Новые комбинации противорвотного агента и ингибитора энкефалиназы
Формула / Реферат
1. Комбинация антагониста 5-HT3 рецептора и рацекадотрила или дексекадотрила.
2. Комбинация по п.1, где антагонист 5-HT3 рецептора выбран из группы, включающей ондансетрон и гранисетрон.
3. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
4. Фармацевтическая композиция по п.3, предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного введения ее компонентов.
5. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, изготовленная в форме, подходящей для орального введения.
6. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.3-5, изготовленная в форме таблеток, капсул или гранулированного порошка.
7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-6, включающая 50-100 мг рацекадотрила или дексекадотрила на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-7, включающая 1-8 мг указанного антагониста 5-HT3 рецептора на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-8, включающая 2-8 мг ондансетрона на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-9, включающая 1-4 мг гранисетрона на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела.
11. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.3-10, включающая комбинацию по п.1 или 2 в виде одной единичной дозы.
12. Применение комбинации по п.1 или 2 для приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.3-11 для лечения острого гастроэнтерита.
13. Применение комбинации по п.1 или 2 для приготовления фармацевтической композиции по любому одному из пп.3-11 для лечения острой диареи, ассоциированной с рвотой.
14. Применение по п.13, согласно которому указанная диарея является диареей, индуцированной химиотерапией, карциноидной диареей, диареей путешественника, диареей, вызванной любыми бактериями, вирусами или паразитами.
15. Применение по любому из пп.12-14, согласно которому указанное лечение включает оральное введение композиции по любому из пп.3-11, предпочтительно от двух до четырех раз в день.
16. Применение по любому из пп.12-15, согласно которому указанное лечение включает введение композиции по любому из пп.3-11 до четырех раз в день.
17. Применение по любому из пп.12-16, согласно которому указанная комбинация, включающая дексекадотрил и ондансетрон, предназначена для приготовления фармацевтической композиции для лечения острого гастроэнтерита путем одновременного, раздельного или последовательного орального введения активных ингредиентов.
Текст
010625 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым комбинациям противорвотного агента и ингибитора энкефалиназы, применениям указанных комбинаций для лечения диареи и/или гастроэнтерита. Уровень техники Гастроэнтерит представляет собой заболевание инфекционной природы, вызываемое множеством бактерий, вирусов или паразитов. По существу оно проявляется диареей (то есть, общей гиперсекрецией воды и электролитов в кишечнике), тошнотой, рвотой и болью в животе (абдоминальной болью). Среди этих проявлений те, что приводят к потере жидкости и электролитов, то есть рвота и диарея, особенно опасны у маленьких детей,у которых может наступить дегидратация - симптом, представляющий угрозу для жизни. В течение длительного времени это инфекционное заболевание лечили путем применения опиатов(или опиат-подобных лекарственных средств), агентов, направленных против возбудителя инфекции, и растворами для оральной регидратации. Однако каждый из этих способов лечения имеет свои недостатки. Так, опиаты имеют тенденцию усиливать бактериальную инфекцию и тошноту, вызывать рвоту и реактивный запор, и представляют потенциальную токсичность для центральной нервной системы у младенцев; противоинфекционные агенты активны лишь против небольшой части возбудителей заболевания; растворы для регидратации, хотя они и очень рекомендуются для младенцев, не уменьшают длительность заболевания и имеют тенденцию усиливать тошноту и рвоту. Иногда к лечению, направленному против диареи, присоединяют антагонисты дофамина с преобладающим периферическим действием,например домперидон или метоклопрамид, для того чтобы предотвратить тошноту и рвоту, но такие агенты могут вызвать экстрапирамидальные симптомы. Совсем недавно для облегчения различных проявлений гастроэнтерита были испытаны два новых класса лекарственных средств: ингибиторы энкефалиназы, то есть неприлизина, (NEP, neprilysiri), например, рацекадотрил (racecadotril) или дексекадотрил(dexecadotril), которые ингибирует общую кишечную гиперсекрецию воды и солей (см. обзор Lecomte,Int. J. of Microbial Agent 2000, 14, 81), и