Новый способ получения рофлумиласта

009985 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новому усовершенствованному способу получения N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида (международное непатентованное название (MHH) рофлумиласт). Предпосылки создания изобретения Получение диалкоксизамещенных бензамидов, включая рофлумиласт, а также их применение в качестве ингибиторов циклонуклеотид-фосфодиэстеразы (PDE 4) описано в международной заявке WO 95/01338. В WO 94/02465, в WO 93/25517 также описано получение диалкоксизамещенных бензамидов. В международной заявке WO 03/070279 описаны пероральные дозированные формы, содержащие рофлумиласт. В международной заявке WO 03/099334 описаны фармацевтические препараты, содержащие рофлумиласт, для местного применения. Усовершенствованные способы получения 3-(циклопентилокси)-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамида (MHH: пикламиласт) описаны в Organic ProcessResearchDevelopment 2, 157-168 (1998). В международных заявке WO 94/02465 и WO 93/25517 диалкоксизамещенные бензамиды получают путем взаимодействия активированных производных бензойной кислоты общей формулы с аминами общей формулы R3NH2. Активированные производные бензойной кислоты представляют собой кислотные галогениды, иначе галогенангидриды, в частности хлорангидриды или другие ангидриды. Реакция может происходить в присутствии оснований, например органических оснований, таких как триэтиламин, в присутствии циклических оснований, например N-метилморфолина или пиридина, а также в присутствии гидрида щелочного металла, такого как, например, гидрид натрия, в инертном растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, диметилформамид или дихлорметан. В WO 93/25517 3-(циклопентилокси)-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамид (MHH: пикламиласт) получают взаимодействием 3-циклопентил-4-метоксибензойной кислоты, депротонированной Nметилморфолином, с 4-амино-3,5-дихлорпиридином в тетрагидрофуране. В WO 94/02465 для получения 3-(циклопентилокси)-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамида (MHH: пикламиласт) 4-амино-3,5 дихлорпиридин смешивают с 3-циклопентокси-4-метоксибензоилхлоридом, и затем смесь расплавляют. В WO 95/01338 описан способ получения рофлумиласта, в котором раствор, содержащий 0,0275 моля 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорида в тетрагидрофуране, по каплям добавляют к суспензии, содержащей 0,03 моля 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 0,066 моля NaH (в минеральном масле) в тетрагидрофуране, при температуре 15-20C. В усовершенствованном методе, описанном в Organic Process ResearchDevelopment 2, 157-168(1998), для получения 3-(циклопентиокси)-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамида (MHH: пикламиласт) сначала при 90C 0,218 моля KOtBu добавляют к 0,22 молям 4-амино-3,5-дихлорпиридина, и затем добавляют раствор, содержащий 0,2 моля 3-циклопентилокси-4-метоксибензоилхлорида. Смесь некоторое время кипятят в колбе с обратным холодильником, опять охлаждают до 90C и затем добавляют следующие 0,218 моля KOtBu. Затем смесь опять кипятят с обратным холодильником, после чего реакционная смесь подвергается обработке методами хорошо известными специалистами в данной области техники. Очевидно, что ни способы получения пикламиласта, описанные в международных заявках WO 93/25517 и WO 94/02465, ни процесс получения рофлумиласта, предложенный в WO 95/01338, не пригодны для промышленного получения рофлумиласта высокой чистоты. Хотя улучшенный способ получения 3-(циклопентилокси)-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-4-метоксибензамида (MHH : пикламиласт), описанный в Organic Process ResearchDevelopment 2, 157-168 (1998),уже был оптимизирован для применения в промышленном масштабе, его использование для получения рофлумиласта приводит к образованию побочного продукта N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-гидроксибензамида в количестве, превышающем 3 мас.