Фармацевтическая композиция, способ ее получения и ее применение для лечения респираторных заболеваний, фармацевтический продукт и его применение, набор

010886 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к комбинациям фармацевтически активных веществ, предназначенным для применения при лечении респираторных заболеваний. Вещества, используемые в предлагаемых в изобретении комбинациях, представляют собой известные биологически активные соединения из класса ингибиторов PDE4 и PDE3/4 и биологически активные соединения из класса антагонистов гистаминового рецептора. Уровень техники В заявке WO 03/000289 описаны композиции, содержащие ингибитор PDE4 и антагонист Н 1 рецептора, и их применение для получения медикамента, предназначенного для лечения респираторных заболеваний. Описание изобретения Астма является широко распространенным воспалительным заболеванием дыхательных путей, на которое по статистике в США приходится от 1 до 3% от всех обращений к врачу, около 500000 случаев госпитализации в год и наибольшее число случаев госпитализации детей, чем на любое иное отдельное заболевание. Ежегодно в Соединенных Штатах от приступов астмы умирает более 5000 детей и взрослыхHill, New York, 1996, cc. 152 и 659-682). Астма не может более рассматриваться просто как обратимая обструкция дыхательных путей. Более того, ее следует рассматривать, прежде всего, как воспалительное заболевание, результатом которого является гиперфункция бронхов и бронхоспазм. Аллергенспецифичный иммуноглобулин Е (IgE) связывается с лаброцитами через Fc-рецептор. Он представляет собой фрагмент, образующийся в результате расщепления молекул иммуноглобулина папаином, и содержит наибольшее количество антигенных детерминант. При контакте аллергена с IgE лаброциты активируются, высвобождая целый ряд медиаторов воспаления, которые присутствуют в содержимом гранул, например гистамин, протеазы, гепарин и фактор некроза опухоли (TNF от англ. "tumor necrosis factor"), разнообразные молекулы, выделяющиеся из липидной мембраны, например простагландины, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (PAF от англ. "platelet activating factor"), и целый ряд цитокинов, таких как интерлейкин (IL) 1, 3, 4, 5, 6 и 8, и хемокинов. Таким образом, из лаброцитов высвобождается исключительно большое число разнообразных медиаторов, каждый из которых оказывает собственное, отличное от других медиаторов сильное влияние на воспаление дыхательных путей. Следствием вазодилатации, повышенной сосудистой проницаемости и повышенной способности эндотелия к адгезии лейкоцитов является далее поступление воспалительных клеток, таких как лимфоциты, эозинофилы и макрофаги, из системы кровообращения в ткани. Этот эффект, в свою очередь, приводит к высвобождению медиаторов, которые оказывают дополнительное влияние на прогрессирование воспаления (Rao A.R. и др., Recent Perspectives in the design of antiasthmatic agents, Pharmazie, 55, 7, 2000,cc. 475-482). Таким образом, представляется маловероятным, чтобы лекарственные вещества, воздействующие на медиатор одного-единственного типа, могли индивидуально обеспечить достижение удовлетворительных результатов в лечении заболевания. Поскольку астма является одним из наиболее серьезных заболеваний, встречающихся у человека, существует необходимость в лекарственных средствах, которые позволяли бы одновременно воздействовать на самые разнообразные медиаторы воспаления. Исходя из вышеизложенного, в основу настоящего изобретения была положена задача предложить терапевтические средства для лечения заболеваний дыхательных путей, удовлетворяющие следующим условиям: эффективное одновременное влияние на несколько медиаторов воспаления,значительное расслабляющее и расширяющее действие на бронхи,хорошая биодоступность при пероральном применении,минимальные побочные действия,высокая пригодность для длительного лечения,эффективное влияние на повышенную реактивность бронхов. Согласно изобретению было установлено, что указанным выше условиям в полной мере удовлетворяет схема лечения, основанная на комбинированном применении ингибитора PDE4 или PDE3/4 и антагониста гистаминового рецептора. В соответствии с этим настоящее изобретение относится к комбинированному применению ингибитора PDE4 или PDE3/4 и антагониста гистаминового рецептора при лечении респираторных заболеваний. Под "ингибитором PDE4" подразумевается избирательно действующий ингибитор фосфодиэстеразы, который ингибирует преимущественно фосфодиэстеразу типа 4, а не фосфодиэстеразы других известных типов, например типа 1, 2, 3, 5 и т.д., и ингибирующее действие которого на фосфодиэстеразу типа 4 (PDE4) проявляется при сравнительно низком значении IC50 (соответствует более высокой активности), которое примерно в 10 раз ниже значения IC50, при котором такое соединение ингибирует фосфодиэстеразы других известных типов, например типа 1, 2, 3, 5 и т.