антагонисты 5-HT3 рецепторов, которые предотвращают рвоту,ассоциированную с освобождением серотонина в желудочно-кишечном тракте, происходящем при гастроэнтерите (Cubeddu et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 1997, 11, 189; Ramsook et al., Ann. Emerg. Med. 2002,39, 397; Reeves et al, Pediatrics, 2002, 109, e62). Несмотря на то, что каждый из этих двух классов агентов способен предотвратить некоторые симптомы гастроэнтерита, они не способны предотвратить их полностью. Следовательно, ингибиторы NEP не предупреждают развитие тошноты и рвоты, которые могут приводить к потерям лекарства, воды и электролитов, и ограничивают способность к излечению. С другой стороны, антагонисты 5-НТ 3 рецепторов в настоящее время не утверждены для лечения гастроэнтерита, несмотря на их противорвотную эффективность, поскольку не было информации о том, что они ограничивают потери электролитов через диаретический стул, и было обнаружено, что один из этих агентов, ондансетрон, показал себя либо как непригодный для воздействия на диарею (Reeves at al.,op.cit.), либо даже увеличивал ее длительность (Ramshook et al., op.cit.). Фактически было описано, что диарея представляет собой побочный эффект, возникающий при лечении гастроэнтерита ондансетроном(Cubeddu et al., Aliment. Pharmacol. Ther. 1997,11 (1), 189-191). Таким образом, существовало предубеждение против применения антагонистов 5-HT3 рецепторов у пациентов, страдающих от диареи, таких как пациенты с гастроэнтеритом. В результате применение антагонистов 5-HT3 рецепторов в сочетании с ингибитором NEP никогда не только не было раскрыто, но и не предлагалось его применять. Авторы настоящего изобретения неожиданно обнаружили, что такая комбинация существенно улучшает лечение гастроэнтерита. Более точно, было обнаружено, что объединение антагониста 5-HT3 рецепторов, такого как ондансетрон (ondansetron) или гранисетрон (granisetron), и ингибитора NEP, такого как рацекадотрил или дексекадотрил, дает неожиданный синергетический эффект. В соответствии с этим данная комбинация позволяет подавить основные или все проявления острого гастроэнтерита. Раскрытие изобретения Без связи с какой-либо теорией, изобретателями были идентифицированы следующие неожиданные преимущества комбинации настоящего изобретения. 1. Комбинации изобретения демонстрируют активность, направленную против широкого спектра микроорганизмов, и приводят в действие комплементарные механизмы. Суммарная гиперсекреция воды и электролитов в кишечнике частично ингибируется обоими типами агентов; в реализацию этого эффекта вовлечены различные нейрональные механизмы и, таким образом, в том случае, когда они применяются совместно, обеспечивается синергетический эффект. Соответственно, серотонин через его 5-HT3 рецепторы вызывает про-секреторный эффект, в то время как энкефалины (защищенные от деградации ингибитором NEP) вызывают противоположный эффект через их дельта-рецепторы (Shook et al., J. P. E. T. 1989, 249, 83). Более того, кишечная антисекреторная активность двух классов агентов направлена различным образом против предположительно различных микроорганизмов, вызывающих заболевание, в результате-1 010625 того, что их предупреждающее секрецию действие обеспечивается различными нейрональными путями. Соответственно, ондансетрон предотвращает гиперсекрецию, вызванную токсинами сальмонелл, но не холерным токсином или токсином Е. coli (Grondahl et al., J. Med. Microbiol. 1998, 47, 151; Rolfe at al., J.Physiol. 1992, 446, 1078), в то время как ингибиторы энкефалиназы, например рацекадотрил или дексекадотрил, активны против холерного токсина и токсинов Е. coli (Primi et al., Dig. Dis. Sci. 1986, 31, 172;Banks, Bose, Farthing, The effects of enkephalinase inhibitor racecadotril on enterotoxin-induced intestinal secretion in rat. Submitted). Ингибиторы энкефалиназы проявляют антидиаретическую активность в низкой дозе (0,1 мг/кг), что определено на различных экспериментальных моделях, таких как диарея, индуцированная касторовым маслом или L.P.S. tiphimurium. Неожиданно комбинации в соответствии с изобретением, например, сочетание дексекадотрила (0,1 мг/кг) и ондансетрона (1 мг/кг) чрезвычайно усиливают (р 0,01) противодиарейную активность и полностью предотвращает диарею. Острый гастроэнтерит часто вызывается несколькими возбудителями и так или иначе лечение должно быть начато до постановки любого микробиологического диагноза. Следовательно, комбинация настоящего изобретения делает это возможным благодаря систематическому объединению двух лекарственных средств с антисекреторной активностью, направленной против различных возбудителей и осуществляемой через различные механизмы. 