Новый способ получения изоиндолина

1 Настоящее изобретение относится к новому способу получения изоиндолина. Изоиндолин является промежуточным продуктом синтеза, который находит широкое применение, в частности при получении компонентов, обладающих фармацевтическим действием. Изоиндолин представляет собой, в частности, важный промежуточный продукт в синтезе 2-(S)-бензил-4-оксо-4-(цис-пергидроизоиндол-2 ил)масляной кислоты формулы (I) ее фармацевтически приемлемых солей и их гидратов. Соединение формулы (I), его аддитивные соли и гидраты проявляют особенно ценные фармакологические свойства. Они являются мощными эффекторами секреции инсулина, что обуславливает возможность их применения при лечении инсулиннезависимого сахарного диабета. Соединение формулы (I), его получение и его терапевтическое применение описаны в ЕР 0507534. Его получение в промышленном масштабе описано в WO 99/01430. Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, важное значение имеет возможность получения промежуточного изоиндолина с применением высокоэффективного промышленного способа синтеза. Уже известен ряд способов получения изоиндолина. Однако осуществление любого из способов, описанных в литературе, не позволяет получать изоиндолин с достижением удовлетворительных степени чистоты и выхода продукта, несмотря на простоту адаптации такого способа к промышленным условиям и те преимущества, которые обуславливает его полезность с экономической точки зрения. В журналах Bull. Soc. Chim. France 1956,906-910, J. Pharm. Sci. 1964, 53 (8), 981 и J. Org.Chem. 1988, 53 (22), 53815383 описаны методы получения изоиндолина электролитическим или химическим восстановлением фталимида. Однако осуществление этих методов не дает возможности получать изоиндолин с выходом более 50%. Получение изоиндолина циклизацией ,'дибромксилола в присутствии п-толуолсульфониламина с последующим удалением защитной группы у полученного N-(п-толуолсульфонил)изоиндолина описано в журналах J. Org.V, 406-408 и 1064-1066. Недостатком этого метода, кроме низкого выхода получаемого по нему продукта (менее 50%), является применение исходного материала с сильным слезоточивым действием. 2 В FR 1577845 и FR 1578582 описаны способы получения изоиндолина реакцией ,'дихлорбензола с гексаметилентетраамином с последующей обработкой образующейся аммониевой соли в среде НСl или SO2 и затем циклизацией полученного о-хлорметилбензиламинового соединения в основной среде. Такой путь особенно долог и не позволяет получать изоиндолин с удовлетворительным выходом. В журнале Izvestia Eng. Ed. 1959, 1778-80 описан синтез изоиндолина гидрогенизацией фталонитрила под давлением 100-120 ат в смеси диоксана/аммиака в присутствии никеля или кобальта при 100 С. Этому методу свойственны некоторые недостатки. Его осуществление не дает возможности воспроизвести указываемый выход продукта(91-98%). После удаления катализатора фильтрованием и удаления растворителя перегонкой из среды, нагретой до 120 С, под вакуумом 20 мбар отгонка какого-либо соединения невозможна. Более того в случае проведения процесса в промышленном масштабе присутствие аммиака в реакционной смеси требует наличия особой установки для защиты окружающей среды. Принимая во внимание ценность изоиндолина как промежуточного продукта в синтезе компонентов, обладающих фармацевтическим действием, в частности 2-(S)-бензил-4-оксо-4(циспергидроизоиндол-2-ил)масляной кислоты,и учитывая отсутствие способа, осуществление которого дает возможность его получить с достижением хорошего выхода и удовлетворительной степени чистоты, используя недорогие исходные материалы и избегая применение аммиака, при создании настоящего изобретения были проведены глубокие исследования, в результате которых был разработан новый способ получения изоиндолина. Осуществление этого способа позволяет получать изоиндолин в одну стадию простой каталитической гидрогенизацией фталонитрила,технического продукта, без добавления аммиака с выходом продукта более 75% и с очень хорошей степенью чистоты. Для достижения такого результата необходимо создавать следующие технологические условия. В качестве катализатора используют 5%ную Pt/C. В самом деле, было установлено, что из всех обычно используемых катализаторов только Pt/C дает возможность получать изоиндолин в течение приемлемого времени реакцииPt/C применяют в количестве 10-25%,предпочтительно 20%, в пересчете на массу фталонитрила. Реакционные условия: тетрагидрофуран,20 мас.