д., такие как 3-циклопропилметокси 4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамид [MHH рофлумиласт] и его фармацевтически при-1 010886 емлемые производные. Аналогичным образом трактуется и понятие "ингибитор PDE3/4". Методы определения активности и избирательности ингибиторов фосфодиэстераз хорошо известны в данной области. В качестве примера при этом можно назвать методы, описанные у Thompson и др. (Adv. Cycl. Nucl. Res. 10, 1979, cc. 69-92) и у Giembycz и др. (Br. J. Pharmacol. 118, 1996, cc. 1945-1958), а также фосфодиэстеразный SPA-анализ("Scintillation Proximity Assay"), разработанный компанией Amersham Pharmacia Biotech. Под "антагонистом гистаминового рецептора" подразумеваются антагонисты Н 1-рецептора, в частности так называемые антагонисты H1-рецептора второго поколения (Mutschler, Arzneimittelwirkungen, 8-е изд., 2001, cc. 456-461), такие как [2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусная кислота [МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемые производные. Сущность изобретения В соответствии с этим одним объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая первое действующее вещество, представленное 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамидом [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемыми производными, в смеси со вторым действующим веществом, представленным [2-[4-[(R)-n-хлор-фенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислотой [МНН левоцетиризин] или ее фармацевтически приемлемыми производными. Под фармацевтически приемлемым производным действующего вещества в контексте настоящего изобретения подразумевается, если не указано иное, его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват (например, гидрат), фармацевтически приемлемый сольват такой соли,фармацевтически приемлемый N-оксид или его фармацевтически приемлемая соль либо фармацевтически приемлемый сольват. К соответствующим фармакологически приемлемым солям при этом, во-первых, относятся, в частности, водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли, образованные, например, с такими кислотами, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота,2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриновая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 1-гидрокси-2-нафтойная кислота, при этом кислоты используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, а также в зависимости от конкретного типа соли, которую требуется получить. Помимо этого указанные выше действующие вещества могут быть также представлены в виде чистых энантиомеров либо в виде смесей энантиомеров в любом их соотношении в смеси. К соответствующим фармакологически приемлемым солям, во-вторых, относятся также соли, образованные с основаниями. В качестве примера подобных солей, образованных с основаниями, можно назвать соли щелочных металлов (лития, натрия, калия) либо кальция, алюминия, магния, титана, аммония,меглумина или гуанидиния, при этом такие основания также используют для солеобразования в эквимолярных количествах либо в отличающихся от них количествах. Некоторые из действующих веществ, используемых согласно настоящему изобретению, могут существовать в стереоизомерных формах. В соответствии с этим в объем изобретения включены все возможные стереоизомеры действующих веществ и смеси таких стереоизомеров, включая рацематы. В объем изобретения включены также таутомеры и смеси таутомеров действующих веществ. Преимущество предлагаемого в изобретении комбинированного применения действующих веществ из класса ингибиторов PDE4 и PDE3/4 и из класса антагонистов гистаминового рецептора перед индивидуальным применением действующих веществ каждого этого класса состоит, как неожиданно было установлено, в уменьшении вероятности ранней аллергической реакции и/или в уменьшении вероятности поздней воспалительной реакции дыхательных путей. Предлагаемую в изобретении фармацевтическую композицию можно получать смешением первого действующего вещества со вторым действующим веществом. В соответствии с этим девятнадцатым объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, заключающийся в смешении первого действующего вещества, выбранного из ингибитора PDE4, ингибитораPDE3/4 и их фармакологически приемлемых производных, со вторым действующим веществом, выбранным из антагониста гистаминового рецептора и его фармакологически приемлемых производных. В соответствии с этим вторым объектом настоящего изобретения является применение упомянутой выше фармацевтической композиции для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний. Третьим объектом настоящего изобретения является способ получения фармацевтической композиции, который включает смешивание первого действующего вещества со вторым действующим веществом. Четвертым объектом настоящего изобретения является фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из 3-циклопро-2 010886 пилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, и препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из [2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты[МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии. В частном случае осуществления изобретения первое и/или второе действующее вещество фармацевтического продукта может быть представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, Nоксида или сольвата соли или N-оксида. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтического продукта согласно изобретению первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт], его фармацевтически приемлемой соли,сольвата или N-оксидалибо сольвата его соли или ее N-оксида, а второе действующее вещество выбрано из группы, состоящей из [2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты[МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных. Пятым объектом настоящего изобретения является применение указанного выше фармацевтического продукта для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний. Респираторное заболевание выбрано из группы, включающей бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическую астму, бронхиальную астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный ринит. Шестым объектом настоящего изобретения является набор, включающий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из[2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных, и инструкции для одновременного, последовательного или отдельного введения препаратов нуждающемуся в этом пациенту. В частном случае осуществления набора согласно изобретению первое и/или второе действующее вещество может быть представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида или сольвата соли или N-оксида. В предпочтительном варианте осуществления набора согласно изобретению первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт], его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или N-оксида либо сольвата его соли или ее N-оксида, а второе действующее вещество выбрано из группы, состоящей из [2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных. Для лечения респираторных заболеваний первое и второе действующие вещества в другом варианте(отличном от их описанного выше применения в смеси между собой) можно вводить в организм одновременно, последовательно или отдельно. Под последовательным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение, при котором первое и второе действующие вещества вводят в организм сразу же одно за другим. Под отдельным введением в организм в контексте настоящего изобретения подразумевается введение, при котором интервал между введением в организм первого и второго действующих веществ достигает 24 ч, предпочтительно достигает 12 ч. Настоящее изобретение относится далее к применению предлагаемой в нем фармацевтической композиции или предлагаемого в нем фармацевтического продукта для получения медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения респираторного заболевания. Изобретение также относится к способу лечения респираторного заболевания путем введения в организм нуждающегося в таком лечении пациента: (а) эффективного количества ингибитора PDE4, ингибитора PDE3/4 или их фармацевтически приемлемого производного и (б) эффективного количества антагониста гистаминового рецептора или его фармацевтически приемлемого производного. В качестве примера респираторных заболеваний, для лечения которых может использоваться предлагаемая в изобретении комбинация действующих веществ, включая длительное лечение (при необходимости с соответствующей корректировкой дозировки индивидуальных компонентов в соответствии с текущими потребностями в приеме лекарственных средств, например в соответствии с потребностями,которые подвержены зависящим от времени года изменениям), можно назвать, в частности, вызванные аллергенами и воспалительными процессами бронхиальные заболевания (бронхит, обструктивный бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическая астма, бронхиальная астма, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный ринит). В составе фармацевтической композиции, фармацевтического продукта или препарата действующие вещества можно использовать и обычно используют в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами и/или эксципиентами. Под термином "применение" в контексте настоящего изобретения преимущественно подразумева-3 010886 ется пероральное введение обоих действующих веществ. Однако оба этих действующих вещества можно вводить в организм и в составе лекарственной формы в виде назального спрея, аэрозоля либо ингаляционного порошка. В качестве примера других методов введения в организм указанных действующих веществ можно назвать парентеральное (например, внутривенное) и чрескожное введение. Изобретением предусмотрено, с одной стороны, совместное введение в организм обоих лекарственных веществ в виде одной и той же лекарственной формы, например в виде