушения механизмов, контролирующих процессы деления кпеток и/или дифференциации. Показано, что белковые продукты ряда прото-онкогенов включены в пути передачи сигналов, регулирующих рост и дифференциацию клеток. Указанные белковые продукты прото-онкогенов включают внеклеточные факторы роста, трансмембранные рецепторы факторов роста ТК(РТК), цитоплазматические ТК (КТК) и цитозольные СТК, описанные выше. С точки зрения очевидной взаимосвязи между регулируемой ПК клеточной активностью и широким спектром разнообразных патологических состояний у человека нет ничего удивительного в том, что были предприняты многочисленные попытки найти способ модулирования активности ПК. К некоторым из них относятся подходы с использованием биомиметиков, то есть больших молекул, созданных по аналогии с молекулами, включенными в реальные клеточные процессы (например, мутантные лиганды (заявка на выдачу патента США No 4966849); растворимые рецепторы и антитела (заявка No WO 94/10202,статья Kendall и Thomas, 1994, Proc. Nat'l Acad. Sci., 90:10705-09, статья Kim и соавт. 1993, Nature,362:841-844); лиганды РНК (статьи Jelinek и соавт., Biochemistry. 33:10450-56; Takano и соавт., 1993, Mol.Bio. Cell. 4:358A ; Kinsella и соавт., 1992, EXP. Cell Res 199:56-62; Wright и соавт., J. Cellular Phvs.,152:448-57) и ингибиторы ТК (WO 94/03427; WO 92/21660; WO 91/15495; WO 94/14808; патент США No 5330992; статья Mariani и соавт., 1994, Proc. Am. Assoc. Cancer Res 35:2268). Кроме вышеперечисленных исследований были предприняты попытки идентифицировать малые молекулы, действующие как ингибиторы ПК. Например, в качестве ингибиторов ТК описаны соединения бис-моноциклических, бициклических и гетероциклических арильных производных (заявка РСТ WO 92/20642), производные виниленазаиндола (заявка РСТ WO 94/14808) и 1-циклопропил-4 пиридилхинолоны (патент США No 5330992). В качестве ингибиторов ТК, используемых при лечении рака, описаны стирильные производные (патент США No 5217999), стирилзамещенные пиридильные производные (патент США 5302606), производные хиназолина (заявка на выдачу европейского патента No 0566266 А 1), селенаиндолы и селениды (заявка РСТ WO 94/03427), трициклические полигидроксильные соединения (заявка РСТ WO 92/21660) и соединения бензилфосфоновой кислоты (заявка РСТWO 91/15495). Сущность изобретения Настоящее изобретение относится к определенным 3-пирролзамещенным 2-индолиноновым соединениям, которые проявляют модулирующую ПК активность и, следовательно, могут быть использованы при лечении нарушений, связанных с аномальной активностью ПК. Таким образом, одним объектом настоящего изобретения являются 3-пирролзамещенные 2 индолиноны формулы (I)R6 и R7 могут быть объединены с образованием группы, выбранной из ряда -(СН 2)4-, -(СН 2)5- и-(СН 2)6; при условии, что по крайней мере один из заместителей R5, R6 или R7 должен означать -C(O)R10;R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила или арила;R11 выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила;R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, цианоалкил, циклоалкил, арил и гетероарил; илиR13 и R14 могут быть объединены с образованием гетероциклической группы;n и r независимо равны 1, 2, 3 или 4; или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительно, когда R1 выбирают из группы, включающей в себя водород, галоген, алкил, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероалициклическую группу, гидрокси, алкокси,-C(O)R15, -NR13R14,-(CH2)rR16 и -C(O)NR8R9;R6 и R7 могут быть объединены с образованием группы, выбранной из ряда -(СН 2)4-, -(СН 2)5- и-(СН 2)6-, при условии, что по крайней мере одна из групп R5, R6 или R7 должна означать -C(O)R10;R8 и R9 независимо выбирают из группы, состоящей из водорода, алкила и арила;R11 выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила;R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, циклоалкил, арил и гетероарил;R13 и R14 могут быть объединены с образованием группы, выбранной из ряда из -(СН 2)4-, -(СН 2)5-,-(СН 2)2 О(СН 2)2- и -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-;n и r независимо равны 1, 2, 3 или 4; или их фармацевтически приемлемая соль. Вторым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый наполнитель. Третьим объектом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний, опосредованных аномальной активностью протеинкиназы (ПК), прежде всего рецепторной тирозинкиназы (РТК), нерецепторной протеинтирозинкиназы (КТК) и серин-треонин ПК(СТК), в организме, прежде всего человека,причем способ заключается во введении в упомянутый организм фармацевтической композиции, содержащей соединение формулыI. Такие заболевания включают в себя в качестве примера, без ограничения перечисленным, рак,диабет, цирроз печени, сердечно-сосудистые заболевания, такие как атеросклероз и ангиогенез, иммунологические заболевания, такие как аутоиммунная болезнь, а также заболевания почек. Согласно четвертому объекту, настоящее изобретение относится к способу модулирования каталитической активности ПК, прежде всего, рецепторной тирозинкиназы (РТК), нерецепторной ПТК (КТК) и СТК с использованием соединения по настоящему изобретению, причем способ можно осуществлять invitro или in vivo. В частности, рецепторную протеинкиназу, каталитическую активность которой модулируют соединением по настоящему изобретению, выбирают из группы, включающей в себя EGF, HER2,HER3, HER4, IR, IGF-1R, IRR, PDGFR, PDGFR, CSFIR, C-Kit, C-fms, Flk-1R, Flk4, KDR/Flk-1, Flt-1,FGFR-1R, FGFR-2R, FGFR-3R и FGFR-4R. Клеточную тирозинкиназу, каталитическую активность которой модулируют соединением по настоящему изобретению, выбирают из группы, включающей в себяSrc, Frk, Btk, Csk, Abl, ZAP70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr и Yrk. Серинтреонин протеинкиназу, каталитическую активность которой модулируют соединением по настоящему изобретению, выбирают из группы, состоящей из CDK2 и Raf. Пятым объектом настоящего изобретения является использование соединения формулы (I) в получении лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного аномальной активностью ПК. Шестым объектом настоящего изобретения является промежуточное соединение формулы (II):R6 и R7 могут быть объединены с образованием группы, выбранной из ряда -(СН 2)4-, -(СН 2)5- и-(СН 2)6-, при условии, что по крайней мере одна из групп R5, R6 или R7 должна означать -C(O)R10;R11 выбирают из группы, состоящей из водорода и алкила;R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, цианоалкил, циклоалкил, арил