% катализатора, 60 С, давление водорода: 180 бар. В качестве растворителя используют тетрагидрофуран, смесь тетрагидрофуран/вода,содержание воды в которой составляет меньше 10%, предпочтительно меньше 5%, или диметоксиэтан. Действительно, установлено, что применение только тетрагидрофурана (используемого индивидуально или в присутствии ограниченного количества воды) и диметоксиэтана позволяет добиться удовлетворительной степени превращения (таблица 2). Растворитель Тетрагидрофуран Тетрагидрофуран/вода,98/2 Диметоксиэтан Диоксан Этанол Диметилформамид Реакционные условия: 20 мас.% Pt/C как катализатора, 60 С, давление водорода: 180 бар. Давление водорода внутри реактора составляет 100-180 бар, предпочтительно 150-180 бар. Температура реакционной смеси равна 30100 С, предпочтительно 50-70 С. Изоиндолин, полученный в этих условиях,далее может быть легко выделен из его реакционной среды перегонкой, после чего очищен осаждением в форме гидрохлорида из растворителя, такого как, например, этанол и этилацетат. Полученный таким путем изоиндолингидрохлорид характеризуется очень хорошей степенью чистоты и содержит, например, меньше 1,5%, предпочтительно меньше 0,2%, 2-метилбензиламина, что обуславливает особенную выгоду его применения в синтезе активных компонентов, таких как соединение формулы (I). Так, например, энантиоселективное восстановление каталитической гидрогенизацией изоиндолина, полученного в соответствии со способом по изобретению, дает возможность получать цис-пергидроизоиндол с достижением весьма удовлетворительных степени чистоты и выхода продукта. В результате взаимодействия этого соединения с ангидридом формулы (II) образуется соединение формулы (III) каталитической гидрогенизацией которого в присутствии асимметричного катализатора получают соединение формулы (I). Сущность изобретения иллюстрируют следующие примеры, которыми его объем не ограничивается. Чистоту соединений определяли газофазной хроматографией в аминовой колонке OPTIMA-5 (фирмы Macherey-Nagel) с применением ПИД (пламенно-ионизационного детектирования) при 280 С. Пример 1. Изоиндолин. Реакцию проводили в автоклаве. 20 г 5%ной платины на угле вводили в 100 г фталонитрила, растворенного в тетрагидрофуране. После продувки азотом смесь выдерживали при 60 С и в течение 5-6 ч поддерживали давление водорода 180 бар. После сброса давления и продувки азотом фильтрованием удаляли катализатор. Под атмосферным давлением из фильтрата отгоняли тетрагидрофуран, а затем из остатка под вакуумом 23 мбара при температуре 100 С отгоняли, в свою очередь, изоиндолин. Таким образом с выходом 75% получали изоиндолин чистотой 89%. Пример 2. Изоиндолингидрохлорид. К 69 г изоиндолина, полученного в примере 1, растворенного в 458 мл этилацетата, добавляли 2,5 н. раствор соляной кислоты в этилацетате. Образовавшийся твердый продукт выделяли фильтрованием, промывали этилацетатом, а затем сушили в сушильном шкафу. Таким образом с выходом 82% получали изоиндолингидрохлорид чистотой 98,5% вместе с менее 1,5% 2-метилбензиламина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза изоиндолина, отличающийся тем, что раствор фталонитрила в тетрагидрофуране, в смеси тетрагидрофуран/вода или в диметоксиэтане подвергают воздействию водорода под давлением 100-180 бар при температуре 30-100 С в присутствии 5%-ной Pt/C. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворителем служит тетрагидрофуран. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворителем служит смесь тетрагидрофуран/вода, в которой содержание воды не превышает 10%. 4. Способ по п.3, отличающийся тем, что растворителем служит смесь тетрагидрофуран/вода, в которой содержание воды не превышает 5%. 5. Способ по п.1, отличающийся тем, что растворителем служит диметоксиэтан. 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что давление водорода составляет 150-180 бар. 7. Способ по любому из пп.1-6, отличающийся тем, что температура составляет 50-70 С. 8. Способ по любому из пп.1-7, отличающийся тем, что количество используемой Pt/C составляет 10-25% в пересчете на массу применяемого фталонитрила. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что количество используемой Pt/C составляет 20% в пересчете на массу применяемого фталонитрила. 6 10. Способ по любому из пп.1-9, отличающийся тем, что количество 2-метилбензиламина в получаемом изоиндолине не превышает 1,5%. 11. Способ по п.10, отличающийся тем, что количество 2-метилбензиламина в получаемом изоиндолине не превышает 0,2%. 12. Применение изоиндолина, полученного по любому из пп.1-11, в синтезе 2-(S)-бензил-4 оксо-4-(цис-пергидроизоиндол-2-ил)масляной кислоты, ее фармацевтически приемлемых солей и их гидратов.