Новый промежуточный продукт для получения терапевтически активных имидазопиридинов

008746 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые применяются в фармацевтической промышленности в качестве полезных промежуточных продуктов для получения активных соединений. Уровень техники В заявках на международные патенты WO98/42707, WO 00/17200, WO00/26217, WO 00/63211,WO 01/72756, WO 01/72754, WO 01/72757, WO 02/34749, WO 03/016310, WO 03/014120 и WO 03/014123 раскрыты трициклические производные имидазопиридина, обладающие очень специфической схемой замещения, которые должны быть применимы для лечения желудочных и кишечных нарушений, и некоторые способы их получения. Описание изобретения Настоящее изобретение относится к новому способу получению отмеченных выше трициклических производных имидазопиридина, и к полезным промежуточным продуктам, применяющимся в указанном способе. Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является молекулярная соль соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой. Специалисту в данной области техники известно, что соединение, предлагаемое в настоящем изобретении, если оно выделено, например, в кристаллической форме, может содержать различные количества растворителей. Поэтому настоящее изобретение также включает все сольваты и, в частности, все гидраты молекулярной соли соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой. Как показано на схеме 1, молекулярную соль соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, предлагаемую в настоящем изобретении, можно получить из соединения формулы 2 по реакции с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой формулы 3 и с 2-метоксиэтанолом формулы 4. Реакция смеси цис/транс-диолов или цис- или транс-диола формулы 2 приводит к осаждению только искомой молекулярной соли соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой. При реакции в кислой среде хиральные центры в положении 7 диола формулы 2 и соединения формулы 1 эпимеризуются и устанавливается равновесие между цис- и транс-соединениями. Молекулярная соль соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой является единственным соединением, которое осаждается из этих реакционных смесей. Схема 1 1,5-Нафталиндисульфоновая кислота и соединение формулы 1 образуют молекулярную соль, предлагаемую в настоящем изобретении, с различными молярными отношениями содержаний 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и соединения формулы 1. Согласно настоящему изобретению предпочтительными молекулярными солями являются такие, в которых молярные отношения содержаний 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и соединения формулы-1 008746 1 составляют от 1:1 до 2:1. Согласно настоящему изобретению особенно предпочтительными молекулярными солями являются такие, в которых молярные отношения содержаний 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и соединения формулы 1 составляют от 1:1 до 1,2:1. Реакцию, представленную на схеме 1, проводят или без растворителя, или в подходящем растворителе,или подходящей смеси растворителей. Предпочтительно проводить реакцию в подходящем растворителе. Предпочтительно проводить реакцию при отсутствии воды. Предпочтительными растворителями для реакции, представленной на схеме 1, являются кетоны,такие как, например, ацетон, метилэтилкетон и изобутилметилкетон, или простые эфиры, такие как, например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир и метил-трет-бутиловый эфир. Особенно предпочтительным растворителем для реакции, представленной на схеме 1, является изобутилметилкетон. Настоящее изобретение также относится к применению молекулярной соли соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой для получения соединения формулы 1 которое известно из заявки на международный патент WO 00/17200, и его солей. В этом отношении особенно подходящими солями соединений формулы 1 являются все молекулярные соли с кислотами. Можно особо отметить фармакологически приемлемые соли с неорганическими и органическими кислотами, обычно применяющимися в фармацевтике. Этими особенно подходящими солями являются растворимые в воде и нерастворимые в воде молекулярные соли с кислотами,такими как, например, хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота,азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винно-каменная кислота, эмбоновая (памовая) кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота и 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем кислоты применяются для получения соли, в зависимости от того, является ли кислота одно- или многосновной, и в зависимости от того, какая соль требуется, в количественном эквимолярном соотношении или в отличающемся от него соотношении. Эти соли соединения формулы 1 отмечены в заявке на международный патент WO 00/17200, и они не являются пригодными для способа, предлагаемого в настоящем изобретении, представленного на схеме 1. Способ применения молекулярной соли соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, предлагаемой в настоящем изобретении, для получения соединения формулы 1 осуществляется,как это показано на схеме 2, так, что молекулярная соль соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой вводится в реакцию с основанием и затем подвергается обработке. Схема 2 Применение диолов формулы 2 в качестве исходных соединений для получения молекулярной соли соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, предлагаемой в настоящем изобретении,является известным (см. WO 00/17200).