и гетероарил; илиR13 и R14 могут быть объединены с образованием гетероциклической группы;R6 выбирают из группы, включающей в себя водород и алкил, более предпочтительно водород или метил;R5 выбирают из группы, включающей в себя водород и алкил, более предпочтительно водород или метил, если R6 означает -COR10;R6 выбирают из группы, включающей в себя водород и алкил, более предпочтительно водород или метил, если R5 означает -COR10;R11 выбирают из группы, включающей в себя водород и алкил, более предпочтительно водород или метил;R13 и R14 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород или алкил; илиR13 и R14 могут быть объединены с образованием гетероциклической группы; иn равно 1, 2 или 3. Среди перечисленных выше предпочтительных групп, более предпочтительными группами промежуточных соединений являются те, при которых R5, R6, R11, R12, R13 или R14 независимо означают группы, описанные ниже в разделе "Предпочтительные варианты воплощения изобретения". Седьмым объектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы I. Наконец, настоящее изобретение относится также к выявлению химического соединения, модулирующего каталитическую активность протеинкиназы путем контактирования клеток, экспрессирующих упомянутую ПК, с соединением или солью по настоящему изобретению, а затем изучению действия соединения на упомянутые клетки. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Определения Если не оговорено иначе, следующие используемые в описании и формуле изобретения термины имеют нижеследующие значения."Алкил" означает насыщенный алифатический углеводородный радикал с разветвленной или неразветвленной цепью, содержащей от 1 до 20 атомов углерода (приведенные интервалы численных значений, например "1-20", означают, что группа, в данном случае алкильная группа, может содержать 1 атом углерода, 2 атома углерода, 3 атома углерода и т.д. вплоть до 20 атомов углерода включительно). Алкильные группы, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, называют низшими алкильными группами. Если низшие алкильные группы не имеют заместителей, их называют незамещенными низшими алкильными группами. Более предпочтительно алкильная группа является алкилом среднего размера, содержащим от 1 до 10 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изо-бутил, третбутил, пентил и другие. Наиболее предпочтительная низшая алкильная группа содержит от 1 до 4 атомов углерода, например, метил, этил, пропил, 2-пропил, н-бутил, изо-бутил или трет-бутил и т.п. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В замещенных алкильных группах предпочтительно по меньшей мере один, более предпочтительно от одного до трех, наиболее предпочтительно один или два заместителя независимо выбирают из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкокси, арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси,незамещенный низш. алкил или незамещенный низш. алкокси, арилокси, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил или незамещенный низш. алкокси, 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в кольце, атомы углерода необязательно замещенные по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя,независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил или незамещенный низш. алкокси, 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, серу или кислород, атомы углерода и азота необязательно замещенные по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил или незамещенный низш. алкокси, 5- или 6-членная гетероалициклическая группа, содержащая от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, атомы углерода и азота (при наличии), необязательнозамещенные по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил или незамещенный низш. алкокси, меркапто, (незамещенный низш. алкил)тио, арилтио, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил или незамещенный низш. алкокси, циано, ацил, тиоацил, О-карбамил, N-карбамил, Отиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, R18S(O)-,R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- и -NR18R19, где R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород, незамещенный низш. алкил, тригалогенметил, незамещенный (С 3-С 6)циклоалкил, незамещенный низш. алкенил, незамещенный низш. алкинил и арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил или незамещенный низш. алкилокси. Алкильная группа предпочтительно замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей в себя гидрокси, 5- или 6-членную гетероалициклическую группу,содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу,атомы углерода и азота (при наличии), необязательно замещенные по меньшей мере одним заместите-5 005996 лем, предпочтительно одним, двумя или тремя, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил и незамещенный низш. алкокси, 5-членный гетероарил,содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу,атомы углерода и азота, необязательно замещенные по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил и незамещенный низш. алкокси, 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в кольце, атомы углерода в кольце, необязательно замещенные по меньшей мере одним заместителем, предпочтительно одним, двумя или тремя, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил и незамещенный низш. алкокси, или NR18R19, где R18 и R19 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород и незамещенный низш. алкил. Алкил наиболее предпочтительно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей в себя гидрокси, диметиламино, этиламино, диэтиламино, дипропиламино, пирролидино, пиперидино, морфолино, пиперазино, 4-низш. алкилпиперазино, фенил, имидазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, оксазолил, триазинил и т.п"Циклоалкил" означает моноциклическое углеродное кольцо, содержащее от 3 до 8 атомов углерода, углеродный 5-членный/6-членный или 6-членный/6-членный конденсированный бицикл или полициклическое конденсированное кольцо (в "конденсированной" циклической системе каждое кольцо в системе содержит общую пару соседних атомов углерода с каждым другим кольцом в системе), в которых одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно кольцо не содержит полностью сопряженную систему п-электронов. Примерами циклоалкильных групп без ограничения перечисленным, являются циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклопентен, циклогексан, циклогексадиен, адамантан, циклогептан, циклогептатриен и т.