Фармацевтические композиции, содержащие вориконазол

1 Данное изобретение относится к новой фармацевтической композиции вориконазола с сульфобутилэфиром -циклодекстрина. Вориконазол описан в заявке на европейский патент 0440372 (пример 7). Он имеет следующую структуру и пригоден для лечения грибковых инфекций. Вориконазол обладает низкой растворимостью в воде (0,2 мг/млрН 3) и в воде нестабилен (неактивный энантиомер образуется в результате рекомбинации ретроальдольных продуктов гидролиза). Вследствие этого создание водной композиции для внутривенного введения с достаточным сроком хранения затруднено. Эти проблемы усложняются в связи с полуполярной природой соединения (log D = 1,8), что означает, что его растворимость обычно не повышается с использованием традиционных средств,таких как масла, сурфактанты или водорастворимые сорастворители. В заявке на европейский патент 0440372 отмечено, что описываемые в ней соединения могут сочетаться с циклодекстрином: однако в настоящее время предполагается, что неизмененный или неметаболизированный циклодекстрин обладает токсическим действием на организм и непригоден в качестве фармацевтического эксципиента, особенно при парэнтеральном введении. Международная заявка на патент WO 91/11172 описывает сульфоалкилэфирные производные циклодекстрина формулы А, где n = 4, 5 или 6;R1-9 независимо представляют О- или O(С 2-6 алкилен)-SO-, при условии что, по меньшей мере, один из R1 и R2 представляет собой O-(С 2-6 алкилен)-SO-; и S1-9 независимо представляют фармацевтически приемлемый катион (такой как Н+ или Na+). В настоящее время обнаружено, что растворимость вориконазола в воде может быть повышена с помощью молекулярного инкапсулирования с сульфоалкилэфирными производными циклодекстрина того типа, который описан в международной заявке на патент WO 91/11172, особенно если n=5 (производное циклодекстрина) и циклодекстриновое кольцо замещено сульфобутиловыми группами. Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением предложена фармацевтическая композиция, содержащая вориконазол или 2 его фармацевтически приемлемое производное и производное циклодекстрина формулы I, гдеR1a-g, R2 а-g и R3 а-g независимо представляют ОН либо O(СН 2)4SО 3 Н; при условии, что, по меньшей мере, один из R1a-g представляетO(СН 2)4SO3 Н; либо его фармацевтически приемлемую соль. Особый интерес представляют фармацевтически приемлемые соли групп O(СН 2)4SO3 Н,например соли щелочных металлов, таких как соли натрия. Предпочтительное среднее количество групп O(СН 2)4SO3 Н в молекуле формулы I находится в пределах 6,1-6,9, например 6,5. Это повышает молекулярное инкапсулирование, что приводит к повышению растворимости вориконазола. Этот эффект не был предсказуемым поскольку увеличение степени замещения увеличивает стерические препятствия около полости циклодекстрина, что, как ожидалось, будет снижать эффективность комплексообразования. Предпочтительно, чтобы каждая из группO(СН 2)4SO3 Н была представлена в форме соли щелочного металла (такой как соль натрия). Это повышает аффинность молекулы к вориконазолу, что является неожиданным, поскольку молекула вориконазола не имеет заряда. Предпочтительно использование композиции для парэнтерального введения, например внутривенного. Стабильность в водном растворе комплекса вориконазол-производное циклодекстрина повышается путем лиофилизации (сушки вымораживанием). Производные циклодекстрина,используемые в композициях в соответствии с изобретением, позволяют конечному лиофилизованному продукту аккомодировать высокий уровень влаги (до 3%) без снижения стабильности. Более того, использование таких производных циклодекстрина контролирует и минимизирует образование неактивных энантиомеров вориконазола. Как правило, в водных внутривенных и внутримышечных композициях согласно изобретению вориконазол должен присутствовать в концентрациях от 5 мг/мл до 50 мг/мл, например, от 10 мг/мл до 30 мг/мл. Производное циклодекстрина формулы I должно присутствовать в молярном соотношении вориконазол:производное циклодекстрина от 1:1 до 1:10,например от 1:2 до 1:7, в частности от 1:2 до 1:3. Эти композиции могут быть лиофилизированы(высушены вымораживанием) для хранения до использования и смешаны с водой, когда потребуется. В следующем примере сульфобутилэфир-циклодекстринa имеет среднее количество сульфобутилэфирных замещений 6,5 на молекулу циклодекстрина, и каждая сульфобутилэфирная единица присутствует в виде соли натрия. Пример 1. Внутривенная композиция вориконазола Ингредиент Вориконазол Сульфобутилэфир циклодекстринa Вода для инъекций Методика 1. При постоянном перемешивании добавляют сульфобутилэфир(СБЭЦД) в воду для инъекций (80% от окончательного объема) и продолжают перемешивать до полного растворения СБЭЦД. 2. Добавляют ворикозанол и растворяют при перемешивании. 3. Доводят раствор до конечного объема водой для инъекций. 4. Фильтруют полученный раствор через стерильный 0,2 мм нейлоновый фильтр в стерильный контейнер. 5. В стерильные флаконы для сушки вымораживанием наливают по 20 мл раствора и закрывают их. Лиофилизуют. 4 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ: 1. Фармацевтическая композиция, содержащая вориконазол или его фармацевтически приемлемое производное и производное циклодекстрина формулы I где R1a-g, R2a-g и R3a-g независимо представляют собой ОН либо O(СН 2)4SO3 Н; при условии, что, по меньшей мере, один из R1a-g представляет собой O(СН 2)4SO3 Н; или его фармацевтически приемлемую соль. 2. Композиция по п.1, где среднее количество групп O(СН 2)4SO3 Н на молекулу формулыI находится в пределах 6,1-6,9. 3. Композиция по п.1 или 2, где каждая группа O(СН 2)4SO3 Н присутствует в форме соли щелочного металла. 4. Композиция по любому из пп.1-3, которая адаптирована для парэнтерального введения. 5. Композиция по любому из пп.1-4, где производное циклодекстрина формулы I присутствует в молярном соотношении вориконазол:производное циклодекстрина от 1:1 до 1:10. 6. Композиция по любому из пп.1-5, которая является раствором в воде. 7. Композиция по любому из пп.1-5, которая была лиофилизирована.