%, которое не может быть уменьшено даже путем многократной перекристаллизации. Описание изобретения Неожиданно было обнаружено, что образование побочных продуктов, особенно вышеуказанных,может быть в значительной степени предотвращено, если активированное производное 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты реагирует с избытком аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридин. Поэтому первым объектом изобретения является способ получения рофлумиласта путем реакции аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) отличающийся тем, что молярное отношение используемого аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина к активированному производному 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты составляет не меньше чем 1,5 и не больше чем 3, предпочтительно не меньше чем 1,8 и не больше чем 2,7, особо предпочтительно не меньше чем 2 и не больше чем 2,5 и наиболее предпочтительно 2,2. А+ в формуле 1 обозначает катион, например, катион щелочного металла, предпочтительно катион калия. LG в формуле 2 обозначает уходящую группу, предпочтительно атом хлора, атом брома или группу формулы OC(O)C1-С 4 алкил. Особо предпочтительно LG обозначает атом хлора. Под С 1-С 4 алкилом подразумеваются алкильные остатки с прямой или разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода. В качестве их примеров можно назвать бутильные, изобутильные,втор-бутильные, трет-бутильные, пропильные, изопропильные, этильные и метальные группы. Реакция аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) может быть проведена в любых известных инертных растворителях таких как, например, дихлорметан, толуол, ксилол, диметилформамид или N-метилпирролидон. Предпочтительно использование диметилформамида или N-метилпирролидона. Наиболее предпочтительно использование диметилформамида. Еще одним объектом изобретения является один из описанных выше способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, толуол, ксилол, диметилформамид или N-метилпирролидон, предпочтительно в диметилформамиде или N-метилпирролидоне и наиболее предпочтительно в диметилформамиде. Реакцию проводят при температурах между 0C и температурой кипения используемого растворителя. Предпочтительно реакцию проводят при температурах от 15 до 40C, и наиболее предпочтительно от 20 до 30C. Другим объектом настоящего изобретения является один из описанных выше способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят при температурах между 0C и температурой кипения используемого инертного растворителя, предпочтительно при температуре от 15 до 40C и особо предпочтительно от 20 до 30C. При проведении реакции аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) можно добавлять как анион 4-амино-3,5 дихлорпиридина (1) так и активированное производное 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) к другому реагенту. Однако способ, в котором активированное производное 3 циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) добавляют в качестве второго реагента к аниону 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1), является предпочтительным. В качестве активированных производных 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) могут использоваться, например, соответствующие кислотные галогениды, иначе галогенангидриды, в частности хлорангидриды [тогда LG обозначает Cl, Br или OC(O) -С 1-С 4 алкил]. В этом контексте предпочтительны галогенангидриды, а хлорангидриды особо предпочтительны. Другим объектом настоящего изобретение является описанный выше способ получения рофлумиласта, отличающийся тем, что активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты является 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилгалогенид, в частности 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорид. Для приготовления аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина целесообразно использовать сильные основания из группы, включающей KOtBu, NaOtBu и LiOtBu. Предпочтительно использование KOtBu. Следующим объектом настоящего изобретения является один из описанных способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что для получения аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) используют основание, выбранное из группы, включающей KOtBu, NaOtBu и LiOtBu. Причем KOtBu является предпочтительным. В этом случае важно, чтобы молярное отношение используемого основания и 4-амино-3,5 дихлорпиридина составляло от 0,8 до 1,1 и предпочтительно от 0,9 до 1,0. Следующим объектом настоящего изобретения является один из описанных способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что при образовании аниона молярное отношение используемого основания и 4-амино-3,5-дихлорпиридина составляет от 0,8 до 1,1 и предпочтительно от 0,9 до 1,0. Способы получения активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибен-2 009985 зойной кислоты хорошо известны специалистам в данной области техники. Соответствующий хлорангидрид предпочтительно получают, например, с помощью реакции 3 циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты с тионилхлоридом в присутствии каталитических количеств диметилформамида в инертном растворителе, например толуоле или ксилоле. Реакцию хлорирования обычно проводят при температуре от 70 до 90C. Способы, описанные выше, позволяют получить рофлумиласт с чистотой 99 мас.