п Циклоалкильная группа может быть замещенной или незамещенной. В замещенных циклоалкилах предпочтительно по меньшей мере один, более предпочтительно один или два заместителя,независимо выбирают из группы, включающей в себя незамещенный низш. алкил, тригалогеналкил, галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкокси, арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним, предпочтительно одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил и незамещенный низш. алкокси, арилокси, необязательно замещенный по меньшей мере одним, предпочтительно одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил или незамещенный низш. алкокси, 6-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 атомов азота в кольце, атомы углерода в кольце, необязательно замещенные по меньшей мере одним, предпочтительно одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил и незамещенный низш. алкокси, 5-членный гетероарил, содержащий от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, атомы углерода и азота, необязательно замещенные по меньшей мере одним, предпочтительно одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил и незамещенный низш. алкокси, 5- или 6-членную гетероалициклическую группу, содержащую от 1 до 3 гетероатомов, которые выбирают из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, атомы углерода и азота (при наличии),необязательно замещенные по меньшей мере одним, предпочтительно одним или двумя заместителями,каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил и незамещенный низш. алкокси, меркапто, (незамещенный низш. алкил)тио, арилтио,необязательно замещенный по меньшей мере одним, предпочтительно одним или двумя заместителями,каждый из которых независимо выбирают из группы, включающей в себя галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкил и незамещенный низш. алкокси, циано, ацил, тиоацил, О-карбамил, N-карбамил, Отиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, R18S(O)-,R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- и -NR18R19, определенные выше."Алкенил" означает низшую алкильную группу, согласно приведенному в данном контексте определению, включающую по крайней мере два атома углерода и содержащую по крайней мере одну двойную связь углерод-углерод. Типичными примерами, без ограничения перечисленными, является этенил,1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и т.п"Алкинил" означает низшую алкильную группу, согласно приведенному в данном контексте определению, включающую по крайней мере два атома углерода и содержащую по крайней мере одну тройную связь углерод-углерод. Типичными примерами, без ограничения перечисленными, являются этинил,1-пропинил, 2-пропинил, 1-, 2- или 3-бутинил и т.п"Арил" означает углеродное моноциклическое кольцо или конденсированные полициклические группы (то есть систему колец, которые содержат общую пару соседних углеродных атомов), содержащую от 1 до 12 атомов углерода и полностью сопряженную систему п-электронов. Примерами, без ограничения перечисленными, являются фенил, нафталинил и антраценил. Арильная группа может быть замещенной или незамещенной. В замещенных арильных группах, предпочтительно по крайней мере один,более предпочтительно один, два или три, наиболее предпочтительно один или два заместителя незави-6 005996 симо выбирают из группы, включающей в себя незамещенный низш. алкил, тригалогеналкил, галоген,гидрокси, незамещенный низш. алкокси, меркапто, (незамещенный низш. алкил)тио, циано, ацил, тиоацил, О-карбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- и -NR18R19, где R18 и R19 определены выше. Арильная группа предпочтительно по выбору замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, незамещенный низш. алкил, тригалогеналкил,гидрокси, меркапто, циано, N-амидо, моно- или диалкиламино, карбокси или N-сульфамидо группу."Гетероарил" означает моноцикл или конденсированную систему колец (то есть систему колец, которые содержат общую пару соседних атомов углерода), содержащую в кольце от 5 до 12 атомов, из которых один, два или три являются гетероатомами, выбранными из группы, включающей в себя азот, кислород и серу, и остальными атомами углерода, и, кроме того, содержащую полностью конденсированную систему п-электронов. Примерами незамещенных гетероарильных соединений, без ограничения перечисленным, являются пиррол, фуран, тиофен, имидазол, оксазол, тиазол, пиразол, пиридин, пиримидин, хинолин, изохинолин, пурин и карбазол. Гетероарильная группа может быть замещенной или незамещенной. В замещенных гетероарильных группах, предпочтительно по меньшей мере один, более предпочтительно один, два или три, наиболее предпочтительно один или два заместителя независимо выбирают из группы, включающей в себя незамещенный низш. алкил, тригалогеналкил, галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкокси, меркапто, (незамещенный низш. алкил)тио, циано, ацил, тиоацил, Окарбамил, N-карбамил, О-тиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, Sсульфонамидо, R18S(O)-, R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- и -NR18R19, где R18 и R19 определены выше. Гетероарильная группа предпочтительно по выбору замещена одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей в себя галоген, незамещенный низш. алкил, тригалогеналкил, гидрокси, меркапто, циано, N-амидо, моно- или диалкиламино, карбокси или N-сульфонамидо."Гетероалициклическая группа" означает моноцикл или систему конденсированных колец, содержащих в кольце от 5 до 9 атомов, из которых один или два атома являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)n (где n является целым числом от 0 до 2), и остальными атомами углерода. Кольца могут также содержать одну и более двойных связей. Однако кольца не имеют полностью сопряженной системы п-электронов. Примерами незамещенных гетероалициклических групп, без ограничения перечисленными, являются пирролидино, пиперидино, пиперазино, морфолино, тиоморфолино, гомопиперазино и т.п Гетероалициклическое кольцо может быть замещенным или незамещенным. В замещенных гетероалициклах, предпочтительно по меньшей мере один, более предпочтительно один, два или три,наиболее предпочтительно один или два заместителя независимо выбирают из группы, включающей в себя незамещенный низш. алкил, тригалогеналкил, галоген, гидрокси, незамещенный низш. алкокси,меркапто, (незамещенный низш. алкил)тио, циано, ацил, тиоацил, О-карбамил, N-карбамил, Отиокарбамил, N-тиокарбамил, С-амидо, N-амидо, нитро, N-сульфонамидо, S-сульфонамидо, R18S(O)-,R18S(O)2-, -C(O)OR18, R18C(O)O- и -NR18R19, где R18 и R19 определены выше. Гетероалициклическая группа предпочтительно по выбору замещена одним или двумя заместителями, которые независимо выбирают из группы, включающей в себя галоген, незамещенный низш. алкил, тригалогеналкил, гидрокси, меркапто, циано, N-амидо, моно- или диалкиламино, карбокси или N-сульфонамидо."