Фармацевтические композиции против кашля

1 Изобретение касается фармацевтических композиций против кашля, содержащих теобромин [3,7-дигидро-3,7-диметил-1 Н-пурин-2,6 дион] формулы (III) или его соли, или его комплексы в качестве противокашлевого средства. Известно, что три метилксантиновых алкалоида естественного происхождения, а именно: теофиллин формулы (I) обнаружены в листьях чая (Thea sinensis), семенах какао (Theobroma cacao) и ягодах кофе (Coffea arabica). Эти растения имеют большое значение в питании человека, потому что они являются источником нескольких продуктов и напитков широкого потребления. В чае, помимо теофиллина и теобромина,главным алкалоидом является кофеин. В кофе преобладающий алкалоид - кофеин, в то время как в порошке какао и в тертом шоколаде, который является основным материалом для шоколада, главным алкалоидом является теобромин,а также содержится некоторое количество кофеина. Трем метилксантинам естественного происхождения (I, II, III) свойственны сложные биологические эффекты, но, несмотря на близкое химическое сходство, у них имеются значительные различия, относящиеся к степени эффективности и спектру их эффектов. В литературе общепринято мнение о том,что широкий спектр фармакологических эффектов метилксантинов может определяться двумя основными молекулярными механизмами. Первый - неспецифическое подавление фосфодиэстераз циклических нуклеотидов (ФДЭ) и второй - антагонизм с аденозиновыми рецепторами. На основании исследования ряда метилксантинов было установлено общее правило, согласно которому оба упомянутых эффекта снижаются 2 по сравнению с соответствующим 1,3-диалкилксантином, если в молекуле ксантина атом 1 не замещен или если атом 7 замещен. В случае теобромина атом 1 не замещен,а атом 7 замещен, так что согласно общему правилу действие теобромина должно быть более слабое, чем действие кофеина или теофиллина. Действительно, ряд активности трех метилксантинов естественного происхождения относительно подавления ФДЭ и антагонизма с аденозином следующий: теофиллинкофеинтеобромин. Очень важное и клинически широко используемое свойство метилксантинов, особенно теофиллина, состоит в том, что они расслабляют различные типы гладких мышц как in vivo, так иin vitro. Эффект релаксации бронхиальной гладкой мышцы и другие замечательные терапевтические свойства теофиллина широко используется при лечении астмы. Сходные эффекты у теобромина и кофеина более слабо выражены,чем у теофиллина. Известно и подкреплено высокой популярностью потребления напитков, содержащих чай и кофеин, что и кофеин и теофиллин оказывают сильный возбуждающий эффект на центральную нервную систему (ЦНС). Действие теобромина на ЦНС более слабое, чем у кофеина или теофиллина (Mumford, G.K. et al., Psychopharmacology, 1994, 115:1). Как кофеину, так и теофиллину свойственны сильные и сложные эффекты воздействия на сердечную мышцу и сердечно-сосудистую систему. Известно, что эти вещества обладают замечательным эффектом расширения периферических сосудов, однако в более высоких дозах они также вызывают тахикардию. Теобромин оказывает намного более слабые сердечнососудистые эффекты. Диуретический эффект является очень характерным свойством этих метилксантинов (I,II, III), особенно теофиллина. Теобромин оказывает слабо выраженный диуретический эффект по сравнению с теофиллином или кофеином. Различия, существующие в полезных терапевтических эффектах естественных метилксантинов, могут быть выявлены также и в их побочных и токсических эффектах. Из-за узкого терапевтического диапазона дозы риск передозировки теофиллина высок, тогда как в случае кофеина он более низкий. Риск опасных побочных эффектов, вызванных теобромином, незначителен по сравнению с теофиллином или кофеином (Stavric, В., Fd.Chem.Toxic. 