предназначенной для перорального применения фиксированной комбинации действующих веществ (при включении обоих действующих веществ в состав одной и той же таблетки), в виде лекарственной формы для ингаляции (при включении обоих действующих веществ в состав одной и той же лекарственной формы для ингаляции) или в виде предназначенной для перорального применения свободной комбинации действующих веществ (при включении обоих действующих веществ в состав двух отдельных таблеток, каждая из которых содержит только одно из них). С другой стороны, изобретением предусмотрена также возможность введения в организм лекарственных веществ в виде двух различных лекарственных форм, например при включении ингибитора PDE4 в состав таблеток с последующей их упаковкой совместно с лекарственной формой для ингаляции, содержащей антагонист гистаминового рецептора, или наоборот. Пригодные для применения в составе конкретной фармацевтической композиции, фармацевтического продукта или препарата эксципиенты или вспомогательные вещества хорошо известны специалистам в данной области. Помимо растворителей, гелеобразователей, эксципиентов для таблеток и иных носителей для действующих веществ можно также использовать, например, антиоксиданты, диспергаторы, эмульгаторы, антивспениватели, корригенты, консерванты, солюбилизаторы, красители или способствующие проникновению агенты и комплексообразователи (например, циклодекстрины). Для перорального применения предлагаемые в изобретении фармацевтические композиции или препараты предпочтительно выпускать в виде таких дозированных лекарственных форм, как таблетки,таблетки с покрытием, капсулы, эмульсии или суспензии, с содержанием действующего вещества предпочтительно от 0,1 до 95%, при этом за счет соответствующего подбора эксципиентов и вспомогательных веществ возможно получение фармацевтических лекарственных форм, которые обеспечивают достижение оптимального эффекта при применении входящего(их) в их состав действующего(их) вещества(веществ) и/или действие которых начинается в точно заданный момент (например, лекарственных форм с пролонгированным действием или кишечно-растворимых лекарственных форм). При ингаляции применяемые согласно изобретению действующие вещества предпочтительно вводить в организм в виде аэрозоля, состоящего из твердых, жидких или смешанных частиц диаметром предпочтительно от 0,5 до 10 мкм, более предпочтительно от 2 до 6 мкм. Для образования аэрозоля могут использоваться, например, работающие под давлением струйные распылители или ультразвуковые распылители, однако, более предпочтительно использовать для этой цели дозированные аэрозоли с пропеллентом либо системы введения микронизированных действующих веществ из капсул для ингаляции без пропеллента. В состав лекарственных форм для ингаляции в зависимости от используемой ингаляционной системы помимо собственно действующих веществ дополнительно включают также необходимые эксципиенты, такие, например, как пропелленты (например, хладон в случае дозированных аэрозолей), поверхностно-активные вещества, эмульгаторы, стабилизаторы, консерванты, корригенты и наполнители (например, лактоза в случае порошковых средств для ингаляции) или при необходимости другие действующие вещества. Для введения действующих веществ в организм путем ингаляции было разработано большое число самых разнообразных устройств, позволяющих генерировать аэрозоли с оптимальным размером частиц и вводить их в организм с использованием наиболее удобных для пациента методов ингаляции. При применении дозированных аэрозолей, в частности порошковых средств для ингаляции, помимо различного рода адаптеров или наконечников (распорок, расширителей) и емкостей грушевидной формы (например,Nebulator, Volumatic), а также автоматических устройств, выбрасывающих струю спрея (Autohaler),может использоваться и целый ряд технических решений (например, Diskhaler, Rotadisk, Turbohaler или ингалятор, описанный в ЕР 0505321), обеспечивающих оптимальное введение в организм действующего вещества. К числу типичных композиций для назального введения относятся описанные выше для ингаляции,а также не находящиеся под давлением композиции в виде раствора или суспензии в инертном разбавителе или растворителе, таком как вода, в состав которых необязательно входят традиционные эксципиенты, такие как буферы, противомикробные средства, придающие изотоничность агенты и регуляторы вязкости, и которые пригодны для их введения через нос с помощью соответствующего насосного приспособления. К типичным лекарственным формам для трансдермального введения в организм действующих веществ относятся содержащие обычный водный или неводный носитель лекарственные формы в виде,например, крема, мази, примочки или пасты либо лекарственные формы в виде пропитанного лекарственным средством пластыря, бляшки или мембраны.