%. Кристаллизация из смеси изопропанол/вода (отношение от 85:15 и 100:0 об.%, предпочтительно от 90:10 до 95:5 об.%) позволяет увеличить чистоту до 99,8 мас.%. Следующим объектом настоящего изобретения является один из описанных способов получения рофлумиласта, отличающийся тем, что продукт, получающийся таким образом перекристаллизуют из смеси изопропанола с водой (соотношение изопропанол/вода составляет от 85:15 до 100:0 об.%, предпочтительно от 90:10 до 95:5 об.%). Необходимо также отметить следующие объекты настоящего изобретения: Рофлумиласт, полученный одним из описанных выше способов, отличающийся тем, что его чистота 99 мас.%, предпочтительно 99,8 мас.%. Рофлумиласт, полученный одним из описанных выше способов, отличающийся тем, что он содержит меньше чем 0,1 мас.%, предпочтительно меньше чем 0,05 мас.% побочного продукта N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-гидроксибензамида. Способы получения рофлумиласта, предложенные в настоящем изобретении, в частности применяют для получения больших количеств рофлумиласта: рофлумиласт высокой чистоты может быть получен в количестве от примерно 5 до 500 кг на одну загрузку. Рофлумиласт, полученный в соответствии с одним из описанных выше способов, может применяться в медицине и ветеринарии для лечения и профилактики, например, следующих заболеваний: острые и хронические (воспалительный или индуцированные аллергией) воспаления дыхательных путей различной этиологии (бронхит, аллергический бронхит, бронхиальная астма, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких), кожные заболевания (особенно пролиферативной, воспалительной и аллергической природы), такие как, например, псориаз (psoriasis vulgaris), токсическая экзема, экзема, вызванная контактом с аллергеном, атопическая экзема, себорейная экзема, лихеноидный зудящий дерматит,солнечный ожог, зуд половых органов и анальной области, очаговая алопеция, гипертрофический рубец,застойная себорея, фолликулярный и экстенсивный пиодермит, эндогенное и внешнее воспаление сальной железы, розовые угри и другие пролиферативные, воспалительные и аллергические заболевания кожи; заболевания, вызванные избыточным выделением TNF (фактор некроза опухоли) лейкотриенов, например, артрические нарушения (прогрессирующий деформирующий артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит и другие артрические заболевания), нарушения иммунной системы (СПИД, рассеянный склероз), шок [септический шок, эндотоксемия, грамположительный сепсис, токсический шок и синдром расстройства дыхания у взрослых)] и общие воспаления желудочно-кишечного тракта (болезнь Крона и язвенный колит); нарушения, вызванные аномальными аллергическими и/или хроническими иммунологическими реакциями в области верхних дыхательных путей (фарингеальная область, нос) и смежных областей (околоносовая пазуха, глаза), такие, как, например, аллергические риниты/синуситы, хронические риниты/синуситы, аллергические коньюктивиты и носовые полипы; а также сердечные нарушения,которые могут быть вылечены ингибиторами PDE, такие как, например, сердечная недостаточность, или нарушения, которые могут быть вылечены воздействием эффекта расслабления тканей, которым обладают ингибиторов PDE, такие как, например, эриктальная дисфункция или почечная колика и мочеточнике, связанные с камнями в почках; или также нарушения центральной нервной системы такие как, например, депрессии или артериосклеротическое слабоумие. Изобретение относится к рофлумиласту, полученному по одному из предложенных способов и предназначенному для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности заболеваний, упомянутых выше. Изобретение также относится к применению рофлумиласта, полученного по одному из описанных выше способов, для приготовления фармацевтических композиций, которые используются для лечения и/или профилактики перечисленных заболеваний. Предпочтительно заболевание представляет собой острое или хроническое нарушение функций верхних дыхательных путей (например, астма, бронхит,аллергический ринит, эмфизема, хроническое обструктивное заболевание легких), дерматит или артрические нарушения (например, прогрессирующий деформирующий артрит, анкилозирующий спондилит,остеоартрит). Изобретение также относится к способу лечения млекопитающих, включая человека, страдающего от одного из перечисленных заболеваний. Способ лечения отличается тем, что терапевтически эффективное количество рофлумиласта, полученного в соответствии с одним из описанных выше способов, вводят млекопитающим при заболевании совместно с известными