1988,26:725). Перечень научных источников, затрагивающих метилксантины естественного происхождения, особенно теофиллин и кофеин, необычайно широк. Данные, относящиеся к этой теме, могут быть найдены приблизительно в тысяче научных статей, патентных описаний,обзоров и книг. В этих исследованиях предпола 3 гается, что из-за слабой биологической активности теоброминового состава он не имеет никакой терапевтической пользы. Вышеупомянутое мнение поддержано одной из наиболее известных книг по фармакологии: "Теофиллин, кофеин и теобромин в целом представляют некоторый терапевтический интерес, поскольку обладают фармакологической активностью. Они расслабляют гладкую мышцу, особенно бронхиальную мышцу, стимулируют центральную нервную систему (ЦНС), стимулируют сердечную мышцу и оказывают диуретическое действие на почку. Поскольку теобромин проявляет низкую эффективность в такой фармакологической активности, он имея ее, исчезает с терапевтической сцены." (Rall, T.V., In: Goodman и Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics,8th Ed., p. 620, Pergamon Press, New York, 1990). Никаких ссылок, указывающих на противокашлевое действие теобромина, не было обнаружено. Полностью сознавая вышеупомянутые факты, мы были очень удивлены, когда пришли к неожиданному результату, показывающему что теобромин (III) обладает сильным и длительным противокашлевым действием. Этот эффект теобромина сравним с таковым у кодеина, который является одним из наиболее широко используемых противокашлевых производных морфия. Этот неожиданный и полезный противокашлевый эффект теобромина может быть с успехом использован в терапии, поскольку теобромин обладает низкой токсичностью и не имеет никаких опасных побочных эффектов. Мы подчеркиваем значение того факта, что в противоположность фармацевтическим композициям против кашля, содержащим морфий,теобромин лишен любых эффектов, подавляющих дыхание, и, кроме того, теобромин имеет в дополнение к противокашлевому действию некоторые благоприятные бронхопульмонарные эффекты: согласно представленным нами данным, теобромин подобно бромгексину, известному секретолитическому лекарственному средству, значительно усиливает мукоцилиарный транспорт. Согласно литературным данным теофиллин имеет слабое противокашлевое действие при кашле, вызванном у морских свинок с помощью распыления лимонной кислоты. Это слабое противокашлевое действие не может быть усилено с помощью увеличения дозы теофиллина из-за появления вредных побочных эффектов (Forsberg, К. et al., Respiration, 1992,59:72). Аминофиллин (теофиллина этилендиамин) практически неэффективен в той же самой тестовой модели при всех проверенных дозах(Franzone, J.S. et al., II Farmaco, Ed.Sc. 1981,36:201). Подобный противокашлевый эффект не был продемонстрирован для кофеина или тео 001971 4 бромина. Мы исследовали их противокашлевое действие на модели кашля, вызванного распылением лимонной кислоты, используя в качестве эталонного средства кодеин-HCl. Эксперименты по противодействию острому кашлю были проведены на альбиносах морской свинки линии Хартли (Чарльз Ривер) обоего пола, весом 250-300 г. Использовали метод Тардоса с незначительными изменениямиRes.) 1966, 16:617). Распыление производили опрыскивателем, соединенным с прозрачной камерой (объем 6,7 л), с помощью сжатого воздуха, поступающего со скоростью 0,16 л/с при давлении 0,5 Бар. Пар проникал в камеру через короткую трубку, через которую подавался постоянный поток воздуха. Животных помещали в прозрачную камеру индивидуально и подвергали воздействию паров лимонной кислоты (15 в/о % лимонная кислота, растворенная в дистиллированной воде) в течение 3 мин. Количество реакций кашля от начала распыления до конца воздействия подсчитывал обученный наблюдатель. Кашель животных определяли как сильное сокращение брюшной полости, которое сопровождалась принудительным выдохом через разомкнутый рот животных. Для испытания веществ использовались только животные, которые показали количество реакций кашля равное 6 или больше в течение 3 мин при первом тестировании. Отобранные животные получали перорально одну дозу анализируемого ксантина или эталонного кодеина, суспендированного в среде, представляющей 0,1% метилцеллюлозу(испытуемая группа) или только с 0,1% метилцеллюлозой (контрольная группа). Количество вводимой среды составляло 0,1 мл на 100 г веса тела. Второй приступ кашля, обусловленный действием лимонной кислоты, вызывали через 1 