-2 008746 В заявке на патент WO 00/17200 транс-диол формулы 2 а применяется для получения соединения формулы 1 по реакции соединения формулы 2 а с 2-метоксиэтанолом и серной кислотой. Эта реакция, описанная в WO 00/17200, при использовании серной кислоты приводит к образованию нежелательного соединения формулы 1b в количествах, равных количеству искомого соединения формулы 1 или даже превышающих его. Недостаток образования нежелательного соединения формулы 1b при реакции этерификации соединений формулы 2, описанной в WO 00/17200, можно преодолеть согласно настоящему изобретению. Применение 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты вместо серной кислоты в реакции соединения формулы 2 а с 2-метоксиэтанолом приводит к образованию с хорошим выходом только молекулярной соли соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, которую на следующей стадии можно превратить в соединение формулы 1. Приведенные ниже примеры предназначены для описания настоящего изобретения без наложения на него ограничений. Аббревиатура мин обозначает минуты, ч - часы, т.пл. - температуру плавления. Примеры Соль [(7R,8R,9R)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазоло[1,2-h][1,7]нафтиридина] с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой. 18,8 г (52,2 ммоль) тетрагидрата 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты растворяли в 100 мл 2-метоксиэтанола. Для удаления кристаллизационной воды в вакууме (50 мбар) отгоняли 70 мл 2-метоксиэтанола. Прибавляли раствор 5,00 г (16,2 ммоль) смеси (7R,8R,9R)-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10 тетрагидроимидазоло[1,2-h][1,7]нафтиридина и (7S,8R,9R)-7,8-дигидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10 тетрагидроимидазоло[1,2-h][1,7]нафтиридина в 20 мл 2-метоксиэтанола. Смесь разбавляли с помощью 60 мл изобутилметилкетона и затем ее перемешивали при комнатной температуре в течение 30 ч. Полученную суспензию охлаждали до 0 С, перемешивали в течение 2 ч при этой температуре и затем фильтровали. Остаток промывали с помощью 50 мл изобутилметилкетона и затем сушили в вакууме и получали 8,9 г(13,5 ммоль, выход: 84%) искомого соединения. Т.пл.: 147 С (со спеканием), 180 С (с разложением). 1 Н-ЯМР (200 МГц, ДМСО (диметилсульфоксид: =2,40 (s, 3 Н); 2,43 (s, 3 Н); 3,27 (s, 3 Н); 3,46 (m,2 Н); 3,86 (m, 2 Н); 3,96 (m, 1 Н); 4,53 (d, 1H); 4,66 (d, 1H); 7,35-7,49 (m, 2 Н); 7,90-7,98 (m, 3 Н); 8,86 (d, 2H). Применение соли соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой, предлагаемой в настоящем изобретении, для получения соединения формулы 1. 8,9 г cоли [(7R,8R,9R)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил-7,8,9,10-тетрагидроимидазоло[1,2-h][1,7]нафтиридина] с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой прибавляли к разбавленному водному раствору гидроксида натрия (40,4 ммоль). Затем свободное основание экстрагировали дихлорметаном и органическую фазу концентрировали в вакууме. Остаток растирали с этилацетатом и получали 3,4 г (9,3 ммоль, выход: 68%) [(7R,8R,9R)-2,3-диметил-8-гидрокси-7-(2-метоксиэтокси)-9-фенил 7,8,9,10-тетрагидроимидазоло[1,2-h][1,7]нафтиридина]. Коммерческое применение Соль соединения формулы 1 с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой является полезным промежу-3 008746 точным продуктом для получения активного соединения формулы 1 и его солей, которые раскрыты в заявке на международный патент WO 00/17200. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Молекулярная соль соединения формулы (1) с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой 2. Молекулярная соль соединения формулы (1) с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой по п.1, в которой молярное отношение содержаний 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и соединения формулы (1) составляет от 1:1 до 2:1. 3. Молекулярная соль соединения формулы (1) с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой по п.1, в которой молярное отношение содержаний 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты и соединения формулы (1) составляет от 1:1 до 1,2:1. 4. Применение молекулярной соли соединения формулы (1) с 1,5-нафталиндисульфоновой кислотой для получения соединения формулы (1) и его солей. 5. Способ получения молекулярной соли 1,5-нафталиндисульфоновой кислоты по п.1, который включает реакцию соединения формулы (2)