2. Комбинации изобретения позволяют ингибировать основные проявления гастроэнтерита. Рвота, кардинальное проявление гастроэнтерита, особенно у детей, значительно уменьшается под действием 5-HT3 антагонистов, как это показано в случае с ондансетроном (Cubeddu et al., op.cit., Reeveset al., op.cit.), хотя на диарею он не влияет или даже ее увеличивает. Напротив, различные клинические исследования показали, что ингибиторы энкефалиназы не уменьшают это проявление, несмотря на их противодиарейную эффективность (см. обзор Lecomte,op.cit). Однако неожиданно изобретатели обнаружили, что комбинация ингибитора энкефалиназы с 5-HT3 антагонистом усиливает противорвотное действие 5-HT3 антагониста. В частности, изобретатели продемонстрировали, что дексекадотрил в низкой дозе (0,1 мг/кг) усиливает противорвотное действие ондансетрона (1 мг/кг) в классической модели исследования рвоты на животных, то есть индуцированной цисплатином рвоты у хорьков. Таким образом, комбинации настоящего изобретения позволяют систематически объединить два класса агентов для блокады двух основных проявлений заболевания и предотвращать потери воды и электролитов с двух концов желудочно-кишечного тракта. 3. Комбинации изобретения в значительной степени оптимизируют введение ингибиторов энкефалиназы, которые вводятся по одному. Введение комбинации настоящего изобретения, включающей противорвотный агент вместе с ингибитором энкефалиназы, усиливает бионакопление последнего за счет предотвращения его удаления путем рвоты. Добавление рацекадотрила к растворам для оральной регидратации представляет собой проверенную выгодную стратегию при гастроэнтерите (Lecomte, op.cit.), но введение этих растворов имеет тенденцию усиливать рвоту, снижая, таким образом, эффективность лечения, и иногда даже приводит к госпитализации с необходимостью внутривенной регидратации (Inserman et Lemg, Can. Fam. Physician 1993, 39, 2129). Следовательно, введение комбинации настоящего изобретения обеспечивает синергетический эффект и облегчает введение растворов для оральной регидратации в дополнении к ингибиторам энкефалиназы. 4. Комбинации изобретения значительно улучшает действие ингибиторов энкефалиназы, введенных отдельно. Транзит через толстую кишку у человека замедляется путем введения 5-HT3 антагонистов (Gore etal., Aliment. Pharmacol. Ther., 1990, 4, 139). Ингибиторы энкефалиназы, по-видимому, не замедляют илеоцекальный (отдела кишечника) транзит (Bergmann et al., Aliment. Pharmacol. Ther., 1992, 6, 305). Однако авторы настоящего изобретения нашли, что рацекадотрил и, в меньшей степени, дексекадотрил, имеют тенденцию ускорять транзит через толстый кишечник у грызунов. Этот эффект блокируется совместным введением ондансетрона. Поскольку транзит уже существенно ускоряется при гастроэнтерите, комбинации настоящего изобретения позволяют ингибиторам энкефалиназы с антисекреторной проабсорбционной активностью обеспечивать более длительное время сохранения водного содержимого кишечника, что приводит к синергетическому эффекту, направленному против диареи. 5. Комбинации изобретения демонстрируют синергетический эффект против боли в животе. Боль в животе является основным проявлением гастроэнтерита. Она значительно уменьшается при лечении ингибиторами энкефалиназы, такими как рацекадотрил (Lecomte, op. cit.). Это лекарственное средство на модели абдоминальных спазмов у грызунов проявляет частичный антиноцицептивный эффект, осуществляемый путем защиты эндогенных опиоидных пептидов, (Lecomte et al., J.P.E.T. 1986,237, 937). На этой же модели грызунов 5-HT3 антагонисты также могут частично предотвращать проявления висцеральной боли с помощью явно другого нейронального механизма (Veevanpaneyulu et al.,Pharm. Pharmacol.Communic. 2000, 6, 513). Комбинации изобретения вовлекают синергизм против боли в животе, как раскрыли авторы на-2 010625 стоящего изобретения с применением классической модели абдоминальной боли у грызунов (Morteau etal., Gastroenterology, 1993, 104, 47). Крысы были предварительно обработаны тринитробензосульфоновой кислотой для индукции воспаления в кишечнике и чувствительности к боли, что определялось благодаря оценке спазмов путем ректального расширения. 5-HT3 антагонисты (в частности ондансетрон) и ингибиторы энкефалиназы (в частности, рацекадотрил или дексекадотрил) частично предотвращают эти проявления боли, когда они введены по отдельности, но полностью предотвращают их, когда два класса соединений введены в комбинации. Поэтому имеется четкий синергизм в отношении висцеральной боли, основного симптома гастроэнтерита. 