Гетероцикл" означает насыщенный циклический радикал, содержащий от 3 до 8 атомов в кольце,из которых один или два являются гетероатомами, выбранными из N, О или S(O)n (где n является целым числом от 0 до 2), и остальными атомами в кольце - атомами углерода, из которых один или два атома могут необязательно быть замещены на карбонильную группу. Гетероциклическое кольцо может необязательно быть независимо замещенным одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей в себя необязательно замещенный низш. алкил (замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из карбокси или сложноэфирной групп), галогеналкил, цианоалкил, галоген, нитро, циано, гидрокси, алкокси, амино, моноалкиламино, диалкиламино, аралкил, гетероаралкил, -COR (где R является алкилом) или -COOR (где R является водородом или алкилом). Более подробно термин "гетероциклил" включает в себя, без ограничения перечисленным, тетрагидропиранил, 2,2-диметил-1,3-диоксолан, пиперидино, N-метилпиперидин-3-ил,пиперазино, N-метилпирролидин-3-ил, 3-пирролидино, морфолино, тиоморфолино, тиоморфолино-1 оксид, тиоморфолино-1,1-диоксид, 4-этилоксикарбонилпиперазино, 3-оксопиперазино, 2-имидазолидон,2-пирролидинон, 2-оксогомопиперазино, тетрагидропиримидин-2-он и их производные. Гетероциклическая группа предпочтительно по выбору замещена одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, включающей в себя галоген, незамещенный низш. алкил, низш. алкил, замещенный карбоксигруппой, гидроксисложноэфирной группой, моно- или диалкиламино."Ацил" означает -C(O)-R" группу, где R" выбирают из группы, включающей в себя водород, незамещенный низш. алкил, тригалогенметил, незамещенный циклоалкил, арил, необязательно замещенный по меньшей мере одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей в себя незамещенный низш. алкил, тригалогенметил, незамещенный низш. алкокси,галоген и -NR18R19, гетероарил (присоединенный через атом углерода в кольце), необязательно замещенный по меньшей мере одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, включающей в себя незамещенный низш. алкил, тригалогеналкил, незамещенный низш. алкокси, галоген и -NR18R19, а также гетероалицикл (присоединенный через атом углерода в кольце) необязательно замещенный по меньшей мере одним, предпочтительно одним, двумя или тремя заместителями,выбранными из группы, включающей в себя незамещенный низш. алкил, тригалогеналкил, незамещенный низш. алкокси, галоген и -NR18R19. Примерами ацильных групп, без ограничения перечисленными,являются ацетил, трифторацетил, бензоил и т.п"Сложный эфир" означает -C(O)O-R" группу, где R" определен в данном контексте, но не означает водород."Галоген" означает фтор, хлор, бром или иод, предпочтительно фтор или хлор."Метилендиокси" означает -ОСН 2 О- группу, где два атома кислорода связаны с соседними атомами углерода."Этилендиокси" означает -ОСН 2 СН 2 О- группу, где два атома кислорода связаны с соседними атомами углерода."Галогеналкил" означает незамещенный алкил, предпочтительно незамещенный низш. алкил, как определено выше, замещенный одним или более одинаковыми или различными атомами галогена, например, -CH2Cl, -CF3, -CH2CF3, -CH2CCl3 и другие."Моноалкиламино" означает радикал -NHR, где R означает незамещенный алкил или незамещенный циклоалкил, как определено выше, например, метиламино, (1-метилэтил)амино, циклогексиламино и т.п"Диалкиламино" означает радикал -NRR, где каждый R независимо означает незамещенный алкил или незамещенный циклоалкил, как определено выше, например, диметиламино, диэтиламино, (1 метилэтил)этиламино, циклогексилметиламино, циклопентилметиламино и т.п."Цианоалкил" означает незамещенный алкил, предпочтительно незамещенный низш. алкил, какописано выше, замещенный одной или двумя цианогруппами. Термин "по выбору" или "необязательно" означает, что последовательно описываемое событие или-8 005996 условие могут существовать, а могут и не существовать, и что описание содержит примеры, в которых включены событие и условие, а также содержит примеры в которых они не существуют. Например, "гетероцикл, необязательно замещенный алкильной группой" означает, что алкильная группа может существовать, а может и не существовать, и описание содержит пример, в котором гетероцикл является замещенным алкильной группой, и пример, в котором гетероцикл не замещен алкильной группой. Термины "2-индолинон", "индолин-2-он" и "2-оксиндол" взаимозаменяемы и используются в тексте для обозначения молекулы со следующей химической формулой: Термин "пиррол" употребляется для обозначения молекулы следующей химической формулы: Термины "пиррол-замещенный 2-индолинон" и "3-пирролиденил-2-индолинон" являются взаимозаменяемыми и используются в тексте для обозначения химического соединения общего химического строения, представленного формулой I. Соединения с одинаковой химической формулой, которые различаются природой или последовательностью связей атомов или пространственным расположением атомов называют "изомерами". Изомеры, различающиеся пространственным расположением атомов, называют "стереоизомерами". Стереоизомеры, которые не являются зеркальным отображением друг друга, называют "диастереомерами", не переводимые друг в друга зеркально-отображенные изомеры называют "энантиомерами". В случае, если соединение содержит ассиметрический центр, например, атом, соединенный с четырьмя различными группами, для него возможно существование пары энантиомеров.