ч после получения животным тестируемого вещества. Противокашлевое действие рассчитывали как уменьшение процента количества реакций кашля во второй задаче по сравнению с первой. Действие лекарственного средства на испытуемую группу сравнивали с действием средства в контрольной группе. Как показано на фиг. 1, теобромин и эталонный кодеин уменьшали количество реакций кашля в зависимости от дозы после однократного перорального введения. Противокашлевое действие теобромина было столь же сильно, как и кодеина. Противокашлевый эффект теобромина и кодеина был уже значителен при дозах 4 и 8 мг/кг, соответственно. Сильное уменьшение (69,01,9%) количества реакций кашля было достигнуто при дозе теобромина 64 мг/кг. Та же самая доза кодеина уменьшила количество реакций кашля в немного меньшей степени (54,2 5,7%). Рассчитанные величины ED50 теобромина и кодеина были 37 и 49 мг/кг, соответственно. 5 Напротив кофеин не оказывал никакого противокашлевого эффекта в пределах доз 2-16 мг/кг. В более высоких дозах (32 и 64 мг/кг) кофеин значительно уменьшал количество реакций кашля (17,53,7% и 48,43,1%, соответственно), но значение этих доз близко к токсической дозе вещества, так что противокашлевый эффект кофеинa не соответствует терапевтическому. Острая оральная токсичность трех составов для крысы следующая (LD50 мг/кг): кофеин: 192; теобромин: 1265; кодеин: 427 (The SigmaAldrich Library of Chemical Safety Data, ed. LengaR.E., Edition II., Sigma-Aldrich, USA, 1988). Из величины LD50 и полученных значений ED50 вычислили противокашлевый терапевтический индекс (LD50/ED50) теобромина - 34 и кодеина 8,7. Противокашлевый терапевтический индекс теобромина оказался приблизительно в 4 раза выше, чем у кодеина. Дальнейшие эксперименты показали, что превосходный противокашлевый эффект теобромина сохраняется в течение нескольких часов. Временная зависимость противокашлевого эффекта 32 мг/кг перорально используемого теобромина на морских свинок Хартли была определена как специфическая в почасовых острых опытах. Как показано на фиг. 2, теобромин имеет длительное противокашлевое действие. Временной период противокашлевого эффекта, вызванного пероральным введением 32 мг/кг теобромина приблизительно соответствует временному периоду поддержания уровня теобромина в плазме морской свинки (см. фиг. 2). Демонстрация близкого соответствия между этими двумя временными параметрами - очень важный и выгодный момент при рассмотрении предмета нашего изобретения. Важной особенностью лекарственного средства является то,что достижение ожидаемого терапевтического эффекта наблюдается в течение короткого периода времени после перорального приема. Результаты недавних испытаний на человеке показали, что теоброминовые составы на основе шоколада значительно увеличивают как скорость кишечного всасывания, так и концентрацию теобромина в плазме по сравнению с капсулами,содержащими чистый теобромин, при условии использования одинакового количества теобромина в обоих составах. Максимальный уровень теобромина в плазме достигался через три часа после приема капсулы, при использовании лекарства на основе шоколада всасывание было намного более быстрое и достижение максимальной концентрации вещества в плазме наблюдали через два часа после приема (Мамфорд, O.K. и другие, Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996, 57:319). Мы должны подчеркнуть, что уменьшение уровня теобромина в плазме через 4 ч после приема у морской свинки является относительно резким в то время как у человека 6 период полувыведения теобромина из плазмы более продолжителен (t1/2 = 6,1-10 ч; Shively,C.A. et аl., Clin. Pharmacol. Ther. 1985, 37:415). Период полувыведения кодеина в человеческой плазме намного короче: 2-4 ч (Raisine Т., Pasternak G., In: Goodman и Gilmar's The pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., Mc GrawНill, New York, 1996, p. 534). Заслуживает внимания тот факт, что снижение уровня теобромина в плазме человека замедленно по сравнению с теофиллином или кофеином (Birkett, D.J., Methylxanthine metabolism in man. In: Anti-asthma xantines and adenosine, p. 