6. Комбинации изобретения проявляют оптимизированную фармакокинетику. Данные о фармакокинетике и метаболизме лекарственных соединений, относящихся к ингибиторам энкефалиназы, таких как рацекадотрил (или дексекадотрил) и 5-HT3 антагонистов, таких как ондансетрон, по-видимому, сочетаются с введением двух классов лекарственных средств совместно. Типичное время полужизни в плазме для рацекадотрила составляет примерно 3 ч, и он вводится три раза в день. Типичное время полужизни в плазме для ондансетрона (и гранисетрона) составляет примерно 3 ч, и он также вводится три раза в день. Таким образом, в соответствии с предпочтительным аспектом изобретения комбинации изобретения вводятся в одной и той же форме дозировки (капсулы, таблетки, порошки, и так далее). В метаболизм ингибиторов 5-HT3 рецепторов, таких как ондансетрон (или гранисетрон) вовлечено окисление соединений различными подтипами цитохрома Р 450, в то время как изобретатели обнаружили, что ингибиторы энкефалиназы, такие как рацекадотрил (и дексекадотрил) и их активные метаболиты незначительно взаимодействуют с подклассами цитохрома Р 450, и их метаболизация осуществляется главным образом через S-метилирование. Таким образом, это приводит к ограниченному метаболическому взаимодействию двух классов лекарственных средств, представленных в комбинациях изобретения. 7. Изобретатели обнаружили, что комбинации настоящего изобретения хорошо переносятся, и данные, полученные на животных, показывают, что их сочетание не является токсичным. Таким образом, в соответствии с первой целью, настоящее изобретение обеспечивает комбинацию противорвотного агента с ингибитором энкефалиназы. В соответствии с предпочтительный аспектом,указанный противорвотный агент является антагонистом 5-HT3 рецепторов. В соответствии с еще более предпочтительным аспектом указанный антагонист 5-HT3 рецепторов выбран из списка, включающего ондансетрон или гранисетрон. В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанный ингибитор энкефалиназы выбран из списка, включающего рацекадотрил или дексекадотрил. В соответствии со второй целью настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую комбинацию в соответствии с настоящим изобретением, как обсуждалось выше, с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом. В соответствии с предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция предназначена для совместного, раздельного и последовательного введения ее активных ингредиентов. В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция подходит для орального введения. В соответствии с выгодным аспектом предпочтительными комбинациями являются те, которые демонстрируют синергетический эффект. В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция представлена в форме таблеток, драже, порошков, эликсиров, сиропов, жидких препаратов, включая суспензии, спреи, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы, более предпочтительно таблетки, капсулы или гранулированные порошки. В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция изобретения включает 50-100 мг указанного ингибитора энкефалиназы на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела. В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция включает 1-8 мг 5-HT3 антагониста на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела. В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом указанная композиция включает 2-8 мг ондансетрона на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела. В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом фармацевтическая композиция изобретения включает 1-4 мг гранисетрона на единичную дозу. В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом указанная фармацевтическая композиция изобретения включает комбинацию изобретения в одной и той же единичной дозе. В соответствии с другой целью настоящее изобретение обеспечивает применение комбинации изо-3 010625 бретения для приготовления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением для лечения острого гастроэнтерита. В соответствии с предпочтительным аспектом настоящее изобретение обеспечивает применение комбинации изобретения для приготовления фармацевтической композиции в соответствии с изобретением для лечения острой диареи, ассоциированной с рвотой. В соответствии с еще одним предпочтительным аспектом указанная диарея является диареей, индуцированной химиотерапией, карциноидной диареей, диареей путешественников, диареей, вызванной