Энантиомер может быть охарактеризован абсолютной конфигурацией ассиметрического центра и описывается согласно R- и S- номенклатуре,введенной Cahn и Prelog, или по вращению плоскости поляризации света на правовращающие и левовращающие (то есть (+) и (-) изомеры, соответственно). Хиральное соединение может содержать индивидуальный энантиомер или являться смесью изомеров. Смесь равных количеств энантиомеров называют "рацемической". Соединения по настоящему изобретению могут содержать по меньшей мере один ассиметрический центр, поэтому эти соединения могут быть получены как индивидуальные (R)- или (S)- стереоизомеры или их смесь. Например, если заместитель R6 в соединении формулы (I) означает 2-гидроксиэтил, то атом углерода, к которому присоединена гидроксильная группа, является ассиметрическим центром, а значит соединение формулы (I) может существовать как (R)- или (S)- стереоизомер. Если не оговорено иначе, описание и название конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает оба индивидуальных энантиомера, а также их рацемические и нерацемические смеси. Способы определения параметров стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области техники (см. книгу J. March, "Advanced Organic Chemistry" (Современная органическая химия), гл.4, 4-е издание, JohnWiley и Sons, New York, 1992). Соединения формулы I могут обладать свойством таутомеризма и существовать в форме изомеров. Например, описываемые соединения могут иметь Е или Z конфигурацию относительно двойной связи,соединяющей остаток 2-индолинона и остаток пиррола, а также быть смесью этих изомеров. Данное изобретение подразумевает любые таутомерные или структурные изомеры, а также их смеси, которые обладают способностью модуляции активности РТК, КТК и/или СТК и не ограничены конкретной таутомерной или структурно изомерной формой."Фармацевтическая композиция" означает смесь одного или более описываемых здесь соединений или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей и пролекарств, с другими химическими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и наполнители. Целью создания фармацевтической композиции является облегчение введения соединения в организм. Соединение формулы (I) может также действовать в качестве пролекарства. Термин "пролекарство" означает агент, который превращается в исходное лекарство in vivo. Пролекарства часто используются,так как в некоторых случаях введение в виде пролекарства является более простым способом по сравнению с введением в виде исходного лекарства. Например, пролекарства могут быть биодоступными при оральном введении в отличии от исходного лекарства. Пролекарство в составе фармацевтической композиции может обладать более высокой растворимостью по сравнению с исходным лекарством. Примером пролекарства, без ограничения перечисленным, может быть соединение по настоящему изобретению,которое вводят в виде сложного эфира (пролекарства) с целью облегчения прохождения соединения через клеточную мембрану, где растворимость в воде оказывает отрицательное воздействие на подвиж-9 005996 ность, однако затем при прохождении внутрь клетки, где растворимость в воде является положительным свойством, соединение подвергается метаболитическому гидролизу с образованием карбоновой кислоты,то есть активного соединения. Другим примером пролекарства может быть короткий полипептид, например, без ограничения перечисленным, 2-10-членный пептид, присоединенный посредством концевой аминогруппы к соединению по настоящему изобретению, причем полипептид гидролизуется или происходит его метаболитическое превращение in vivo с высвобождением активной молекулы. Кроме того, предполагается, что соединение формулы (I) будет метаболизировано ферментами в организме, таком как организм человека, с образованием метаболита, который может модулировать активность ПК. Такие метаболиты включены в объем данного изобретения. Использованный в данном тексте термин "физиологически/фармацевтически приемлемый носитель" означает носитель или разбавитель, который не вызывает значительного раздражения организма и не приводит к отрицательному действию на биологическую активность и свойства введенного соединения. Термин "физиологически приемлемый наполнитель" означает инертное вещество, которое добавляют в фармацевтическую композицию для дальнейшего облегчения введения соединения. Примеры наполнителей, без ограничения перечисленным, включают в себя карбонат кальция, фосфат кальция,различные типы сахаров и крахмалов, производные целлюлозы, желатин, растительные масла и полиэтиленгликоли. Использованный в данном контексте термин "фармацевтически приемлемая соль" означает такие соли, которые сохраняют биологическую эффективность и свойства исходного соединения. Такие соли включают в себя:(i) кислотно-аддитивную соль, которую получают взаимодействием свободного основания исходного соединения с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, хлорная кислота и другие, или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, щавелевая кислота, (D) или (L) яблочная кислота, малеиновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, салициловая кислота, винная кислота, лимонная кислота, янтарная кислота и малоновая кислота и другие,предпочтительно соляная кислота или (L)-яблочная кислота, например, соль(L)-яблочной кислоты и 5-(5 фтор-2-оксо-1,2-дигидроиндол-3-илиденметил)-2,4-диметил-1 Н-пиррол-3-карбоновой кислоты (2-диэтиламиноэтил)амида; или(ii) соли, образованные исходным соединением, содержащим кислый протон, который замещается на ион металла, например, ион щелочного металла, ион щелочноземельного металла, ион алюминия; или образует координационную связь с органическим основанием, таким как этаноламин, диэтаноламин,триэтаноламин, трометамин, N-метилглюкозоамин и т.п Используемый в данном тексте термин "ПК" означает рецепторную тирозиновую протеинкиназу(РТК), нерецепторную или "клеточную" тирозинкиназу (КТК) и серин-треонинкиназу (СТК). Термин "способ" означает способ, средства, методы и методики, используемые для достижения поставленной цели, включающие в себя, без ограничения перечисленным, такие способы, средства, методы и методики, которые либо известны специалистами в области химии, фармацевтики, биологии, биохимии и медицины, либо легко могут быть созданы на основе известных способов, средств, методов и методик. Используемый в данном тексте термин "модуляция" или "модулирование" означает изменение каталитической активности РТК, КТК и СТК. Прежде всего, модулирование означает активирование каталитической активности РТК, КТК и СТК, предпочтительно активирование или ингибирование каталитической активности РТК, КТК и СТК, в зависимости от концентрации соединения или соли, воздействию которой подвергаются РТК, КТКи СТК, более предпочтительно ингибирование каталитической активности РТК, КТК и СТК. Используемый в данном тексте термин "каталитическая активность" означает скорость фосфорилирования тирозина при прямом иди опосредованном действии РТК и/или КТК, или фосфорилирования серина и треонина при прямом или опосредованном действии СТК. Используемый в данном тексте термин "контактирование" означает осуществление взаимодействия соединения по изобретению с ПК-мишенью таким образом, чтобы соединение могло воздействовать на каталитическую активность ПК, непосредственно, т.