235. Eds. Andersson K. E. and PerssonC.G.A., Excerpta Medica, Amsterdam, 1985). Близкое соответствие между уровнем теобромина в плазме и противокашлевым эффектом у морской свинки однозначно наводит на мысль о длительном противокашлевом эффекте также и у человека. С учетом кривой "доза-реакция" для теобромина у морской свинки, благоприятного токсикологического профиля и минимального побочного эффекта предполагаемая противокашлевая доза теобромина для взрослых составляет 200-500 мг, два или три раза в день. Так как ранее было упомянуто, что лекарство на основе шоколада способствует достижению более высокого уровня теобромина в плазме человека по сравнению с лекарством в виде капсулы (Mumford, G.K. et al., Eur. J.Clin. Pharmacol. 1996, 51:319), мы исследовали вопрос,можно ли достигнуть требуемого противокашлевого эффекта с помощью употребления в пищу обычного шоколада или нет. Известно, что различные типы обычного шоколада (от молочного до черного шоколада) содержат различное количество теобромина. Черный шоколад содержит приблизительно в три раза большее количество теобромина, чем молочный шоколад. Плитка особого черного шоколада (41 г) (Hershey's Special Dark, New andImproved) содержит 185 мг теобромина и 36 мг кофеина (Mumford, G.K. et al, Eur. J. Clin. Pharmacol. 1996, 51:319). Это означает, что для достижения необходимого противокашлевого эффекта необходимо есть, по крайней мере, 1-3 плитки этого специального черного шоколада(41-123 г), 2-3 раза в день. Конечно при меньшем количестве теобромина, содержащегося в шоколаде, нужно употребить большее количество плиток. Употребление такого большого количества шоколада, особенно в течение более длинного периода времени (хроническое употребление) противопоказано для здоровья по очевидным причинам. Содержание в шоколаде кофеина, который может вызывать характерную стимуляцию ЦНС и другие фармакологические эффекты, представляет более значительные проблемы (Mumford, G.K. et al., Psychopharmacology, 1994, 115:1). 7 Если мы хотим получить противокашлевую дозу теобромина из обычных продуктов,содержащих какао (напитки с какао и продовольственные продукты, содержащие какао) то,основываясь на содержании теобромина и кофеина в различных какао-продуктах, следует отметить, что ситуация сходна со случаем шоколада (Zoumas, B.L., Methylxanthine composition and consumption patterns of cocoa and chocolate product, in: CAFFEINE, ed. Spiller, G., CRCPress, USA, 1997). Молекулярный механизм сильного противокашлевого действия теобромина (который намного более выражен, чем противокашлевый эффект кофеина и теофиллина) неизвестен. Как мы отметили ранее, этот эффект действительно удивляет, потому что все другие эффекты теобромина менее выражены, чем у двух других естественно встречающихся производных ксантина. Мы предполагаем, что в противокашлевом действии метилксантинов играют роль несколько сложных эффектов. Чрезвычайно хорошее противокашлевое действие теобромина, возможно, вызвано тем, что среди сложных и многостадийных влияний антагонистический эффект действия вещества на аденозиновый рецептор (прежде всего Al) значительно слабее,чем у теофиллина или кофеина. Для исследования формирования привыкания к препарату было проведено несколько экспериментов. Цель этих экспериментов состояла в том,чтобы проверить, остается ли противокашлевое действие теобромина неизменным после повторного (хронического) использования лекарственного средства. Использовали тот же самый метод, который был описан выше. Отобранные альбиносы морской свинки Хартли принимали один раз в день 32 мг/кг теобромина в виде суспензии в 0,1% метилцеллюлозе в течение 14 дней (испытуемая группа) или только с одной 0,1% метилцеллюлозой (контрольная группа). Проверяли 1-дневный, 7-дневный и 14-дневный противокашлевый эффект. Количество реакций кашля подсчитывали сразу до приема лекарства и через 1 ч после него в обозначенные дни. Контрольная группа (n = 12) переносила те же самые процедуры, что и испытуемая теобромином группа (n = 13). Противокашлевые эффекты, соотнесенные к контрольным величинам на 1, 7 и 14 день, составляли 46,12,3%; 