Новые фармацевтические комбинации, содержащие эпинастин и псевдоэфедрин

007288 Предпосылки создания изобретения Настоящее изобретение относится к новым фармацевтическим комбинациям для перорального введения, содержащим в качестве фармацевтически действующих веществ комбинацию эффективного для оказания антигистаминного действия количества эпинастина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного для оказания противозастойного действия количества псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно содержащим фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты. Кроме того, изобретение относится к способам получения таких композиций и способам их применения для лечения аллергических заболеваний и/или нарушений. Описание изобретения Объектом настоящего изобретения являются новые фармацевтические комбинации для перорального введения, содержащие в качестве фармацевтических действующих веществ комбинацию эффективного для оказания антигистаминного действия количества эпинастина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного для оказания противозастойного действия количества псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно содержащие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты при условии, что композиция не содержит антагонист лейкотриена. В качестве дополнительного действующего вещества комбинации по изобретению необязательно могут содержать одно или несколько соединений, выбранных из группы, включающей муколитические и аналгезирующие-антипиретические соединения и витамины. Предпочтительными муколитическими компонентами являются бромгексин и амброксол. Предпочтительными аналгезирующимиантипиретическими соединениями являются парацетомол и ибупрофен. Предпочтительными витаминами являются витамины В 2, В 6 и С. Фармацевтические комбинации по изобретению могут применяться для лечения аллергического ринита. Их можно также использовать при аллергическом застое в евстахиевых трубах и/или других заболеваний аллергического происхождения, при которых показано введение антигистаминных и противозастойных лекарственных средств. Кроме того, композиции по изобретению можно применять для лечения, например, обычной простуды и для ослабления симптомов, связанных с кашлем, простудой и гриппом. Предпочтительно фармацевтические комбинации по изобретению применяют для лечения аллергического ринита. Возможно и для аллергического застоя в евстахиевых трубах и/или других заболеваний аллергического происхождения, при которых показано введение антигистаминных и противозастойных лекарственных средств. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтическая комбинация по изобретению содержит в качестве действующих веществ только эффективное для оказания антигистаминного действия количество эпинастина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное для оказания противозастойного действия количество псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли. Другой предпочтительный вариант осуществления изобретения относится к фармацевтической комбинации для перорального введения, предпочтительно к двухслойной таблетке, обеспечивающей замедленное высвобождение эффективного для оказания противозастойного действия количества псевдоэфедрина и быстрое высвобождение эффективного для оказания антигистаминного действия количества эпинастина. Наиболее предпочтительной согласно изобретению является двухслойная таблетка, где первый слой А, обеспечивающий замедленное высвобождение псевдоэфедрина, содержит эффективное для оказания противозастойного действия количество псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли, и где второй слой Б, обеспечивающий быстрое высвобождение эпинастина, содержит эффективное для оказания антигистаминного действия количество эпинастина или его фармацевтически приемлемой соли. Двухслойная таблетка по изобретению может дополнительно содержать покрытие В для таблетки,состоящее из фармацевтически приемлемых эксципиентов, которые маскируют горький вкус одного из действующих веществ. В предпочтительном варианте осуществления изобретения слой А двухслойной таблетки по изобретению содержит эффективное для оказания противозастойного действия количество псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли в матриксе из набухаемого гидрофильного полимера, который обеспечивает замедленный профиль высвобождения в течение 3-24 ч, предпочтительно в течение 618 ч, наиболее предпочтительно в течение приблизительно 12 ч. В контексте описания понятие фармацевтически приемлемые соли обозначает кислотноаддитивные соли действующих веществ псевдоэфедрина и эпинастина. Эти кислотно-аддитивные соли могут быть образованы с неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, бромистоводородная кислота или серная кислота, или с органическими кислотами, такими, например, как щавелевая кислота,фумаровая кислота или метансульфоновая кислота. Эпинастин предпочтительно применяют в виде такой кислотно-аддитивной соли, как гидрохлорид. Псевдоэфедрин предпочтительно применяют в виде гидрохлорида или сульфата. Согласно настоящему изобретению наиболее предпочтительным является сульфат псевдоэфедрина.