вспомогательными средствами и/или наполнителями. Предпочтительно заболевание представляет собой острое или хроническое заболевание дыхательных путей (например, астма,бронхит, аллергический ринит, эмфизема и хроническое обструктивное заболевание легких), кожные-3 009985 заболевания или артрические нарушения (прогрессирующий деформирующий артрит, анкилозирующий спондилит, остеоартрит). В соответствии с изобретением фармацевтические композиции могут вводиться в любой известной форме, доступной в настоящей области техники. Примеры, иллюстрирующие соответствующие формы введения, включают внутривенное, пероральное, назальное, парентеральное, местное, трансдермальное и ректальное введение. Пероральное введение является предпочтительным. Фармацевтические композиции готовят с помощью методов, которые себе хорошо известны специалистам в данной области техники. Рофлумиласт, используемый в фармацевтической композиции и полученный в соответствии с одним из описанных выше способов, и используют как таковой или предпочтительно в сочетании с подходящими фармацевтических вспомогательными средствами и/или наполнителями, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, капсул, свечей, эмульсий, суспензий,гелей или растворов, с содержанием действующего вещества предпочтительно от 0,1 до 95% и где с помощью соответствующего выбора вспомогательного вещества и/или наполнителя может быть получена вводимая фармацевтическая форма (например, форма с замедленным высвобождением действующего вещества или кишечная форма), которая точно подходит активному соединению и/или воздействию на заболевание, подлежащее лечению. В международной заявке WO 03/070279 описаны пероральные дозирующие формы, содержащие рофлумиласт. Специалистам в данной области техники на основании их собственного опыта известны вспомогательные соединения и наполнители, пригодные для получения фармацевтических композиций. Помимо растворителей, гельобразующих компонентов, основ мазей и других эксципиентов действующего вещества, могут использоваться, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, консервирующие средства, солюбилизаторы, красители, комплексообразующие компоненты, ускорители проникновения. Для лечения заболеваний дыхательного тракта предпочтительно назначают ингаляции с использованием аэрозоля рофлумиласта, полученного в соответствии с одним из описанных выше методов, частицы аэрозоля твердые, жидкие или смешанного состава предпочтительно имеют диаметр от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 2 до 6 мкм. Для образования аэрозоля могут использоваться, например, работающие под давлением струйные распылители или ультразвуковые распылители, однако более предпочтительно использовать для этой цели дозированные аэрозоли с пропеллентом либо системы введения микронизированных действующих веществ из капсул для ингаляции без пропеллента. В состав лекарственных форм для ингаляции в зависимости от используемой ингаляционной системы помимо собственно действующих веществ дополнительно включают также необходимые эксципиенты, такие, например, как пропелленты (например, хладон в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, вкусовые добавки и наполнители(например, лактозу в случае порошковых средств для ингаляции), либо при необходимости другие действующие вещества. Для введения действующих веществ в организм путем ингаляции было разработано большое число самых разнообразных устройств, позволяющих генерировать аэрозоли с оптимальным размером частиц и вводить их в организм с использованием наиболее удобных для пациента методов ингаляции. При применении дозированных аэрозолей, в частности порошковых средств для ингаляции, помимо различного рода адаптеров (распорок, расширителей) и емкостей грушевидной формы (например, Nebulator, Volumatic), а также автоматических устройств, выбрасывающих струю спрея (Autohaler), для дозированных аэрозолей, в частности для порошковых ингаляторов, может использоваться и целый ряд технических решений (например, Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler или ингалятор, описанный в EP 0505321),обеспечивающих оптимальное введение в организм действующего вещества. Для лечения кожных заболеваний назначают форму фармацевтической композиции рофлумиласта,полученного в соответствии с одним из описанных выше способов, которая пригодна для местного применения. Для приготовления фармацевтических композиций рофлумиласт, полученный в соответствии с одним из описанных выше способов, предпочтительно смешивают с подходящими для этого фармацевтическими вспомогательными веществами и далее обрабатывают для получения необходимой фармацевтической