54,13,4% и 49,04,9%,соответственно. Противокашлевое действие теобромина у морских свинок не снижалось за счет формирования привыкания даже после 14 дней последовательного приема высоких (32 мг/кг) пероральных доз. Заметим, что у человека относительно высокие суточные дозы теобромина, применяемого в форме черного шоколада (6 мг/кг/день) в течение одной недели, не изменяли ни метабо 001971 8 лизм теобромина, ни его выведение из организма (Shively, С.A., et al., Clin. Pharmacol. Ther. 1985, 37:415). В связи с метаболизмом теобромина нужно также отметить, что согласно нашим экспериментам 3-метилксантин - главный метаболит теобромина, имеет некоторый противокашлевый эффект в узком диапазоне доз. Однако в более высоких дозах кривая доза-активность прерывается. Мукоцилиарному транспорту - важнейшему механизму защиты дыхательных путей, значительно вредит хронический бронхит (Dirksen,H., et al., Eur. J. Respir. Dis. 1987, 77 (Suppl. 153): 145). Пациенты с бронхитом находятся среди тех, кто наиболее часто использует лекарства от кашля. Традиционные опиоидные противокашлевые средства, типа кодеина, не только ухудшают параметры дыхания, но также оказывают угнетающее действие на мукоцилиарный транспорт (Melville, G.N., Iravani, J., Can. J. Physiol.Pharmacol. 1975, 53: 1122). Заметим, что в экспериментах на человеке или животных in vitro действие теофиллина значительно улучшает мукоцилиарный транспорт (Wanner, A., J.Med. 1985, 79 (Suppl. 6A):16; Wagner, U., et al., Eur. J.Pharmacol., 1996, 298-265). Цель наших исследований состояла в том, чтобы исследовать,влияет ли теобромин (который в противоположность теофиллину обладает сильным противокашлевым действием, сходным по силе с кодеином) на мукоцилиарный транспорт в дыхательных путях кролика. Чтобы исследовать эффект теобромина на мукоцилиарный транспорт использовали метод Achterrath-Tuckerman (Achterrath-Tuckerman, U., et al., Lung, 1992, 170:201). В качестве контрольного вещества использовали известное секретолитическое средство бромгексин - НСl. Эта модель включает в себя применение ингаляции суспензии гомологов эритроцитов, меченных 99 технецием. Теобромин и контрольное средство бромгексин вводили внутривенно за 30 мин перед ингаляцией меченных эритроцитов. После последней ингаляции суспензии меченых клеток с помощью камеры гамма-излучения измеряли радиоактивность грудной клетки в течение 60 мин. По измеренным точкам были получены и построены кривые время-активность. Значение величины мукоцилиарного транспорта получали как количество удаляемой радиоактивной метки в процентах за единицу времени (час). Если бы активность мукоцилиарного транспорта усиливалась предварительной фармакотерапией, увеличение величины очистки реснитчатого эпителия было бы выявлено количественно. Для статистической оценки испытуемые лекарственным средством группы сравнивались с контрольными группами с использованием t критерия Стьюдента. Внутривенно вводимый теобромин в дозах 2, 4 и 8 мг/кг увеличивал величину мукоцилиар 9 ного транспорта в зависимости от дозы. Самая высокая вводимая доза теобромина (8 мг/кг) приводила к 60% (р 0,05) увеличению величины транспорта. Сходную величину транспорта мог вызывать бромгексин (20 мг/кг). Теобромин значительно увеличивал функцию мукоцилиарного транспорта у кролика в диапазоне противокашлевых доз, установленных в наших ранее упомянутых экспериментах. Противокашлевые средства в основном применяются для того, чтобы прекратить вредное раздражение, вызванное кашлем, приводящее к порочному кругу кашель-раздражениекашель. Нужно подчеркнуть, что полное или слишком сильное подавление кашля нежелательно,потому как это также подавляет полезный кашель. Идеальное противокашлевое лекарственное средство должно снижать частоту кашля и делать его менее беспокойным, но не должно нарушать кашлевые рефлексы. Другими словами, идеальное противокашлевое средство способно снимать вредный кашель, но не вредит полезному кашлю. Кроме того, идеальное противокашлeвое средство должно обладать бронходилатирующей активностью, стимулировать функцию мукоцилиарного транспорта и не иметь никаких токсических побочных эффектов. Теобромин, кажется, соответствует всем вышеупомянутым условиям. Согласно нашему изобретению теобромин может быть удобен при использовании его в качестве противокашлевого лекарственного средства при лечении различных болезней. Принимая во внимание секретолитический эффект теобромина, использование этого препарата (или в комбинации с другими) было бы особенно полезно в медикаментозной терапии болезней дыхательных путей (бронхит, грипп и т.