-4 010886 Назначаемая пациенту для указанного выше терапевтического применения доза лекарственных веществ может, как очевидно, варьироваться в зависимости от конкретно используемых первого и второго действующих веществ, пути их введения, требуемого терапевтического эффекта и конкретного заболевания, выявленного у пациента. В целом же, при пероральном введении первого(ых) действующего(их) вещества(веществ), т.е. ингибитора(ов) PDE4, соответственно PDE3/4, удовлетворительных результатов удается достичь при его(их) применении в суммарной суточной дозировке, составляющей от 1 до 2000 мкг/кг веса тела. В случае рофлумиласта, являющегося особо предпочтительным ингибитором PDE4, его суточная доза составляет от 1 до 20 мкг/кг веса тела. Суточная доза пумафентрина, являющегося особо предпочтительным ингибитором PDE3/4, составляет от 300 до 1500 мкг/кг веса тела. Суммарная суточная доза второго(ых) действующего(их) вещества(веществ), т.е. антагониста(ов) гистаминового рецептора, также может варьироваться в широких пределах (от 0,1 до 1500 мкг/кг веса тела). В случае лоратадина, являющегося особо предпочтительным антагонистом гистаминового рецептора, его суточная доза при пероральном введении составляет от 0,1 до 0,5 мкг/кг веса тела. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая первое действующее вещество, выбранное из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [MHH рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, в смеси со вторым действующим веществом, выбранным из группы, состоящей из [2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида или сольвата соли или Nоксида. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, в которой первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или N-оксида, либо сольвата его соли или ее N-оксида, а второе действующее вещество выбрано из группы, состоящей из [2-[4-[(R)-n-хлор-фенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных. 4. Фармацевтическая композиция по одному из пп.1-3, которая представляет собой предназначенную для перорального применения фиксированную комбинацию. 5. Применение фармацевтической композиции по одному из пп.1-4 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний. 6. Способ получения фармацевтической композиции по одному из пп.1-4, включающий смешивание первого действующего вещества со вторым действующим веществом. 7. Фармацевтический продукт, содержащий препарат на основе первого действующего вещества,выбранного из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4 ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, и препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из [2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных, для одновременного, последовательного или отдельного применения в терапии. 8. Фармацевтический продукт по п.7, в котором первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида или сольвата соли или N-оксида. 9. Фармацевтический продукт по п.7, в котором первое действующее вещество выбрано из группы,состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт], его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или N-оксида либо сольвата, его соли или ееN-оксида, а второе действующее вещество, выбрано из группы, состоящей из [2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных. 10. Применение фармацевтического продукта по одному из пп.7-9 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения респираторных заболеваний. 11. Набор, включающий препарат на основе первого действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из 3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт] и его фармацевтически приемлемых производных, препарат на основе второго действующего вещества, выбранного из группы, состоящей из [2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил] этокси]уксусной кислоты [МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных, и инструкции для одновременного, последовательного или отдельного введения препаратов нуждающемуся в этом пациенту. 12. Набор по п.11, в котором первое и/или второе действующее вещество представлено в виде фармацевтически приемлемой соли, сольвата, N-оксида или сольвата соли или N-оксида.-5 010886 13. Набор по п.11, в котором первое действующее вещество выбрано из группы, состоящей из 3 циклопропилметокси-4-дифторметокси-N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)бензамида [МНН рофлумиласт], его фармацевтически приемлемой соли, сольвата или N-оксида либо сольвата, его соли или ее N-оксида, а второе действующее вещество выбрано из группы, состоящей из [2-[4-[(R)-n-хлорфенилбензил]-1-пиперазинил]этокси]уксусной кислоты [МНН левоцетиризин] и ее фармацевтически приемлемых производных. 14. Применение по п.5 или 10, в котором респираторное заболевание выбрано из группы, включающей бронхит, спастический бронхит, аллергический бронхит, аллергическую астму, бронхиальную астму, хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ), аллергический, сезонный и круглогодичный ринит.