Новый стабильный кристалл производного тиазолидиндиона и способ его получения

1 Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к стабильной кристаллической форме 5-[(2,4-диоксотиазолидин-5 ил)метил]-2-метокси-N-[4-(трифторметил)фенил] метилбензамида (KRP-297), отвечающего формуле (1) и к способу его получения. Предпосылки создания изобретения Соединение KRP-297 обладает превосходным понижающим концентрацию глюкозы действием, поэтому может быть использовано в качестве гипогликемического средства и инсулинового сенсибилизирующего вещества [M.Nomura и др., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9 (1999) 533-538]. Первоначально его получали по способу, описанному в японской заявке Kokai Hei 9-48771. Цель изобретения Целью изобретения являются приготовление гомогенных и обладающих превосходной стабильностью кристаллов и разработка способа их приготовления для получения соединенияKRP-297 в промышленном масштабе. Описание изобретения В процессе исследований и разработки способа получения соединения KRP-297 было установлено, что новые кристаллы отличаются от тех, которые могут быть получены по известному способу (японская заявка Kokai Hei 948771), что привело к созданию настоящего изобретения. А именно, было подтверждено, что благодаря дополнительной перекристаллизации кристаллов (кристаллов прежней формы) KRP297, приготовленных по известным способам(см., например, японскую заявку Kokai Hei 948771 и т.д.), из соответствующего растворителя они превращаются в новые кристаллы, являющиеся более гомогенными и более стабильными, чем известные. При порошковой дифракции рентгеновских лучей эти новые кристаллы KRP-297 характеризуются проявлением дифракционных углов (20) по меньшей мере при 9, 7, 15,0 и 22,5. Путем перекристаллизации из соответствующего растворителя сырых кристаллов, полученных после завершения реакции, эти новые кристаллы KRP-297 по настоящему изобретению обычно можно получать с хорошей воспроизводимостью результатов. В качестве растворителей, которые следует использовать для перекристаллизации, могут быть упомянуты низшие спирты, такие как этанол, водные низшие спирты, обычные органические растворители, смешанные растворители,если они необходимы, и т.п. Предпочтительным растворителем является этанол или изопропиловый спирт. 2 Новые кристаллы по изобретению не обладают гигроскопичностью, и это дает возможность стабильно удовлетворять потребность в них в смысле приготовления, что является очень выгодным для промышленного получения соединения KRP-297. Краткое описание чертежей На фиг. 1 представлена порошковая рентгенограмма предлагаемых по изобретению новых кристаллов; на фиг. 2 - порошковая рентгенограмма кристаллов, полученных по известному способу; на фиг. 3 - диаграмма термического анализа предлагаемых по изобретению новых кристаллов; на фиг. 4 - диаграмма термического анализа кристаллов, полученных по известному способу. Наилучший вариант выполнения изобретения Примеры Для более подробной иллюстрации изобретения приведены следующие примеры, но объем изобретения этими примерами не ограничивается. Пример 1. В 49 мл дихлорметана вводили 6,30 г триэтиламина и 7,00 г 5-[(2,4-диоксотиазолидин-5 ил)метил]-2-метоксибензойной кислоты. После добавления 2,71 г этилхлоркарбоната смесь перемешивали в течение 10 мин. Далее добавляли 4,59 г 4-трифторметилбензиламина и смесь перемешивали в течение 1 ч. После промывки реакционной смеси водой растворитель отгоняли и к остатку добавляли 109 мл воды и 33 мл этанола, а затем в образовавшийся раствор по каплям добавляли соляной кислоты концентрацией 2 моля/л с доведением рН до 2,0. Выпадавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и промывали водой с получением 10,25 г сырых кристаллов. Двукратной перекристаллизацией 10,25 г сырых кристаллов из 90%-ного этанола получали 6,49 г 5-[(2,4-диоксотиазолидин-5 ил)метил]-2-метокси-N-[4-(трифторметил)фенил]метилбензамидаtпл: 193-195C. Пример 2. В 35 мл изопропилового спирта, в котором предварительно растворяли 5,00 г 5-[(2,4-диоксотиазолидин-5-ил)метил]-2-метоксибензойной кислоты и 4,50 г триэтиламина, по каплям при температуре от -5 до 0 С с перемешиванием добавляли 2,12 г этилхлоркарбоната. После перемешивания смеси в течение 10 мин при температуре от -5 до 0 С в эту смесь при температуре от -5 до 0 С по каплям добавляли раствор 3,27 г 4-трифторметилбензиламина в 15 мл изопропилового спирта. По завершении добавления смесь нагревали и перемешивали при температуре от 25 до 35 С в течение 1 ч. Затем темпера 3 туру повышали до 60 С и после добавления в смесь 4,83 мл водного раствора гидроксида натрия концентрацией 24,5% ее охлаждали до 3 С и выпадавшую в осадок натриевую соль собирали фильтрованием, а затем промывали 15 мл изопропилового спирта. Полученную натриевую соль растворяли в смешанном растворе 78 мл воды и 59 мл изопропилового спирта и добавлением соляной кислоты концентрацией 1 моль/л рН раствора доводили до 6,95. После его охлаждения до 6 С выпадавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, а затем промывали 23 мл воды. Их сушили при 40 С с вентиляторами, получая 6,59 г сырых кристаллов (выход: 84,6%). Эти сырые кристаллы перекристаллизовывали