д.) Таким образом, данное изобретение касается фармацевтического состава, пригодного для ослабления синдрома кашля, включающего терапевтически активное количество теобромина (формула III) и/или его солей и/или его комплексов, при необходимости в смеси с другими известными активными компонентами, и инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами. Дополнительный аспект нашего изобретения - использование теобромина и/или его солей и/или комплексов, при необходимости в смеси с другими известными активными компонентами,и инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами для производства фармацевтического состава,подходящего для ослабления синдрома кашля. К теме изобретения также относится способ лечения человеческого или животного организма, находящегося в состоянии, при котором желательно ослабление синдрома кашля, вклю 001971 10 чающий шаг применения эффективного количества теобромина и/или его солей и/или его комплексов, при необходимости в примеси с другими известными активными компонентами, и подходящими инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами. Для создания теобромин-содержащих лекарственных форм или препаратов пригодны различные их виды, например инъекционный раствор, сироп, драже, таблетки, пастила, свечи,капсулы и замедленные формы всех этих лекарств в виде липосом. Данные о всасывании шоколада организмом человека говорят о перспективности таких форм, как пастилки и драже, особенно продукты из шоколада, обогащенные теобромином и липосомы. Для производства фармацевтического состава, подходящего для ослабления синдрома кашля, предпочтительно частично или полностью использовать теобромин и/или его соль, и/или его комплекс как компонент порошка какао, настоящего какао или шоколада. Перечисленные лекарственные формы, соответствующие настоящему изобретению, произведены с использованием традиционных фармацевтических и пищевых способов. Содержание теобромина в лекарственных формах при использовании нашего изобретения 0,1-99,9 в/в %, предпочтительно 1-30 в/в %. Суточная доза, в зависимости от возраста пациентов и способа введения лекарства, составляет 10-3000 мг. Изобретение подтверждается следующими примерами лекарственных форм, причем использование теобромина в качестве противокашлевого средства не ограничивается только этими примерами. Пример 1. Таблетки: Теобромин 500 г Пшеничный крахмал 130 г Кальция фосфат 209 г Магния стеарат 1,0 г 840 г Смесь составных частей гранулируется традиционными способами, прессуется 1000 шт. таблеток весом по 840 мг. Каждая таблетка содержит 500 мг активного компонента. Пример 2. Составное драже: Теобромин 450 г Карбоксиметилцеллюлоза 300 г Стеариновая кислота 20 г Целлюлозы ацетатфталат 30 г 800 г Активный компонент, карбоксиметилцеллюлоза и стеариновая кислота смешиваются и гранулируются с раствором целлюлозы ацетатфталата в 200 см 3 этилацетатэтанола. Прессуют таблетки весом по 800 мг, которые покрывают водным раствором 5% поливинилпирролидона,содержащим сахар, традиционным способом. Все драже содержат 450 мг активного компонента. 11 Пример 3. Капсула: Теобромин 350 г Поливинилпирролидон 200 г Тальк 60 г Магния стеарат 60 г Натрия крахмалгликолат (гликоген) 100 г 770 г Все компоненты смешиваются и гранулируются традиционным способом. Этим гранулятом заполняют 1000 капсул. В каждой капсуле содержится 350 мг активного компонента. Пример 4. Свеча: Теобромин 50 гAdeps solidus плавится и в нем размешивается активный компонент. Эту суспензию разливают по частям в 100 охлажденных форм с получением свечей, содержащих 500 мг активного компонента. Пример 5. Сироп: Теобромин 25 г Карбоксиметилцеллюлоза 1 г Сахароза 30 г Ароматизатор 0,1 г Краситель 0,01 г Консервант 0,01 г Дистиллированная вода До 100 г Кипятят 40 г дистиллированной воды с сахарозой. После охлаждения добавляют ароматизатор, краситель и теобромин, суспендированный в набухшей карбоксиметилцеллюлозе (дистиллированная вода 10 см 3 + карбоксиметилцеллюлоза 1 г), перемешивают и сироп доводят до 100 г дистиллированной водой. 