-1 007288 Высвобождение псевдоэфедрина происходит в течение 3-24 ч, предпочтительно в течение 6-18 ч,наиболее предпочтительно в течение приблизительно 12 ч. Такую двухслойную таблетку предпочтительно вводят дважды в день. Концентрация соли псевдоэфедрина в композициях по изобретению составляет от 5 до 240 мг/таблетку, предпочтительно от 10 до 200 мг/таблетку, более предпочтительно от 60 до 180 мг/таблетку,предпочтительно от 80 до 140 мг/таблетку, наиболее предпочтительно 120 мг/таблетку. Концентрация соли эпинастина в композициях по изобретению составляет от 2 до 20 мг/таблетку, предпочтительно от 5 до 10 мг/таблетку, более предпочтительно 10 мг/таблетку. Хотя часть поверхности каждого слоя таблетки находится в контакте с другим слоем, каждый из слоев обеспечивает независимый профиль высвобождения обоих указанных выше действующих веществ. Слой А, обеспечивающий замедленное высвобождение, содержит псевдоэфедрин или его фармацевтически приемлемую соль и набухаемый гидрофильный полимер. Общепринятые набухаемые полимеры включают простые эфиры целлюлозы, такие как метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза и карбоксиэтилцеллюлоза или их смеси. Предпочтительно применяют гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ). Наиболее предпочтительно применяют используемые в фармакопее США ГПМЦ-полимеры ГПМЦ USP2910 и USP2208, такие, например, как Methocel Е 5, Е 4 М, Е 15 М, К 15 М и К 100 М, поставляемые в продажу фирмой Dow Chemical Company. В указанных выше сокращениях обозначение "Е" относится к USP2910, а обозначение "К" относится к USP2208. Число в указанных названиях обозначает вязкость в 2%-ном водном растворе (например, 5 обозначает вязкость 5 сП; 15 М обозначает вязкость 15000 сП). Эксципиенты, которые необязательно можно применять в слое А, обеспечивающем замедленное высвобождение, представляют собой нерастворимые полимеры, растворимые или нерастворимые наполнители, антиадгезивы, красители, замасливатели и дополнительные связующие вещества. Общепринятыми наполнителями являются, например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза,вторичный кислый фосфат кальция и кукурузный крахмал. Примерами антиадгезивов, которые применяют для предотвращения прилипания таблеток к таблеточному прессу, являются коллоидный диоксид кремния и тальк. В качестве общепринятых замасливателей применяют стеарат магния, тальк и стеариновую кислоту. Общепринятыми связующими веществами являются повидон и кукурузный крахмал. Матриксный слой Б, обеспечивающий быстрое высвобождение, содержит эпинастин, находящийся в различных комбинациях эксципиентов. Эксципиенты, которые необязательно можно использовать для слоя Б, обеспечивающего быстрое высвобождение, представляют собой нерастворимые полимеры, растворимые или нерастворимые наполнители, антиадгезивы, замасливатели, красители, разрыхлители и дополнительные связующие вещества. Примерами общепринятых наполнителей являются, например,микрокристаллическая целлюлоза, вторичный кислый фосфат кальция и кукурузный крахмал. Примерами антиадгезивов, которые применяют для предотвращения прилипания таблеток к таблеточному прессу, являются коллоидный диоксид кремния и тальк. Общепринятыми разрыхлителями являются кросповидон, натрийгликолят крахмала и кроскармелоза натрия. Общепринятые красители включают разрешенные к применению согласно FDC (закон о производстве и продаже качественных пищевых продуктов, лекарственных и косметических средств) алюминиевый красочный лак красный 40 НТ, тринатриевую соль 2-гидрокси-1,1'-азонафталин-3,6,4'-трисульфоновой кислоты, эритрозин, оксиды железа, тринатриевую соль 1-(4-сульфо-1-нафтилазо)-2-нафтол-6,8-дисульфоновой кислоты, динатриевую соль 2',4',5',7'-тетрабром-4,5,6,7-тетрахлорфлуоросцеина, дикалиевую соль 2,4,5,7-тетрайод-3,6-дигидроксиксантен-9-спиро-1'-(4',5',6',7'-тетрахлор-3'Н-изобензофуран-3'-она, тринатрий-3-карбокси-5-гидрокси-1 парасульфофенил-4-парасульфофенилазопиразол, динатриевую соль 6-гидрокси-5-4-сульфофенил)азо 2-нафталинсульфоновой кислоты и необязательно красочные лаки на основе алюминия. Общепринятыми замасливателями являются стеарат магния, тальк и стеариновая кислота. Общепринятыми связующими веществами являются повидон и кукурузный крахмал. Вода и этанол являются примерами летучих компонентов, которые можно применять в процессе изготовления обоих слоев для грануляции порошков. Эти летучие компоненты удаляются в процессе обработки и поэтому не присутствуют в конечном продукте. Наличие покрытия таблетки не является необходимым, если его присутствие не изменяет существенным образом скорости высвобождения действующих веществ, находящихся в слоях ядра. Наличие покрытия является предпочтительным потому, что оно маскирует горький вкус одного из действующих веществ и улучшает свойства дозируемой формы. Поэтому можно применять большое количество различных покрытий с использованием различных полимеров и пластификаторов и других эксципиентов при условии, что они не изменяют существенным образом профиль высвобождения действующих веществ, присутствующих в ядре таблетки. Как правило, покрытие содержит полимер, такой как гидроксипропилметилцеллюлоза, и пластификатор, такой как полиэтиленгликоль. В состав покрытия необязательно можно включать эксципиенты, такие как антивспениватели и вещества, делающие материал не-2 007288 прозрачным. Примером антивспенивателя является силикон. Примерами веществ, делающих материал непрозрачным, могут служить диоксид титана, тальк и красочные лаки на основе алюминия. Изобретение более подробно проиллюстрировано на приведенных ниже примерах. Эти примеры относятся к определенным предпочтительным вариантам осуществления изобретения. Методы приготовления комбинаций, такие, например, как грануляция, прессование таблеток, нанесение на таблетки покрытия и т.д. хорошо известны специалисту в данной области. Специалистам в данной области должно быть очевидно, что можно осуществлять различные изменения, модификации и замены без отклонения от сущности изобретения. Поэтому следует иметь ввиду, что изобретение не ограничено только описанными ниже примерами. Пример 1. Комбинация. Ядро А. Первый слойPR обозначает высшую степень чистоты, a CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Способ приготовления.A3. Полученный ранее на стадии А 1 спиртовой или водно-спиртовой раствор используют для гранулирования порошкообразной смеси.-3 007288 А 4. Гранулы сульфата псевдоэфедрина, полученные на стадии A3, сушат и измельчают с использованием сита, имеющего соответствующий размер отверстий. А 5. В течение 3-15 мин смешивают просеянные гранулы сульфата псевдоэфедрина с частью микрокристаллической целлюлозы и коллоидным диоксидом кремния. А 6. Добавляют стеарат магния и смешивают в течение 3-15 мин. Б. Второй слой. Б 1. Пропускают через соответствующее сито эпинастинHCL, алюминиевый красочный лак AlluraB. Прессование. Компоненты, полученные на стадиях А и Б, спрессовывают с помощью соответствующей таблеточной машины, предназначенной для изготовления двухслойных таблеток, с получением таблеток требуемого размера. Г. Нанесение покрытия. Г 1. Растворяют Methocel E5 и полиэтиленгликоль в соответствующем количестве воды. Г 2. Растворяют силиконовый антивспениватель в соответствующем количестве изопропилового спирта. Г 3. Добавляют смесь, полученную на стадии Г 2, к смеси, полученной на стадии Г 1, и смешивают. Г 4. На таблетки с помощью соответствующей машины для нанесения покрытий наносят покрытие с использованием раствора Methocel Е 5/полиэтиленгликоль, полученного на стадии Г 3. Пример 2. Композиция. Ядро. А. Первый слойPR обозначает высшую степень чистоты, a CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Способ приготовленияA. Первый слой. А 1. Смешивают в течение 5-30 мин в пригодном смесителе сульфат псевдоэфедрина, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, коллоидный диоксид кремния и ГПМЦ К 15 М. А 2. Добавляют стеарат магния и смешивают в течение 3-15 мин. Б. Второй слой. Б 1. Пропускают через соответствующее сито эпинастинHCl и микрокристаллическую целлюлозу. Смешивают в течение 5-30 мин в пригодном смесителе. Б 2. Добавляют лактозу. Смешивают в течение 15-120 мин, предпочтительно 60 мин, в пригодном смесителе. Б 3. Добавляют стеарат магния. Смешивают в течение 3-20 мин в пригодном смесителе.B. Прессование. Компоненты, полученные на стадиях А и Б, спрессовывают с помощью соответствующей