различными бактериями, вирусами или паразитами у взрослых, детей или младенцев. В соответствии с другим предпочтительным аспектом указанное лечение включает оральное введение, предпочтительно от двух до четырех раз в день. В соответствии с особенно выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает комбинации рацекадотрила и ондансетрона. В соответствии с дополнительной выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает применение рацекадотрила и ондансетрона предпочтительно для одновременного, раздельного или последовательного введения. В соответствии с дополнительной выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает применение рацекадотрила и ондансетрона для приготовления фармацевтической композиции для лечения острого гастроэнтерита или диареи, ассоциированной с рвотой. В соответствии с особенно выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает комбинации дексекадотрила и ондансетрона. В соответствии с дополнительной выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, включающие дексекадотрил и ондансетрон, предпочтительно для одновременного, раздельного или последовательного введения. В соответствии с еще одной дополнительной выгодной целью настоящее изобретение обеспечивает применение дексекадотрила и ондансетрона для приготовления фармацевтической композиции для лечения острого гастроэнтерита или диареи, ассоциированной с рвотой. Предпочтительные воплощения, обсуждаемые здесь, выше и/или ниже, представлены для понимания на отдельной основе или в комбинации друг с другом. В соответствии с настоящим изобретением, фармацевтическая композиция означает композицию,включающую один или более активных ингредиентов, как обсуждалось выше, и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, включающей фармацевтически приемлемые носители, разбавители,адъюванты, эксципиенты или переносчики, такие как консервирующие агенты, наполнители, дезинтегрирующие агенты, увлажняющие агенты, эмульсифицирующие агенты, суспендирующие агенты, подслащающие агенты, вкусовые агенты, отдушки, антибактериальные агенты, антигрибковые агенты, смазывающие агенты и диспергаторы, в зависимости от природы способа введения и формы дозировки. Примеры суспендирующих агентов включают этоксилированные изостеариловые спирты, сложные эфиры полиоксиэтилен сорбита и сорбита, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия,бентонит, агар-агар и трагакант или смеси этих веществ. Предотвращение действия микроорганизмов может быть обеспечено различными антибактериальными и антигрибковыми агентами, например парабензоатами, хлорбутанолом, фенолом, сорбиновой кислотой и подобным. Желательно также включение изотонических агентов, например сахаров, хлорид натрия и подобного. Пролонгированная абсорбция вводимой фармацевтической формы может быть осуществлена путем применения агентов, замедляющих абсорбцию, например, моностеарата алюминия или желатина. Примеры подходящих носителей, разбавителей, растворителей или переносчиков включают воду, этанол, высокомолекулярные спирты, подходящие смеси этого, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъецируемые органические простые эфиры, такие как этилолеат. Примеры эксципиентов включают лактозу, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, однозамещенный фосфат кальция. Примеры дезинтегрирующих агентов включают крахмал, альгиновую кислоту и определенные сложные силикаты. Примеры смазочных агентов включают стеарат магния, лаурилсуфат натрия, тальк, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Фармацевтически приемлемый означает, что это, в рамках озвученного медицинского заключения, подходит для применения в контакте с клетками человека и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и подобного, и соизмеримо с разумным соотношением польза/риск. Типичная доза фармацевтических композиций изобретений включает, например, таблетки, драже,порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, вдыхаемые средства, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы и суппозитории, а также жидкие препараты для инъекций,включая препараты липосом, таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие препараты, включая суспензии, спреи, лепешки, эмульсии, растворы, гранулы, капсулы, более предпочтительно таблетки,капсулы или гранулированные порошки. Способы и формулировки могут быть найдены в Remington'sPharmaceutical Sciences, Mark Publishing Co., Easton, PA, последнее издание. Предпочтительные формулировки включают таблетки, драже, порошки, эликсиры, сиропы, жидкие-4 010625 препараты, включая суспензии, спреи, применяемые при вдыхании средства, лепешки, эмульсии, гранулы, капсулы, более предпочтительно таблетки, капсулы, гранулированные порошки. Выбор носителя и содержания активной субстанции в носителе в основном определяется в соответствии с растворимостью и химическими свойствами активного соединения, в частности способом введения и приготовления, наблюдаемым в фармацевтической практике. Например, такие эксципиенты как лактоза, цитрат натрия, карбонат кальция, однозамещенный фосфат кальция и диспергирующие агенты,такие как крахмал, альгиновая кислота и определенные сложные силикаты в комбинации со смазывающими агентами, такими как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, могут применяться для приготовления таблеток. Для приготовления капсул выгодно применять лактозу и высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда применяются водные суспензии, они могут содержать эмульсифицирующие агенты или агенты, которые облегчают суспендирование. Разбавители, такие как сахароза, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, глицерин и хлороформ, могут применяться также смеси этого. Педиатрические формулировки, например порошки, гранулированные порошки, сиропы или суспензии могут быть приготовлены с применением именно сахарозы в качестве разбавителя, адьюванта и подходящего для маскировки вкуса агента. Могут применяться также твердые композиции, наполняющие мягко или твердо наполненные желатиновые капсулы с применением таких эксципиентов, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и подобное. Фармацевтические композиции могут быть введены в подходящей формулировке для людей и животных путем локального или системного введения, включая оральное, ингаляционное, ректальное, назальное, буккальное, сублингвальное, парентеральное (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, внутривенное). Будет ценно, если предпочтительный путь введения может варьировать, например, при изменении состояния реципиента. Предпочтительно фармацевтические композиции изобретения подходят для орального введения взрослым, детям и младенцам. В соответствии с настоящим изобретением фармацевтическая композиция, подходящая для орального введения, означает фармацевтическую композицию, которая находится в форме, подходящей для орального введения пациенту. Состав может быть представлен в виде дискретных единиц, таких как капсулы, облатки или таблетки, каждая из которых включает предопределенное количество активного ингредиента, такого как порошок или гранулы, как раствор или суспензия в водной жидкости или в неводной жидкости, или как жидкая эмульсия масла в воде или воды в масле. Активный ингредиент может быть также представлен в виде шарика, электуария или пасты. Композиции могут быть приготовлены в форме единичной дозы любыми способами, хорошо известными специалистам в аптечном деле. Такие способы включают стадию приведения активных ингредиентов в состояние ассоциации с носителем, который состоит из одного или более вспомогательных ингредиентов. В основном композиции приготавливают однородно и интимно путем приведения активного ингредиента в контакт с жидкими носителями или сухими разделенными твердыми носителями,или с обоими, и затем, если необходимо, придания формы продукту. Таблетки могут быть сделаны путем сжимания или формовки, необязательно с одним или более вспомогательными ингредиентами. Сжатые таблетки могут быть приготовлены в подходящей машине для активного ингредиента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно смешаны со связующим веществом, смазочным веществом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностно активным или диспергирующим агентом. Спрессованные таблетки могут быть сделаны за счет формовки в подходящей машине смеси порошкового соединения, смоченной инертным жидким разбавляющим веществом. Таблетки необязательно могут быть покрыты пленкой или рисунком и могут быть сформулированы так, чтобы обеспечить медленное или контролируемое освобождение активного ингредиента. К активным ингредиентам изобретения добавляются кислые дополнительные соли, поскольку в них представлены основные группировки, такие как амино-, алкиламино- или диалкиламиногруппы. Предпочтительны фармацевтически приемлемые, то есть нетоксичные кислые соли. Избранные соли выбирают оптимально совместимыми с обычными фармацевтическими носителями и адаптируют для орального или парентерального введения. Кислые дополнительные соли полезных соединений в соответствии с этим изобретением могут быть приготовлены за счет взаимодействия свободного основания с подходящей кислотой путем применения или адаптации известных способов. Например, кислые соли соединений, полезных в соответствии с этим изобретением, могут быть приготовлены либо путем растворения свободного основания в воде или водном спиртовом растворе или других подходящих растворителях,содержащих подходящую кислоту, и изоляции соли путем выпаривания раствора, либо путем реакции свободного основания и кислоты в органическом растворителе, в этом случае соль отделяется непосредственно, или она может быть получена путем концентрирования раствора. Некоторыми подходящими кислотами для применения в препаратах таких солей являются соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, различные органические карбоксильные и сульфоновые кислота, такие как уксусная кислота, лимонная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, виннокаменная кислота, фумаровая кислота, миндальная кислота, аскорбиновая кислота,-5 010625 яблочная кислота, метансульфоновая кислота, толуолсульфоновая кислота, жирные кислоты, адипат,альгинат, аскорбат, аспартат, бензосульфонат, бензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, бисульфат, бутират, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, гидроиодид, 2 гидроксиэтансульфонат, глицерофосфат, пикрат, пивалат, памоат, пектинат, персульфат, 3 фенилпропионат, тиоцианат, 2-нафталенсульфонат, ундеканоат, никотинат, гемисульфат, гептонат, гексанот, камфорат, камферсульфонат и другие. Кислые дополнительные соли активных ингредиентов изобретения могут быть регенерированы из солей путем применения или адаптации известных способов. Например, родительские соединения, полезные в соответствии с изобретением, могут быть регенерированы из их кислых дополнительных солей путем обработки щелочью, например водным раствором бикарбоната натрия или водным аммиачным раствором. Активные ингредиенты изобретения могут быть регенерированы из их основных дополнительных солей путем применения или адаптации известных способов. Например, родительские соединения, полезные в соответствии с изобретением, могут быть регенерированы из их основных дополнительных солей путем обработки кислотой, например соляной кислотой. Основные дополнительные соли могут быть образованы там, где соединения, полезные в соответствии с изобретением, содержат карбоксильную группу или достаточно кислый биоизостер. Основания,которые могут применяться для приготовления основных дополнительных солей, включают предпочтительно те, что производят, когда соединяются со свободными кислотами, фармацевтически приемлемые соли, что означает соли, чьи катионы нетоксичны для пациентов при применении фармацевтических доз солей, так что полезные ингибиторные эффекты, присущие свободному основанию, не искажаются побочными эффектами, приписываемыми катионам. Фармацевтически приемлемые соли, включая таковые,происходящие из щелочных и щелочно-земельных металлов, в рамках настоящего изобретения включают те, что происходят из следующих оснований: гидрид натрия, гидроксид натрия, гидроксид калия,гидроксид кальция, гидроксид алюминия, гидроксид лития, гидроксид магния, гидроксид цинка, аммиак,этилендиамид, N-метилглюкамин, лизин, аргинин, орнитин, холин, N,N'-дибензилэтилендиамин, хлоропрокаин, диэтаноламин, прокаин, N-бензилфенитиламин, диэтиламин, пиперазин, трис-(гидроксиметил)аминометан, гидроксид тетраметиламмония и подобное. Активные ингредиенты изобретения могут быть легко приготовлены или образованы во время процесса изобретения в качестве сольваты (например, гидратов). Гидраты активных ингредиентов настоящего изобретения могут быть легко приготовлены путем рекристаллизации из водных/органических смесей растворителей с применением органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол. В соответствии с настоящим изобретением термин синергетический относится к способности комбинации активных ингредиентов настоящего изобретения достигать эффекта, который не обеспечивается собственно любым из активных ингредиентов, или к улучшению эффекта, полученного собственно с каждым из активных ингредиентов или дополнительный эффект каждого активного ингредиента. Более предпочтительно, синергетический относится к способности комбинации настоящего изобретения достигать большего эффекта по отношению к суммарному эффекту каждого из активных ингредиентов. Эффект включает биологическую активность, благоприятную фармакодинамику или свойства, или снижение побочных эффектов. Осуществление изобретения Следующие пример дан как типичный и не ограничивающий аспект изобретения. Пример. Активность in vivo комбинации изобретения. Выдающаяся активность комбинаций изобретения была доказана на животной модели экспериментальной диареи. Комбинация изобретения была оценена в модели диареи, индуцированной касторовым маслом у крыс в соответствии с Niemegers et al. (Armeim.-Forsch. Drug Res, 1974, 24, No. 10). Крысы получали ондансетрон (0,1 мг/кг, р. о.) и рацекадотрил (40 мг/кг, р. о.), вводимые совместно. Эта комбинация демонстрировала почти полный противодиарейный эффект в течение 6-7 ч. Для сравнения ондансетрон и рацекадотрил вводили также по одному в тех же дозах. Было обнаружено, что ондансетрон (0,1 мг/кг, р. о.), вводимый отдельно, в этой модели не обладал активностью. Рацекадотрил (40 мг/кг), вводимый отдельно, в этой модели обеспечивал частичную защиту в течение 4 ч. Более того, было также обнаружено, что ондансетрон в дозе 1 мг/кг в этой модели не обладал активностью, но в сочетании с дексекадотрилом в дозе 0,1 мг/кг в этой модели полностью предотвращал появление диареи (в то время как дексекадотрил отдельно был лишь частично неактивен). Следовательно, комбинация обоих классов активных агентов выявила активность, явно превосходящую суммарную активность каждого активного агента, введенного по отдельности. Таким образом,комбинации изобретения демонстрируют синергетический эффект.-6 010625 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация антагониста 5-HT3 рецептора и рацекадотрила или дексекадотрила. 2. Комбинация по п.1, где антагонист 5-HT3 рецептора выбран из группы, включающей ондансетрон и гранисетрон. 3. Фармацевтическая композиция, включающая комбинацию по п.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, предназначенная для одновременного, раздельного или последовательного введения ее компонентов. 5. Фармацевтическая композиция по п.3 или 4, изготовленная в форме, подходящей для орального введения. 6. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.3-5, изготовленная в форме таблеток,капсул или гранулированного порошка. 7. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-6, включающая 50-100 мг рацекадотрила или дексекадотрила на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-7, включающая 1-8 мг указанного антагониста 5-HT3 рецептора на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-8, включающая 2-8 мг ондансетрона на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела. 10. Фармацевтическая композиция по любому из пп.3-9, включающая 1-4 мг гранисетрона на единичную дозу для взрослых и надлежащие дозы для детей и младенцев, соответствующие весу их тела. 11. Фармацевтическая композиция по любому одному из пп.3-10, включающая комбинацию по п.1 или 2 в виде одной единичной дозы. 12. Применение комбинации по п.1 или 2 для приготовления фармацевтической композиции по любому из пп.3-11 для лечения острого гастроэнтерита. 13. Применение комбинации по п.1 или 2 для приготовления фармацевтической композиции по любому одному из пп.3-11 для лечения острой диареи, ассоциированной с рвотой. 14. Применение по п.13, согласно которому указанная диарея является диареей, индуцированной химиотерапией, карциноидной диареей, диареей путешественника, диареей, вызванной любыми бактериями, вирусами или паразитами. 15. Применение по любому из пп.12-14, согласно которому указанное лечение включает оральное введение композиции по любому из пп.3-11, предпочтительно от двух до четырех раз в день. 16. Применение по любому из пп.12-15, согласно которому указанное лечение включает введение композиции по любому из пп.3-11 до четырех раз в день. 17. Применение по любому из пп.12-16, согласно которому указанная комбинация, включающая дексекадотрил и ондансетрон, предназначена для приготовления фармацевтической композиции для лечения острого гастроэнтерита путем одновременного, раздельного или последовательного орального введения активных ингредиентов.
МПК / Метки
МПК: A61K 45/06, A61K 31/439, A61K 31/4178, A61P 1/12, A61K 31/265
Метки: агента, энкефалиназы, новые, комбинации, ингибитора, противорвотного
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/9-10625-novye-kombinacii-protivorvotnogo-agenta-i-ingibitora-enkefalinazy.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Новые комбинации противорвотного агента и ингибитора энкефалиназы</a>
Предыдущий патент: Поликомпонентный стоматологический имплантат
Следующий патент: Жидкий состав гормона роста
Случайный патент: Применение замещенных 2-аминотетралинов для изготовления лекарственного средства для предупреждения, облегчения и/или лечения разных видов боли