1 г этого сиропа содержит 250 мг активного компонента. Пример 6. Шоколадная пастилка: Теобромин приблизительно 50 г Какао порошок 20 г Сахароза 20 г Молочный порошок 5 г Этилванилина 0,01 г Масло какао До 250 г Активный компонент взвешивается, учитывая теобромин, содержащийся в порошке какао, так, чтобы получить 50 г теобромина на 250 г шоколадного состава. 150 г масло какао плавится несколько выше точки плавления и добавляется с перемешиванием порошок какао,сахароза, молочный порошок, этилванилин и активный компонент. Эта суспензия доводится до 250 г расплавленным маслом какао. Полученную смесь разливают в охлажденные формы. Получают 100 шоколадных пастилок, каждая из которых содержит 500 мг теобромина. Пример 7. Липосомы: Теобромина салицилат 15 г Фосфолипон 90 Н 30 г Этиловый спирт 22,5 г Очищенная вода USP 82,5 г Компоненты комбинируются согласно процедуре приготовления лекарственной фор 001971 12 мы. Температура липидной фазы повышена до переходной температуры фосфолипида и вода добавляется при той же температуре. Смесь размешивается со скоростью приблизительно 50 оборотов в минуту при температуре 45 С в течение 20 мин, температуру снижают и непрерывно перемешивают смесь до достижения 25 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция против кашля, включающая в качестве действующего компонента терапевтически активное количество теобромина формулы (III) и/или его солей, и/или его комплексов при необходимости в смеси с инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами. 2. Композиция по п.1, выполненная в виде инъекционного раствора, сиропа, драже, таблетки, пастилы, свечи, капсулы и замедленной их формы, предпочтительно в виде липосом. 3. Использование теобромина формулы(III), и/или его солей, и/или его комплексов при необходимости в смеси с инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами для производства фармацевтической композиции против кашля. 4. Использование теобромина формулы(III), и/или его солей, и/или его комплексов при необходимости с инертными, твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами по п.3 для производства фармацевтической композиции против кашля,выполненной в виде инъекционного раствора,сиропа, драже, таблетки, пастилы, свечи, капсулы и замедленных их форм, предпочтительно в форме липосом. 5. Способ лечения человека или животного, который включает назначение эффективного противокашлевого количества теобромина формулы (III), и/или его солей, и/или его комплексов при необходимости в смеси с инертными,твердыми или жидкими носителями, добавками и вспомогательными агентами. 6. Способ лечения по п.5, включающий использование теобромина формулы (III), и/или его солей, и/или его комплексов в виде инъекционного раствора, сиропа, драже, таблетки,пастилы, свечи, капсулы и замедленной их формы, предпочтительно в форме липосом. Противокашлевый эффект теобромина, кофеина и эталонного кодеина-НСl на реакцию кашля морских свинок,вызванную распылением 15% лимонной кислоты (результаты соотнесены с контрольными значениями) Фиг. 1 Для статистического анализа использован тест MannWhithney U; испытуемые группы сравнивали с контрольными группами. n.s.= несущественно; р 0.01;р 0.001; Животные получали препарат перорально за 1 ч до вызова второго приступа кашля. Среда 0,1% метилцеллюлоза. 14 Временная зависимость противокашлевого эффекта и концентрации теобромина в плазме морской свинки после перорального введения вещества (32 мг/кг) Фиг. 2 Эксперименты с фармацевтическими композициями против кашля: n=6-8; среднее СКО; Уровень в плазме: n=3: среднее; Среда: 0.1% метилцеллюлоза; Результаты по фармацевтическим композициям против кашля соотнесены с контрольными величинами