композиции. Пригодными для данной цели фармацевтическими составами могут быть, например, порошки, эмульсии, суспензии, аэрозоли, масла, мази, жирные мази, крема, пасты, гели или растворы. В заявке WO 03/099334 описаны содержащие рофлумиласт фармацевтические композиции для местного применения. Дозировка рофлумиласта, полученного по одному из выше описанных способов, по порядку величины является обычной для ингибиторов PDE, дневная дозировка может соответствовать одной или более дозировочных единиц. Обычные дозировки описаны, например, в WO 95/01338. Обычно доза для перорального применения содержит от 0,01 до 5 мг, предпочтительно от 0,05 до 2,5 мг, особо предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг рофлумиласта в дозировочной единице. Доза в формах для местного применения содержит от 0,005 до 5 мг, предпочтительно от 0,01 до 2,5 мг, особо предпочтительно от 0,1 до 0,5 мг рофлумиласта, в дозировочной единице. Предпочтительно, фармацевтические-4 009985 составы в соответствии с изобретением содержат 0,01, 0,1, 0,125, 0,25 или 0,5 мг рофлумиласта в дозировочной единице. Далее изобретение продемонстрировано на примерах, не ограничивающих его объем. Синтез рофлумиласта - стадия сочетания. Суспензию калийной соли аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (2-2,5 эквивалента) в диметилформамиде (ДМФ) помещают в реакционный сосуд. Раствор 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорида (1 эквивалент) в ДМФ медленно добавляют к суспензии при температуре от 15 до 40C,предпочтительно от 20 до 30C, интенсивно перемешивая. После завершения реакции медленно при постоянном перемешивании добавляют воду при температуре от 15 до 25 С и с помощью хлористоводородной кислоты устанавливают рН 2-3. Твердый осадок центрифугируют или фильтруют, промывают водой, повторно суспендируют в растворе гидроксида натрия (рН 9-10), опять центрифугируют или фильтруют и промывают водой. Влажный необработанный материал при необходимости подвергают перекристаллизации из смеси изопропанол/вода (отношение между 85:15 об.% и 100:0 об.%, предпочтительно 95:5 об.%). Конечный продукт центрифугируют или фильтруют и сушат в вакууме при температуре, не превышающей 60C. Синтез 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорида. В реакционный сосуд заливают толуол, каталитическое количество ДМФ (1-5 мас.% от используемого количества тионилхлорида) и 1 эквивалент 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты. При температуре от 70 до 90C, перемешивая, медленно добавляют от 1 до 4 эквивалентов тионилхлорида. После завершения реакции реакционную смесь концентрируют в вакууме при температуре от 45 до 60C, и растворитель толуол заменяют ДМФ; конечный раствор 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензоилхлорида используют без дополнительной очистки в последующей стадии сочетания. Синтез калийной соли 4-амино-3,5-дихлоропиридина. В реакционный сосуд помещают ДМФ и 4-амино-3,5-дихлорпиридин (1 эквивалент). Интенсивно перемешивая, при температуре от 15 до 30C порциями добавляют трет-бутоксид калия (0,8-1,1 эквивалент, предпочтительно 0,9-1,0 эквивалент). Полученную таким образом калийную соль 4-амино 3,5 дихлорпиридина используют без дополнительной очистки в следующей стадии сочетания. Метод А. Стандартный процесс, описанный выше; при синтезе калийной соли 4-амино-3,5 дихлорпиридина используют 1 эквивалент 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 1 эквивалент трет-бутоксида калия. Метод Б. Отличается от метода А тем, что для получения калийной соли 4-амино-3,5 дихлорпиридина используют 1 эквивалент 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 0,91 эквивалент третбутоксида калия. Метод В. Отличается от стандартного метода тем, что на стадии сочетании и при получении калийной соли 4-амино-3,5-дихлорпиридина в качестве растворителя вместо ДМФ используют Nметилпирролидон. Метод Г: Отличается от стандартного метода только тем, что вместо 2-2,5 эквивалента калийной соли 4-амино-3,5-дихлорпиридина на стадии сочетания используют 1,8 эквивалента. Метод Д. Отличается от стандартного метода тем, что вместо 2-2,5 эквивалента калийной соли 4 амино-3,5-дихлорпиридина на стадии сочетания используют 2,7 эквивалента. Метод Е. Отличается от стандартного метода тем, что для получения калийной соли 4-амино-3,5 дихлорпиридина используют 1 эквивалент 4-амино-3,5-дихлорпиридина и 1,83 эквивалента третбутоксида калия. Метод Ж. Усовершенствованный метод получения пикламиласта (стадия сочетания), описанный вOrganic Process ResearchDevelopment 2, 157-168(1998), используют для получения рофлумиласта.