е. взаимодействуя с самой киназой, или опосредованно, т.е. взаимодействуя с другой молекулой, от которой зависит каталитическая активность киназы. Такое "контактирование" можно проводить "in vitro", т.е. в пробирке, в чашке Петри и т.п. Контактирование в пробирке может включать только соединение и исследуемую ПК или целые клетки. Клетки можно культивировать или выращивать в чашках для культивирования клеток (планшетах) и вводить в контакт с соединением, присутствующем в среде. В связи с этим способность конкретного соединения воздействовать на патологическое состояние, связанное с ПК (т.е. величину его IС 50. которая будет определена ниже), можно определить до проведения исследований in vivo на более сложных живых организмах. Для испытания на клетках вне организма, известно множество способов осуществления контактирования ПК с соединениями, хорошо известных специалистам в данной области техники, включая, без ограниче- 10005996 ния перечисленным, микроинъекцию непосредственно в клетку и множество способов с использованием трансмембранных переносчиков. Термин "in vitro" означает методики, проводимые в искусственной среде, такой как, без ограничения перечисленным, пробирка или культуральная среда. Термин "in vivo" означает методики, выполняемые на живом организме, таком как, без ограничения перечисленным, мышь, крыса или кролик. Термины "нарушение, связанное с ПК", "нарушение, вызванное ПК" и "аномальная активность ПК" означают состояние организма, для которого характерна необычная, т.е. низкая или в основном, более высокая, каталитическая активность ПК, причем конкретная ПК может быть РТК, КТК или СТК. Необычная каталитическая активность может быть обусловлена следующими причинами: (1) экспрессией ПК клеткой, которая в норме не экспрессирует ПК, (2) повышенной экспрессией ПК, ведущей к нежелательной клеточной пролиферации, дифференциации и/или росту, или (3) снижением экспрессии ПК, ведущей к нежелательному снижению клеточной пролиферации, дифференциации и/или росту. Гиперактивность ПК означает или амплификацию гена, кодирующего конкретную ПК, или продуцирование ПК с уровнем активности, который коррелирует с нарушением клеточной пролиферации, дифференциации и/или роста (т.е. с увеличением уровня ПК возрастает степень проявления (серьезность) одного или нескольких симптомов нарушения функционирования клетки). Гипоактивность дает обратный эффект, когда проявление одного или нескольких симптомов нарушения функционирования клетки возрастает по мере понижения активности ПК. Термины "лечить" и "лечение" означают способ облегчения симптомов или устранение вызванных ПК нарушений функционирования клеток и/или сопутствующихсимптомов. В отношении опухолевых заболеваний этот термин означает, что способ позволяет продлить предполагаемую продолжительность жизни человека (онкологического больного), или несколько смягчить один или несколько симптомов болезни. Термин "организм" означает любое живое существо, включая по крайней мере одну клетку. Живой организм может быть простым, например, таким как одна эукариотическая клетка, или сложным, таким как организм млекопитающего, включая человека. Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество введенного в организм соединения, которое в некоторой степени ослабляет один или несколько симптомов заболевания, подлежащего лечению. В отношении лечения опухолей, терапевтически эффективное количество означает количество соединения, которое приводит к следующим результатам: (1) уменьшает размер опухоли, (2) подавляет (т.е. в некоторой степени замедляет, предпочтительно останавливает) метастазирование, (3) в некоторой степени подавляет (т.е. в некторой степени замедляет, предпочтительно останавливает) рост опухоли, и/или (4) в некоторой степени ослабляет (или предпочтительно устраняет) один или несколько симптомов, ассоциированных с раком. Термин "мониторинг" означает наблюдение или обнаружение результата контактирования соединения с клеткой, экспрессирующей конкретную ПК. Наблюдаемый или обнаруженный эффект может представлять собой изменение клеточного фенотипа, каталитической активности ПК или изменение взаимодействия ПК с природным связывающимся партнером (лигандом). Способы наблюдения или обнаружения таких явлений хорошо известны специалистам. Вышеупомянутый эффект выбирают из следующих результатов: изменение или отсутствие изменений клеточного фенотипа, изменение или отсутствие изменений каталитической активности упомянутой ПК или изменение или отсутствие изменений во взаимодействии вышеупомянутой ПК с природным связывающимся партнером (лигандом)."Клеточный фенотип" означает внешние признаки клетки или ткани или биологические функции клетки или ткани. Примеры клеточного фенотипа включают в себя, без ограничения перечисленным,размер клетки, клеточный рост, клеточную пролиферацию, дифференциацию клеток, выживание клеток,апоптоз, поглощение и использование питательных веществ. Такие характеристики фенотипа могут быть определены по методикам, известным в данной области техники."Природный связывающийся партнер (лиганд)" означает полипептид, который связывается с конкретной ПК в клетке. Природные лиганды могут выполнять (определенную) функцию в процессе передачи сигнала, опосредованном ПК. Изменение взаимодействия природного лиганда с ПК может проявляться непосредственно, как увеличение или уменьшение концентрации комплекса ПК/природный лиганд, и как наблюдаемое изменение способности ПК опосредовать передачу сигнала. Примеры соединений по настоящему изобретению приведены ниже в табл. 1. Номера соединений соответствуют номерам примеров в разделе "Примеры". Таким образом, синтез соединения 1 в табл. 1 описан в примере 1. Соединения представлены в табл. 1 только для иллюстрации,но ни в коей мере не для ограничения объема притязаний настоящего изобретения. Предпочтительные варианты воплощения изобретения Так как наиболее широкое определение представлено в разделе "Краткое содержание изобретения",определенные соединения формулы (I), приведенные ниже, являются предпочтительными.(1) Предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которой R1, R3 и R4 означают водород.