из 132 мл 90%-ного этанола, а затем сушили при 40 С под пониженным давлением с получением 6,02 г (выход: 77,3%) соединенияtпл: 195-196C. Пример 3. В 36,3 л изопропилового спирта, в котором предварительно растворяли 5,20 кг 5-[(2,4 диоксотиазолидин-5-ил)метил]-2-метоксибензойной кислоты и 4,68 кг триэтиламина, по каплям, поддерживая температуру от -5 до 0 С, с перемешиванием добавляли 2,11 кг этилхлоркарбоната. После перемешивания смеси в течение 10 мин при температуре от -5 до 0 С в эту смесь, которую выдерживали при той же температуре, по каплям добавляли раствор 3,24 кг 4 трифторметилбензиламина в 15,6 л изопропилового спирта. По завершении добавления по каплям смесь нагревали и перемешивали при температуре от 25 до 35 С в течение 1 ч. Затем в нее добавляли 20,8 л изопропилового спирта с последующим добавлением 5,0 л водного раствора гидроксида натрия концентрацией 24,5%. Смесь охлаждали до 10 С, перемешивали в течение 1,5 ч и выпадавшую в осадок натриевую соль собирали фильтрованием, а затем промывали 15,6 л изопропилового спирта. С учетом потерь при сушке получали 7,78 кг (выход: 91,4%) натриевой соли KRP-297. Полученную натриевую соль растворяли в смешанном растворе 77,8 л воды и 72,9 л изопропилового спирта и добавлением в раствор по каплям соляной кислоты концентрацией 1 моль/л при температуре от 0 до 10 С рН доводили до 2,0. Раствор перемешивали в течение 1,5 ч при температуре от 0 до 10 С и выпадавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием, а затем промывали 81,1 л воды. С учетом потерь при сушке получали 6,12 кг (выход: 75,5%) соединения KRP-297. Эти неочищенные кристаллы вводили в смешанный раствор 28,5 л воды и 122 л изопропилового спирта и выдерживали с целью растворения при температуре выше 70 С, после чего фильтровали в горячем состоянии и про 004244 4 мывали смешанным раствором 2,4 л воды и 9,8 л изопропилового спирта. Промывные жидкости объединяли, давали остыть до комнатной температуры и перемешивали в течение 15 ч. Выпадавшие в осадок кристаллы промывали 18,4 л изопропилового спирта, жидкость диспергировали, а затем кристаллы сушили при 40 С под пониженным давлением с получением 5,32 кгtпл: 195-196C. Пример 4. В 119 л 90%-ного этанола с нагреванием растворяли 5,97 кг кристаллов соединения KRP297 прежней формы (с tпл: 176,0-177,5C), полученных по известному способу (см. пример 39 в японской заявке Kokai Hei 9-48771). После отфильтровывания в горячем состоянии остаток промывали 12 л 90%-ного этанола и фильтрат охлаждали до комнатной температуры. Выпадавшие в осадок кристаллы собирали фильтрованием и промывали 18 л этанола. Их сушили при температуре от 40 до 60 С с получением 5,11 кг (выход: 85,6%) новых кристаллов соединения KRP-297.tпл: 195 С. Пример 5. Определение параметров порошковой дифракции рентгеновских лучей. Параметры порошковой дифракции рентгеновских лучей определяли по СuК лучу с помощью рентгеновского дифрактометра модели, выпускаемой на фирме Rigaku Co. Дифракционные углы (20) и относительная интенсивность (циклов/с) для кристаллов соединения в примере представлены на фиг. 1. Рентгенограмма дифракционных полос для кристаллов, полученных по известному способу, представлена на фиг. 2. Как установлено, кристаллы, полученные в примере по изобретению, проявляли характеристическую рентгенограмму дифракционных полос при 2 по меньшей мере 9,7, 15,0 и 22,5, что их отличало от известных кристаллов. Пример 6. Термический анализ. С помощью прибора для термического анализа TAS-200 фирмы Rigaku Denki исследовали термическую стабильность кристаллов. Диаграмма термического анализа новых кристаллов соединения KRP-297 представлена на фиг. 3, тогда как диаграмма термического анализа кристаллов, полученных по известному способу, представлена на фиг. 4. В случае новых кристаллов эндотермический эффект отмечали при температуре 194,8 С,а эндотермический пик приходился, как было установлено, на 186,3 С. Из этого факта становится очевидным то,что новый кристалл представляет собой кристалл, который более термически стабилен, чем известный кристалл. Применимость в промышленности Путем дополнительной перекристаллизации из приемлемого спиртового растворителя кристаллов соединения KRP-297, полученных при осуществлении известного способа, готовили гомогенные и более стабильные новые кристаллы. Гомогенные и более стабильные новые кристаллы, предлагаемые в соответствии с изобретением, не обладают гигроскопичностью, и это дает возможность стабильно удовлетворять потребность в них в смысле приготовления, что является очень выгодным для промышленного получения соединения KRP-297. 6 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Новые кристаллы 5-[(2,4-диоксотиазолидин-5-ил)метил]-2-метокси-N-[4-(трифторметил)фенил]метилбензамида, характеризующиеся при порошковой дифракции рентгеновских лучей наличием дифракционных максимумов при значениях дифракционных углов(2) по меньшей мере при 9,7, 15,0 и 22,5. 2. Способ приготовления новых кристаллов по п.1 путем перекристаллизации из приемлемого растворителя. 3. Способ приготовления новых кристаллов по п.2, в котором перекристаллизацию осуществляют из низшего спирта или водного низшего спирта.