-5 009985 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения рофлумиласта путем реакции аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина формулы в которой А+ обозначает катион, предпочтительно катион щелочного металла и особо предпочтительно катион калия, с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифтометоксибензойной кислотой формулы (2) где LG обозначает уходящую группу, предпочтительно атом хлора, атом брома или группу формулы OC(O)-C1-С 4 алкил, особо предпочтительно атом хлора, отличающийся тем, что молярное отношение используемых аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) и активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) не меньше чем 1,5 и не больше чем 3. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина(1) и активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) не меньше чем 1,8 и не больше чем 2,7. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина(1) и активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) не меньше чем 2 и не больше чем 2,5. 4. Способ по п.1, отличающийся тем, что молярное отношение аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина(1) и активированного производного 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) составляет 2,2. 5. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5 дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят в растворителе, выбранном из группы, включающей дихлорметан, толуол, ксилол,диметилформамид или N-метилпирролидон. 6. Способ по одному из пп.1-4, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5 дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят в диметилформамиде. 7. Способ по одному из пп.1-6, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5 дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят при температуре между 0C и температурой кипения используемого инертного растворителя. 8. Способ по одному из пп.1-7, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5 дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят при температуре между 15 и 40C. 9. Способ по одному из пп.1-8, отличающийся тем, что реакцию аниона 4-амино-3,5 дихлорпиридина (1) с активированным производным 3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) проводят при температуре между 20 и 30C. 10. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что активированным производным 3 циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) является 3-циклопропилметокси-4 дифторметоксибензоилхлорид. 11. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что активированным производным 3 циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) является 3-циклопропилметокси-4 дифторметоксибензоилбромид. 12. Способ по одному из пп.1-9, отличающийся тем, что активированным производным 3 циклопропилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты (2) является С 1-С 4 алкиловый эфир 3 циклопроилметокси-4-дифторметоксибензойной кислоты. 13. Способ по одному из пп.1-12, отличающийся тем, что для получения аниона 4-амино-3,5 дихлорпиридина (1) используют сильное основание, выбранное из группы KOtBu, NaOtBu и LiOtBu. 14. Способ по п.13, отличающийся тем, что для получения аниона 4-амино-3,5-дихлорпиридина (1) используют KOtBu. 15. Способ по одному из пп.1-14, отличающийся тем, что получаемый конечный продукт перекри-6 009985 сталлизуют из смеси изопропанол и вода (соотношение изопропанол/вода находится между 85:15 и 100:0 об.%, предпочтительно между 90:10 и 95:5 об.%). 16. Рофлумиласт, полученный способом по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что его чистота 99 мас.%, предпочтительно 99,8 мас.%. 17. Рофлумиласт, полученный способом по одному из пп.1-15, отличающийся тем, что он содержит меньше чем 0,1 мас.%, предпочтительно меньше чем 0,05 мас.% побочного продукта N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-гидроксибензамида. 18. Рофлумиласт по п.16 или 17 для лечения заболеваний. 19. Фармацевтические композиции, содержащие рофлумиласт по п.16 или 17, и известные фармацевтически приемлемые вспомогательные материалы и/или эксципиенты. 20. Применение рофлумиласта по п.16 или 17 для приготовления фармацевтических композиций,предназначенных для лечения острых и хронических заболеваний дыхательных путей, дерматитов или артрических нарушений. 21. Способ лечения млекопитающих, включая человека, от острого или хронического заболевания дыхательных путей, дерматитов или артрических нарушений, отличающийся тем, что нуждающемуся в подобном лечении млекопитающему вводят терапевтически эффективное количество рофлумиласта по п.16 или 17 совместно с приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами.