Фармацевтическая композиция и набор для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, их применение и способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И НАБОР ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗБЫТОЧНЫМ ВЕСОМ ИЛИ ОЖИРЕНИЕМ, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ И СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ НАРУШЕНИЙ, СВЯЗАННЫХ С ИЗБЫТОЧНЫМ ВЕСОМ ИЛИ ОЖИРЕНИЕМ Предложены композиция и набор для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, содержащие тезофензин и метформин в качестве активных компонентов в количестве от 0,1 до 2 мг тезофензина и от более 500 до 3000 мг метформина. Изобретение относится также к применению фармацевтической композиции и набора для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, и к способам профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете. Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в значительном снижении веса и побочных явлений при совместном применении в составе композиции тезофензина и метформина при нарушениях, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете. Белый Петр Александрович,Черторижский Евгений Александрович, Овчинников Михаил Владимирович, Белов Евгений Юрьевич (RU) Баландина Л.А. (RU) Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к медицине, в частности к композиции и набору для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, содержащим тезофензин и метформин или их фармацевтически приемлемые соли в качестве активных компонентов. Изобретение относится также к применению фармацевтической композиции и набора для профилактики и лечения нарушений,связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, и к способам профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете. Уровень техники Внимание к проблеме ожирения среди исследователей во всем мире в течение последних лет связано с ведущей ролью этой патологии как фактора риска многочисленных серьезных заболеваний, в первую очередь сердечно-сосудистых. Известно, что при снижении веса уменьшается риск развития сердечно-сосудистых заболеваний на 9%, на 44% - вероятность развития сахарного диабета 2 типа, на 20% - общая смертность, на 40% смертность от онкологических заболеваний, ассоциированных с ожирением [Clinical guidelines on theidentification, evaluation and treatment of overweight and obesity in adults. National Institutes of Health, 1998]. Многими исследователями подчеркиваются важность и первоочередность коренных изменений стиля жизни больного с ожирением, его пищевого стереотипа и режима физических нагрузок [The EatingPsycology of food choice. Institut Danone, 1998, p. 265]. Однако с помощью только диеты и коррекции режима физических нагрузок достичь целевых антропометрических показателей или удержать их от увеличения удается далеко не всем больным. Основными путями, на которые направлено влияние современных препаратов для терапии ожирения, являются два: уменьшение аппетита и уменьшение поступления в организм больного "лишних" калорий, в частности, с жирами. Для лечения расстройств, связанных с избыточным весом или ожирением, применяют тропановые производные, которые представляют собой ингибиторы обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как дофамин, норадреналин и серотонин (патенты RU 2167876, 2348631). Инактивация нейромедиаторных моноаминов осуществляется главным образом по механизму обратного захвата в пресинаптические окончания. При ингибировании обратного захвата имеет место усиление физиологической активности нейромедиаторных моноаминов. Одно из тропановых производных, тезофензин, действует путем угнетения обратного захвата серотонина, дофамина и норадреналина в структурах мозга, регулирующих чувства голода. У участников 24 недельных исследований влияния тезофензина на снижение веса удалось достичь уменьшения веса приблизительно на 10% (http://www.tesofensine-information.com/). Однако тезофензин в высоких дозах вызывает побочные эффекты: повышение артериального давления, сухость во рту, тошноту, запор, диарею и бессоницу. Метформин является пероральным гипогликемическим препаратом из группы бигуанидов. Метформин снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не оказывает гипогликемического действия у здоровых лиц; повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками, снижает выработку глюкозы печенью за счет ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза, задерживает всасывание глюкозы в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы; кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов (снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и ТГ). На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается. Эффективность снижения массы тела с помощью метформина в качестве дополнения