(2) Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которой R1,2(3) Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которой R1,2(4) Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которой R2,3(5) Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которой R1,2 3(6) Еще одной предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которой-NR11(CH2)nR12, a R11 означает водород или незамещенный низш. алкил, предпочтительно водород или метил, n равно 2, 3 или 4, предпочтительно 2 или 3, и R12 означает -NR13R14, где R13 и R14 независимо означают алкил, более предпочтительно незамещенный низш. алкил или R13 и R14 объединены с образованием группы, которую выбирают из следующего ряда: -(СН 2)4-, -(СН 2)5-, -(СН 2)2 О(СН 2)2- или-(CH2)2N(CH3)(CH2)2-, причем предпочтительно R13 и R14 независимо означают водород, метил, этил, или они объединены с образованием следующих групп: морфолин-4-ил, пирролидин-1-ил, пиперазин-1-ил или 4-метилпиперазин-1-ил. Более предпочтительно, когда R5 или R6, указанные выше в пункте (6), означают N-(2-диметиламиноэтил)аминокарбонил, N-(2-этиламиноэтил)-N-метиламинокарбонил, N-(3-диметиламинопропил) аминокарбонил,N-(2-диэтиламиноэтил)аминокарбонил,N-(3-этиламинопропил)аминокарбонил,N-(3 диэтиламинопропил)аминокарбонил, 3-пирролидин-1-илпропиламинокарбонил, 3-морфолин-4-илпропиламинокарбонил, 2-пирролидин-1-илэтиламинокарбонил, 2-морфолин-4-илэтиламинокарбонил, 2-(4 метилпиперазин-1-ил)этиламинокарбонил, 2-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламинокарбонил, 2-(3,5 диметилпиперазин-1-ил)этиламинокарбонил или 2-(3,5-диметилпиперазин-1-ил)пропиламинокарбонил,еще более предпочтительно N-(2-диэтиламиноэтил)аминокарбонил или N-(2-этиламиноэтил)аминокарбонил.(7) Еще одной предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которойR5, R6 или R7, предпочтительно R5 или R6, более предпочтительно R6 означает -COR10, где R10 означает NR13R14, где R13 означает водород, a R14 означает алкил, предпочтительно низш. алкил, замещенный одной из следующих групп: гидрокси, арил, гетероарил, гетероалициклическая группа или карбокси, более предпочтительно метил, этил, пропил или бутил, замещенный одной из следующих групп: гидрокси,арил, гетероалициклическая группа, такая как пиперидин, пиперазин, морфолин и т.п., гетероарил или карбокси. Наиболее предпочтительно в пункте (7) R5 или R6 означает 2-этоксикарбонилметиламинокарбонил, карбоксиметиламинокарбонил, 3-гидроксипропиламинокарбонил, 2-гидроксиэтиламинокарбонил, 3-триазин-1-илпропиламинокарбонил, триазин-1-илэтиламинокарбонил-4-гидроксифенилэтиламинокарбонил,3-имидазол-1-илпропиламинокарбонил, пиридин-4-илметиламинокарбонил,2 пиридин-2-илэтиламинокарбонил или 2-имидазол-1-илэтиламинокарбонил.(8) Еще одной предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которой-NR11(CH2)nR12, a R11 означает водород или алкил, предпочтительно водород или метил, n равно 2, 3 или 4, предпочтительно 2 или 3, и R12 означает -NR13R14, где R13 и R14 объединены с образованием гетероцикла, предпочтительно 5-, 6- или 7-членного гетероцикла, содержащего карбонильную группу и 1 или 2 атома азота. Предпочтительно, когда R5 или R6 означают 2-(3-этоксикарбонилметилпиперазин-1-ил)этиламинокарбонил, 2-(3-оксопиперазин-1-ил)этиламинокарбонил, 2-(имидазолидин-1-ил-2-он)этиламинокарбонил, 2-(тетрагидропиримидин-1-ил-2-он)этиламинокарбонил, -(2-оксопирролидин-1-ил)этиламинокарбонил,3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропиламинокарбонил, 3-(3-этоксикарбонилметилпиперазин-1 ил)пропиламинокарбонил, 3-(3-оксопиперазин-1 -ил)пропиламинокарбонил, 3-(имидазолидин-1-ил-2 он)пропиламинокарбонил, 3-(тетрагидропиримидин-1-ил-2-он)пропиламинокарбонил, 3-(2-оксопирролидин-1-ил)пропиламинокарбонил, 2-(2-оксогомопиперидин-1-ил)этиламинокарбонил или 3-(2-оксогомопиперидин-1-ил)пропиламинокарбонил.(9) Еще одной предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которойNR11(CH2)nR12, a R11 означает водород или алкил, предпочтительно водород или метил, n равно 2, 3 или 4,предпочтительно 2 или 3, и R12 означает -NR13R14, где R13 означает водород, a R14 означает цианоалкил или -NHCORa, где Ra означает алкил, или (б) R10 означает -NR13R14, где R13 и R14 объединены с образованием гетероцикла, не содержащего карбонильную группу в составе цикла. Предпочтительно, когда R5 или R6 означают 2-(2-цианоэтиламино)этиламинокарбонил, 2-(ацетиламино)этиламинокарбонил, морфолинокарбонил, пиперидин-1-илкарбонил, 2-цианометиламиноэтиламинокарбонил или пиперидин-1 илкарбонил.(10) Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которойR5 означает -COR10, где R10 означает -NR13R14, a R13 означает водород и R14 означает низший алкил, замещенный группой гидрокси, низш. алкил, замещенный группой гидроксиалкиламино, карбокси или NR18R19, где R18 и R19 независимо означают водород или незамещенный низш. алкил, более предпочтительно R5 означает 2-[(диэтиламино)-2-гидроксиэтил]аминокарбонил, 2-(N-этил-N-2-гидроксиэтиламино)этиламинокарбонил, карбоксиметиламинокарбонил или 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламинокарбонил.(11) Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которой-NR18R19, где R18 и R19 независимо означают водород или незамещенный низш. алкил, R6 более предпочтительно означает [2-(диэтиламино)-2-гидрокси]этиламинокарбонил, 2-(N-этил-N-2-гидроксиэтиламино) этиламинокарбонил, карбоксиметиламинокарбонил или 2-(2-гидроксиэтиламино)этиламинокарбонил.(12) Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которойR14 независимо выбирают из группы, включающей в себя водород и незамещенный низш. алкил, предпочтительно R5 означает 2-(N-гидрокси-N-этиламино)этиламинокарбонил или 2-[N+(О-)(С 2 Н 5)2] этиламинокарбонил.(13) Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которойR14 независимо выбирают из группы, включающей водород и незамещенный низш. алкил, R6 предпочтительно означает 2-(N-гидрокси-N-этиламино)этиламинокарбонил или 2-[N+(О-)(С 2 Н 5)2]этиламинокарбонил.(14) Если в перечисленных выше предпочтительных группах (6)-(13) R5 означает -COR10, то более предпочтительной группой соединений является такая группа, в которой R6 выбирают из группы, включающей в себя водород и алкил, предпочтительно водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил или н-бутил, более предпочтительно водород или метил, и R7 выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, арил, гетероарил и -C(O)R17, где R17 означает гидрокси, алкил или арил, более предпочтительно водород, метил, этил, изопропил, н-, изо-, или трет-бутил, фенил, бензоил, ацетил или карбокси,еще более предпочтительно метил, водород или фенил.