Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

008668 Настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла формулы (I): и его фармацевтически приемлемых солей. Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в особенности его трет-бутиламиновая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, позволяет предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор), а, с другой стороны, предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида. Эти два действия обуславливают положительное влияние периндоприла на сердечно-сосудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность. Периндоприл, его получение и его применение для лечения описано в заявке на Европейский патент ЕР 0 049 658. Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, важной является возможность его получения при помощи эффективного способа синтеза, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, что приводит к получению периндоприла с хорошим выходом и с отличной чистотой при использовании исходных веществ с приемлемой стоимостью. В патентной заявке ЕР 0 308 341 описан промышленный синтез периндоприла путем сочетания бензилового эфира (2S,3 аS,7 аS)октагидроиндол-2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)-аланина с последующим снятием защиты с карбоксильной группы гетероцикла посредством каталитической гидрогенизации. Сейчас заявителем был открыт новый способ синтеза периндоприла. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II): в которой Bn представляет собой бензильную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III), имеющим S-конфигурацию: в которой X представляет собой атом галогена и ВОС представляет собой бутоксикарбонильную группу, в присутствии основания,получая, после снятия защиты с функциональной аминогруппы, соединение формулы (IV): трет в которой Вn представляет собой бензильную группу,которое подвергают реакции с этил 2-оксопентаноатом под давлением водорода,в присутствии палладия на угле,получая непосредственно соединение формулы (I). Для взаимодействия между соединениями формул (II) и (III) могут применяться следующие основания, но не ограничиваясь только ими: органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, Nметилморфолин или диизопропилэтиламин, а также неорганические основания, такие как NaOH, KОН, Na2 СО 3, K2 СО 3, NaHCO3 или KНСО 3. Взаимодействие между соединением формулы (IV) и этил 2-оксопентаноатом предпочтительно осуществляют в спиртовом растворителе, под давлением водорода от 1 до 5 бар, при температуре от 20 до 60 С.-1 008668 Пример. трет-Бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-l-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил-октагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты. Стадия А. Бензил (2S)-1-(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионил-2,3,4,5,6,7-гексагидро 1H-индол-2-карбоксилат. В реактор вносили 200 г бензил (2S)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-индол-2-карбоксилата и 1,5 л дихлорметана, после этого температуру реакционной смеси доводили до 0 С и добавляли 107 мл триэтиламина, затем 162 г (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионилхлорида. После этого температуру смеси доводили до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре, смесь промывали водой и затем разведенным раствором уксусной кислоты. Полученный таким образом раствор бензил (2S)-1-(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионил-2,3,4,5,6,7-гексагидро 1H-индол-2-карбоксилата использовали на следующей стадии без дополнительной обработки. Стадия Б. Бензил (2S)-1-(2S)-2-аминопропионил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-2-карбоксилат. В реактор вносили раствор, полученный на вышеописанной стадии, и затем добавляли 133 г трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при температуре окружающей среды,смесь промывали водой и затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и растворители выпаривали, получая бензил (2S)-1-(2S)-2-аминопропионил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-2-карбоксилат. Стадия В. (2S,3aS, 7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1Hиндол-2-карбоновая кислота. В сосуд для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, и 88 г этил 2-оксопентаноата в растворе в этаноле, и затем 5 г 10% Pd/C. Гидрировали при атмосферном давлении при температуре 30 С до абсорбирования теоретического количества водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации, и затем растворитель упаривали. Таким образом получали (2S,3aS,7aS)-l-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновую кислоту с выходом 85%. Стадия Г. трет-Бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино] пропионил-октагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты. Соединение, полученное на вышеописанной стадии (200 г), растворяли в 2,8 л ацетонитрила и затем добавляли 40 г трет-бутиламина и 0,4 л этилацетата. Затем полученную суспензию нагревали в колбе с обратным холодильником до полного растворения, и после этого полученный раствор фильтровали в горячем состоянии и охлаждали, при перемешивании, до температуры от 15 до 20 С. Затем полученный осадок отфильтровывали, снова превращали в пасту с ацетонитрилом, высушивали и после этого перекристаллизовывали из этилацетата, получая ожидаемый продукт с выходом 95% и энантиомерной чистотой 99%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, характеризующийся тем, что соединение формулы (II) в которой Вn представляет собой бензильную группу, подвергают реакции с соединением формулы (III),имеющим S-конфигурацию в которой X представляет собой атом галогена и ВОС представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу, в присутствии основания, получая после снятия защиты с функциональной аминогруппы соединение формулы (IV) в которой Bn представляет собой бензильную группу, которое подвергают реакции с этил 2 оксопентаноатом под давлением водорода, в присутствии палладия на угле, получая соединение формулы (I). 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, характеризующийся тем, что основание, используемое для взаимодействия между соединениями формул (II) и (III), представляет собой органический амин, выбранный из триэтиламина, пиридина, N-метилморфолина и диизопропилэтиламина, или неорганическое основание, такое как NaOH, KОН, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 или KНСO3. 3. Способ синтеза в соответствии с п.1 или 2, характеризующийся тем, что реакцию гидрирования осуществляют в спиртовом растворителе. 4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, характеризующийся тем, что реакцию гидрирования осуществляют под давлением от 1 до 5 бар. 5. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-4, характеризующийся тем, что реакцию гидрирования осуществляют при температуре от 20 до 60 С. 6. Способ в соответствии с любым из пп.1-5 для синтеза периндоприла в виде его третбутиламиновой соли.