таблеточной машины, предназначенной для изготовления двухслойных таблеток, с получением таблеток требуемого размера. Г. Нанесение покрытия. Г 1. Растворяют Methocel E5 и полиэтиленгликоль в соответствующем количестве воды. Г 2. Добавляют диоксид титана и тальк в соответствующем количестве воды и смешивают. Г 3. Добавляют смесь, полученную на стадии Г 2., к смеси, полученной на стадии Г 1., и смешивают. Г 4. На таблетки с помощью соответствующей машины для нанесения покрытий наносят покрытие с использованием раствора Methocel Е 5/полиэтиленгликоль, полученного на стадии Г 3. Пример 3. Ядро А. Первый слой.PR обозначает высшую степень чистоты, a CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 2; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 2. Пример 4. Ядро. А. Первый слой.PR обозначает высшую степень чистоты, a CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1. Пример 5. Ядро. А. Первый слой.-5 007288CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1. Пример 6. Ядро. А. Первый слой.CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1. Пример 7. Ядро. А. Первый слой.CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1. Пример 8. Ядро. А. Первый слойCR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1. Пример 9. Ядро. А. Первый слойCR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1. Пример 10. Ядро. А. Первый слой.CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1. Пример 11. Ядро. А. Первый слой.CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1. Пример 12. Ядро. А. Первый слойCR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1.CR обозначает степень контролируемого высвобождения. Составы второго слоя и покрытия идентичны составам, описанным в примере 1; изготовление осуществляют аналогично методу, описанному в примере 1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтические комбинации для перорального введения, содержащие в качестве фармацевтических действующих веществ комбинацию эффективного для оказания антигистаминного действия количества эпинастина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективного для оказания противозастойного действия количества псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли и дополнительно содержащие фармацевтически приемлемые носители или эксципиенты при условии, что комбинация не содержит антагонист лейкотриена. 2. Фармацевтическая комбинация для перорального введения по п.1, отличающаяся тем, что содержит в качестве действующих веществ только эффективное для оказания антигистаминного действия количество эпинастина или его фармацевтически приемлемой соли и эффективное для оказания противозастойного действия количество псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли. 3. Фармацевтическая комбинация для перорального введения по п.1 или 2, обеспечивающая замедленное высвобождение эффективного для оказания противозастойного действия количества псевдоэфедрина и быстрое высвобождение эффективного для оказания антигистаминного действия количества эпинастина. 4. Фармацевтическая комбинация для перорального введения по пп.1, 2 или 3, отличающаяся тем,что она представляет собой двухслойную таблетку. 5. Двухслойная таблетка по п.4, где первый слой А, обеспечивающий замедленное высвобождение псевдоэфедрина, содержит эффективное для оказания противозастойного действия количество псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли, и где второй слой Б, обеспечивающий быстрое высвобождение эпинастина, содержит эффективное для оказания антигистаминного действия количество эпинастина или его фармацевтически приемлемой соли. 6. Двухслойная таблетка по п.5, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит покрытие В для таблетки, состоящее из фармацевтически приемлемых эксципиентов. 7. Двухслойная таблетка по пп.4, 5 или 6, отличающаяся тем, что слой А содержит эффективное для оказания противозастойного действия количество псевдоэфедрина или его фармацевтически приемлемой соли в матриксе из набухаемого гидрофильного полимера. 8. Двухслойная таблетка по пп.4, 5, 6 или 7, отличающаяся тем, что в комбинациях по изобретению концентрация соли псевдоэфедрина составляет от 5 до 240 мг/таблетку и концентрация соли эпинастина составляет от 2 до 20 мг/таблетку. 9. Двухслойная таблетка по любому из пп.4-8, отличающаяся тем, что слой А содержит 120 мг сульфата псевдоэфедрина и слой Б содержит 10 мг гидрохлорида эпинастина. 10. Применение фармацевтической комбинации по любому из пп.1-9 для лечения аллергического ринита.