(15) Если в перечисленных выше предпочтительных группах (6)-(13) R5 означает -COR10, то другой более предпочтительной группой соединений является такая группа, в которой R6 и R7 объединены с образованием -(СН 2)4-.(16) Если в перечисленных выше предпочтительных группах (6)-(13) R6 означает -COR10, то более предпочтительной группой соединений является такая группа, в которой R5 выбирают из группы, включающей в себя водород и алкил, предпочтительно водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, изобутил или н-бутил, более предпочтительно водород или метил, и R7 выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, арил, гетероарил и -C(O)R17, где R17 означает гидрокси, алкил или арил, более предпочтительно водород, метил, этил, изопропил, н-, изо-, или трет-бутил, фенил, бензоил, ацетил или карбокси,еще более предпочтительно метил, водород или фенил. (17) Среди перечисленных выше предпочтительных и более предпочтительных групп (6)-(16) еще более предпочтительной группой соединений является такая группа, в которой R1 означает водород, алкил, -C(O)NR8R9, незамещенный циклоалкил или арил,предпочтительно водород, фенил, 3,4-диметоксифениламинокарбонил, 4-метокси-3-хлорфенилами- 29005996 нокарбонил, еще более предпочтительно водород или метил, наиболее предпочтительно водород, R2 означает циано, водород, галоген, низш. алкокси, арил или -S(O)2NR13R14, где R13 означает водород, a R14 означает водород, арил или алкил, R2 предпочтительно означает водород, хлор, бром, фтор, метокси,этокси, фенил, диметиламиносульфонил, 3-хлорфениламиносульфонил, карбокси, аминосульфонил, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, пиридин-3-ил-аминосульфонил, изопропиламиносульфонил, более предпочтительно водород, фтор или бром, R3 выбирают из группы, включающей в себя водород, низший алкокси, -C(O)R15, -NR13C(O)R14, арил, предпочтительно арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей в себя низш. алкил, галоген, или низш. алкокси, и гетероарил, предпочтительно гетероарил, по выбору замещенный одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей в себя низш. алкил, галоген или низш. алкокси, предпочтительно водород, метокси, карбокси, фенил, пиридин-3-ил, 3,4-дихлорфенил, 2 метокси-5-изопропилфенил, 4-н-бутилфенил, 3-изопропилфенил, более предпочтительно водород или фенил, и R4 означает водород.(18) Другой предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которойR1 означает водород, алкил, -C(O)NR8R9, незамещенный циклоалкил или арил, предпочтительно водород,3,4-диметоксифениламинокарбонил, 4-метокси-3-хлорфениламинокарбонил, еще более предпочтительно водород или метил, прежде всего водород, R2 означает циано, водород, галоген, низш. алкокси, арил или-S(O)2NR13R14, где R13 означает водород, a R14 означает водород, арил или алкил, R2 предпочтительно означает водород, хлор, бром, фтор, метокси, этокси, фенил, диметиламиносульфонил, 3-хлорфениламиносульфонил, карбокси, метокси, аминосульфонил, метиламиносульфонил, фениламиносульфонил, пиридин-3-иламиносульфонил, диметиламиносульфонил, изопропиламиносульфонил, более предпочтительно водород, фтор или бром, R3 выбирают из группы, включающей в себя водород, низший алкокси, -C(O)R15, -NR13C(O)R14, арил, предпочтительно арил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей в себя низш. алкил, галоген, или низш. алкокси, и гетероарил, предпочтительно гетероарил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, которые выбирают из группы, включающей в себя низш. алкил, галоген или низш. алкокси,предпочтительно водород, метокси, карбокси, фенил, пиридин-3-ил, 3,4-дихлорфенил, 2-метокси-5 изопропилфенил, 4-н-бутилфенил, 3-изопропилфенил, более предпочтительно водород или фенил, и R4 означает водород. В приведенной выше предпочтительной группе (18) более предпочтительной группой соединений является такая группа, в которой R5 означает -COR10, где R10 имеет значение, определенное в разделеR6 выбирают из группы, включающей в себя водород и алкил, предпочтительно водород, метил,этил, изопропил, трет-бутил, изобутил или н-бутил, более предпочтительно водород или метил, и R7 выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, арил, гетероарил и -C(O)R17, где R17 означает гидрокси, алкил или арил, более предпочтительно водород, метил, этил, изопропил, н-, изо- или третбутил, фенил, бензоил, ацетил или карбокси, еще более предпочтительно метил, водород или фенил. В приведенной выше предпочтительной группе (18) другой более предпочтительной группой соединений является такая группа, в которой R6 означает -COR10, где R10 имеет значение, определенное в разделе "Краткое описание изобретения", предпочтительно -NR11(CH2)nR12 или NR13R14, как определено в разделе "Краткое описание изобретения".R5 выбирают из группы, включающей в себя водород и алкил, предпочтительно водород, метил,этил, изопропил, трет-бутил, изобутил или н-бутил, более предпочтительно водород или метил, и R7 выбирают из группы, включающей в себя водород, алкил, арил, гетероарил и -C(O)R17, где R17 означает гидрокси, алкил или арил, более предпочтительно водород, метил, этил, изопропил, н-, изо- или третбутил, фенил, бензоил, ацетил или карбокси, еще более предпочтительно метил, водород или фенил.(19) Другой более предпочтительной группой соединений формулы (I) является такая группа, в которой R1 и R4 означают водород, R2 выбирают из группы, включающей в себя водород, галоген, низш. алкокси, -C(O)R15 и -S(O)2NR13R14, R3 выбирают из группы, включающей в себя водород, низш. алкокси,-C(O)R15, -S(O)2NR13R14, арил и гетероарил, R5 означает -C(O)R10, R6 выбирают из группы, включающей в себя водород и низш. алкил, и R7 выбирают из группы, включающей в себя водород, низш. алкил и C(O)R17. Другим предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является соединение,имеющее структуру, описанную в пункте (15), в котором R10 выбирают из группы, состоящей из гидрокси, низш. алкокси и -NR11(CH2)nR12, где n равно 2 или 3, R11 выбирают из группы, состоящей из водорода и низш. алкила, и R12 выбирают из группы, состоящей из арила и -NR13R14. Другим предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является соединение,имеющее структуру, описанную в двух предыдущих абзацах, R13 и R14 независимо выбирают из группы,состоящей из водорода, низш. алкила и они могут быть объединены с образованием -(СН 2)4-, -(СН 2)5-,-(СН 2)2 О(СН 2)2- или -(CH2)2N(CH3)(CH2)2-.(20) Другим предпочтительным вариантом воплощения настоящего изобретения является соедине- 30