к диете у лиц с ожирением и сахарным диабетом 2-го типа (Teupe В., Bergis K. Prospective randomized two years clinicalstudy comparing additional metformin treatment with reducing diet in type 2 diabetes. Diabete Metabolisme,1991, v. 17, p.p. 213-17) позволила считать метформин препаратом первого выбора для сахароснижающей терапии пациентов с избыточной массой тела и ожирением. При применении по отдельности препаратов против избыточного веса обычно удатся достичь уменьшения веса приблизительно на 10%. Учитывая сложность патофизиологических проблем, связанных с избыточным весом, последние исследования фокусируются на комбинированной терапии с целью увеличения безопасности и эффективности лечения от ожирения и избыточного веса (М.Glandt, I.Raz.Present and Future: Pharmacologic Treatment of Obesity. J Obes., 2011, v. 2011: 636181; V.Hainer. Comparative Efficiency and Safety of Pharmacological Approaches to the Management of Obesity. Diabetes Care., 2011,v. 34, no. Supplement 2, pp.349-354). Описана фармацевтическая композиция, содержащая ингибиторы обратного захвата моноаминов, в том числе тезофензин, и вещество против ожирения, включая сенсибилизаторы глюкозы, в том числе метморфин (WO/2009/080691), однако не упоминается о каком-либо эффекте комбинированной терапии тезофензином и метморфином по сравнению с монотерапией каждым из препаратов. Ежедневные дозы тезофензина и метформина составляют около 0,1-2 мг и 0,1-500 мг соответственно. В связи с растущей потребностью в соединениях для лечения расстройств, связанных с избыточным весом и ожирением, и, учитывая, что ожирение является фактором риска многочисленных серьезных заболеваний, в том числе сахарного диабета типа 2, поиск и создание новых безопасных и эффективных лекарственных средств, в том числе комбинированных, для профилактики и лечения метаболических расстройств, является актуальной проблемой современной фармакологии. Сущность изобретения Авторами настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных компонентов тезофензин и метформин или их фармацевтически приемлемые соли в следующих количествах: метформин или его фармацевтически приемлемая соль от более 500 до 3000 мг; тезофензин или его фармацевтически приемлемая соль 0,1-2 мг; и фармацевтиески приемлемый эксципиент. В предпочтительном воплощении фармацевтическая композиция согласно предложенному изобретению содержит активные компоненты в следующих количествах: метформин или его фармацевтически приемлемая соль 850-2000 мг; тезофензин или его фармацевтически приемлемая соль 0,25-0,5 мг. Фармацевтическая композиция, предлагаемая в соответствии с настоящим изобретением, является действенным средством для снижения веса и пригодна в лечении нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе и при сахарном диабете. Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом, который проявляется в более эффективном снижении веса при избыточной массе тела или ожирении, в частности, при сахарном диабете,при совместном применении в составе композиции тезофензина и метформина в заявленных дозах по сравнению с известной композицией и тезофензином. Обнаруженный синергетический эффект совместного использования тезофензина и метформина позволяет усилить их терапевтическое действие, снизить побочные воздействия тезофензина и, тем самым, обеспечить профилактическую защиту и оптимизировать лечение больных с избыточном весом или ожирением, в том числе и при сахарном диабете. Другим объектом изобретения является набор, содержащий по отдельности метформин или его фармацевтически приемлемую соль и тезофензин или его фармацевтически приемлемую соль в пероральной форме, например в виде таблеток или капсул. Набор также может включать инструкцию по его применению. Ещ одним объектом изобретения является применение фармацевтической композиции и набора согласно изобретению для профилактики или лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете. Ещ одним объектом изобретения является способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточном весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, включающий введение пациенту фармацевтической композиции или набора согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве. Подробное описание изобретения Настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, проявляющую активность относительно снижения веса и содержащую в качестве активных компонентов тезофензин и метформин или их фармацевтически приемлемые соли. Композиция обладает выраженным синергетическим эффектом. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активных компонентов тезофензин и метформин в следующих количествах: метформин или его фармацевтически приемлемую соль от более 500 до 3000 мг; тезофензин или его фармацевтически приемлемую соль от 0,1 до 2 мг; и фармацевтически приемлемый эксципиент. Совместное влияние тезофензина и метформина в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований при общем числе пациентов 1700, включая женщин и мужчин в возрасте 35-56 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 27-45 кг/м 2, причм 12% из них имели признаки диабета II типа (пример 1). В исследовании был достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижения веса и побочных эффектов при терапии композицией согласно изобретению, содержащей тезофензин в количестве 0,1-2 мг и метформин в количестве от более 500 до 3000 мг, предпочтительно 0,250,5 мг тезофензина и 850-2000 мг метформина относительно терапии с использованием известной композиции, содержащей тезофензин в количестве 0,1-2 мг и метформин в количестве 0,1-500 мг. Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть выполнена в виде таблеток,капсул с использованием фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ и процедур, традиционных для данной области техники, а также в виде раствора для инъекций. Кроме того, композиция может быть выполнена в виде капель, или раствора для приема внутрь, или в виде спрея назального, или капель назальных, аэрозоля подъязычного или перорального, или в виде порошка, или в виде лиофилизата для приготовления готового раствора. Перечисленные формы фармацевтической композиции получают известными методами. В соответ-2 022732 ствии с настоящим изобретением пациентам, нуждающимся в профилактике или лечении, композицию назначают предпочтительно для перорального и/или парентерального применения (например, внутривенно, внутримышечно, подкожно). Для получения фармацевтической композиции согласно изобретению используют любые фармацевтически приемлемые эксципиенты (носители, наполнители, растворители и т.д.). Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков. Таблетки, содержащие различные наполнители, например цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция или любые другие фармацевтически приемлемые наполнители, могут также включать различные дезинтеграторы, например крахмал, предпочтительно картофельный крахмал или тапиоку, сложные силикаты или любые другие фармацевтически приемлемые дезинтеграторы вместе со связывающими веществами, например поливинилпирролидоном, сахарозой, желатином, аравийской камедью и любыми другими фармацевтически приемлемыми связывающими веществами. Кроме того, часто применяются скользящие вещества, например стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк для таблетирования или любые другие фармацевтически приемлемые скользящие вещества. Композиции согласно изобретению также могут представлять собой мягкие или твердые желатиновые капсулы; предпочтительные в этом случае капсулы включают, например, лактозу или молочный сахар, а также полиэтиленгликоли с высоким молекулярным весом. Если для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, заявленные композиции могут сочетаться с различными подслащивающими средствами, улучшающими вкус и запах, подкрашивающими веществами, эмульгирующими веществами и/или суспендирующими средствами, а также растворителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различными их комбинациями. Для парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или арахисовом масле или в водном пропиленгликоле, так же, как и стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть буферными, если необходимо, и водный растворитель сначала изотонируют с помощью достаточного количества раствора соли или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенного, внутримышечного, подкожного и внутрибрюшинного введения. Другим объектом изобретения является набор, содержащий по отдельности метформин или его фармацеврически приемлемую соль и тезофензин или его фармацевтически приемлемую соль в пероральной форме. Набор содержит также инструкцию по применению. В качестве вспомогательных веществ используют любые фармацевтически приемлемые экспициенты, наиболее предпочтительно используют кальция стеарат. Пероральная форма согласно изобретению представляет собой твердую лекарственную форму, включающую порошки, таблетки, пилюли, драже,капсулы, гранулы. Порошки представляют сыпучие твердые лекарственные формы. Капсулы представляют специальные оболочки дозированных порошкообразных, гранулированных активных веществ согласно изобретению и могут быть желатиновыми или крахмальными. Таблетки представляют твердую дозированную лекарственную форму, получаемую прессованием. Драже представляют собой твердую дозированную лекарственную форму, получаемую в результате многочисленных наслаиваний активных и вспомогательных веществ на сахарные гранулы. В качестве солей используются любые фармацевтически приемлемые соли, как например метформина гидрохлорид и тезофензина цитрат. Изобретение относится также к применению вышеуказанных композиции и набора для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете. Данные нарушения включают избыточный вес, ожирение, повторное увеличение веса после предшествующего его уменьшения, например после диеты, изменение компонентного состава тела, в том числе при сахарном диабете, при неэффективности диетотерапии и физических нагрузок. Ещ одним объектом изобретения является способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, предусматривающий введение пациенту композиции или набора согласно изобретению в терапевтически эффективном количестве. При использовании предложенного способа профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, в том числе при сахарном диабете, режим и дозы введения фармацевтической композиции и набора согласно изобретению зависят от стадии заболевания и состояния пациента. Суточная доза зависит от тяжести заболевания, веса пациента и желаемого эффекта. Дозу устанавливают индивидуально в зависимости от переносимости и клинической эффективности. В наиболее предпочтительном варианте разовая доза составляет 0,25-0,5 мг тезофензина и 850-2000 мг метформина. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1. Влияние тезофензина и метформина в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела. Влияние тезофензина и метформина в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела было изучено в серии клинических исследований, общее число пациентов составляет 1700 женщин и мужчин в возрасте 35-56 лет, проявляющих признаки ожирения с индексом массы тела 27-45 кг/м 2, из которых 12% имели признаки диабета II типа. Индекс массы тела (ИМТ) определяется как вес человека (в килограммах), разделенный на его рост(в метрах) в квадрате. ИМТ, равное или превышающее 28, соответствует ожирению, причм ИМТ от 28 до 35 свидетельствует об ожирении легкой или средней тяжести, а ИМТ от 35 до 40 соответствует ожирению тяжелой формы. Исходные характеристики пациентов: ИМТ 37,606,76; масса тела 105,7921,88 кг; окружность талии 103,8314,43 см. 26,3% пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях, имели сопутствующие заболевания: контролируемая артериальная гипертензия - 8,6%, другие сердечно-сосудистые заболевания - 5,7% ,сахарный диабет - 12%. Эффективность препарата оценивалась по динамике снижения массы тела. Для контроля безопасности фармацевтической композиции согласно изобретению и е влияния на сердечно-сосудистую систему регулярно измерялось артериальное давление и частота сердечных сокращений. При статистической обработке полученных данных оценка относительных изменений лабораторных показателей проводилась с использованием параметрического подхода - критерия Стьюдента. Все данные представлены как среднее арифметическоестандартное отклонение. Влияние фармацевтической композиции на изменение массы тела было изучено при усиленном питании: мужчины получали 3600-4000 ккал в день, женщины - 2800-3200 ккал в день. Пациенты получали фармацевтическую композицию в виде набора капсул или таблеток. Влияние фармацевтической композиции, содержащей тезофензин и метформин, на снижение массы тела (Мm). М - среднее значение снижения веса;n - число участников. Из данных, представленных в таблице, следует, что участники контрольной группы, кто принимал композицию, содержащую 0,25 мг тезофензина и 400 мг метформина, в течение 24 недель похудели в среднем на 5,1%; те, кто принимал композицию, содержащую 0,5 мг тезофензина и 400 мг метформина,похудели в среднем на 8,7%; и те, кто получал композицию в дозе 1 мг тезофензина и 400 мг метформина, похудели приблизительно на 10,9%. Вес участников группы, принимавшей 0,25 мг тезофензина и 850, 2000 или 3000 мг метформина,уменьшился на 9,4; 9,9 и 10,5% соответственно. Те, кто принимал композицию, содержащую 0,5 мг тезофензина и 850, 2000 или 3000 мг метформина, похудели приблизительно на 13,1; 13,6 и 15% соответственно. Вес участников группы, принимавшей 1 мг тезофензина и 850, 2000 и 3000 мг метформина, снизился через 24 недели на 14,2; 15,5 и 16% соответственно. Побочные эффекты предложенной композиции были исследованы на здоровых добровольцах. В контроле во всех группах наблюдались бессоница, сухость во рту, головокружение, причм указанные побочные явления являлись дозозависимыми. В отличие от контроля при использовании композиции согласно изобретению при дозе тезофензина от 0,1 до 0,5 мг бессоницы, сухости во рту, головокружения отмечено не было. Случаи бессоницы, сухости во рту и головокружения отмечены при использовании композиции согласно изобретению при дозе тезофензина 1 и 2 мг. В контрольных группах наблюдалось также увеличение как систолического, так и диастолического давления, и частоты сердечных сокращений. При дозе тезофензина 1 мг приблизительно у 18% пациентов наблюдалось устойчивое повышенное систолическое давление, приблизительно у 42% пациентов наблюдалось устойчивое повышенное диастолическое давление; приблизительно у 9% участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений. При использовании композиции согласно изобретению в дозах тезофензина до 0,5 мг не было отмечено повышения систолического и диастолического давления крови и частоты сердечных сокращений. При дозе тезофензина 1 мг приблизительно у 12% пациентов наблюдалось устойчивое повышенное систолическое давление, приблизительно у 21% пациентов наблюдалось устойчивое повышенное диастолическое давление; приблизительно у 5% участников отмечено повышение частоты сердечных сокращений. Таким образом, в результате проведнных исследований был достоверно доказан выраженный синергетический эффект относительно снижении веса и побочных эффектов при использовании композиции согласно изобретению. На основании исследований эффетивности и безопасности предложенной композиции был идентифицирован предпочтительный клинический интервал доз от 0.25 до 0.50 мг тезофензина и 850-2000 мг метформина. Пример 2. Влияние тезофензина (0,5 мг) и метформина (850 мг) в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела. Пациентка 60 лет, рост 158 см, вес 90 кг, в анамнезе сахарный диабет II типа и артериальная гипертензия II степени, вела малоподвижный образ жизни. Лечение тезофензином в дозе 0,5 мг в течение 24 недель привело к снижению веса на 5%. Самочувствие существенно не улучшилось. Пациентке было проведено лечение композицией согласно изобретению в ежедневной дозе 0,5 мг тезофензина и 850 мг метформина в течение 24 недель. После окончания лечения вес снизился на 12%, побочных явлений отмечено не было. Пациентка стала вести более активный образ жизни. Пример 3. Влияние тезофензина (0,25 мг) и метформина (2000 мг) в составе фармацевтической композиции согласно изобретению на снижение массы тела. Пациентка 35 лет после рождения второго ребнка весила 85 кг при росте 160 см.Диета и физические нагрузки оказались неэффективными. Пациентке было проведено лечение композицией согласно изобретению в ежедневной дозе 0,25 мг тезофензина и 2000 мг метформина в течение 24 недель. После окончания лечения вес снизился на 16 кг, побочных явлений отмечено не было. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, содержащая в качестве активных компонентов тезофензин или его фармацевтически приемлемую соль и метформин или его фармацевтически приемлемую соль в следующих количествах: тезофензин или его фармацевтически приемлемая соль от 0,1 до 2 мг; метформин или его фармацевтически приемлемая соль от более 500 до 3000 мг. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, выполненная в пероральной форме в виде таблеток, капсул, порошка, или в виде раствора для инъекций, или в виде лиофилизата для приготовления раствора. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая тезофензин или его фармацевтически приемлемую соль и метформин или его фармацевтически приемлемую соль в следующих количествах: тезофензин или его фармацевтически приемлемая соль от 0,25 до 0,5 мг; метформин или его фармацевтически приемлемая соль от 850 до 2000 мг. 4. Набор для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением,в пероральной форме в виде таблеток или капсул, содержащий в качестве активных компонентов метформин или его фармацевтически приемлемую соль и тезофензин или его фармацевтически приемлемую соль по отдельности в следующих количествах: тезофензин или его фармацевтически приемлемая соль от 0,1 до 2 мг; метформин или его фармацевтически приемлемая соль от более 500 до 3000 мг. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3 или набор по п.4 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением, где указанное нарушение представляет собой сахарный диабет. 6. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.1-3 и 5 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением. 7. Применение набора по любому из пп.4, 5 для профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением. 8. Способ профилактики и лечения нарушений, связанных с избыточным весом или ожирением,включающий введение пациенту композиции по п.1 или набора по п.4 в терапевтически эффективном количестве. 9. Способ по п.8, где разовая доза тезофензина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,25 до 0,5 мг; метформина или его фармацевтически приемлемой соли от 850 до 2000 мг. 10. Способ по любому из пп.8, 9, где индекс массы тела пациентов составляет 27-45 кг/м 2 при неэффективности диеты и физических нагрузок. 11. Способ по любому из пп.8-10, где указанное нарушение представляет собой сахарный диабет.