Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

СПОСОБ СИНТЕЗА 3-(2-БРОМ-4,5-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПАННИТРИЛА И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ИВАБРАДИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Способ синтеза соединения формулы (I) Применение в синтезе ивабрадина, его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и гидратов.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Настоящее изобретение относится диметоксифенил)пропаннитрила формулы (I)(3-(2-бром-4,5 и к его применению в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей. Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом изобретения, применяют в синтезе ивабрадина формулы (II) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она, который может быть превращен в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где кислоты, образующие их, выбраны из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. Ивабрадин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и в особенности его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности брадисистолическими свойствами, что делает эти соединения пригодными для лечения или предотвращения различных клинических случаев миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и связанные с этим нарушения сердечного ритма, а также различных патологий, включающих нарушения сердечного ритма, особенно нарушения наджелудочкового ритма, и сердечной недостаточности. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли ивабрадина можно получить, исходя из кислоты, выбранной из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты,малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и в особенности его гидрохлорида, были описаны в Европейской патентной заявке ЕР 0534859. В патентной заявке описано получение ивабрадина, исходя из 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта 1,3,5-триен-7-карбонитрила формулы (III) которое растворяют с получением соединения формулы (V) с получением соединения формулы (VII) каталитическое гидрирование которого дает ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид. Получение соединения формулы (III) исходя из соединения формулы (I) описано в Tetrahedron 1973, 29, р. 73-76. В этом же документе также описан путь синтеза для соединения формулы (I), исходя из 2-бром-4,5 диметоксибензальдегида, в три стадии с общим выходом 65%. Получение соединения формулы (I) путем проведения реакции бромирования на 3-(3,4 диметоксифенил)пропаннитриле в присутствии диброма в уксусной кислоте описано в J. Org. Chem 1972,vol. 37, no. 21, р. 3374-3376, с выходом 48%. Более недавно Zhao et al. описал синтез соединения формулы (I), исходя из 3,4 диметоксибензальдегида, в три стадии с общим выходом 51% (CN101 407 474 А и J. Chem. Res. 2009, 7,р. 420-422). Соединение формулы (I) является ключевым промежуточным соединением в синтезе ивабрадина. Учитывая промышленную ценность ивабрадина и его солей, возникла необходимость найти эффективный способ, позволяющий получать (3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрил формулы (I) с отличным выходом. Настоящее изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (I) который отличается тем, что соединение формулы (VIII) подвергают действию N-бромсукцинимида в присутствии органического растворителя с получением соединения формулы (I). Среди органических растворителей, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), можно указать, без предположения какоголибо ограничения, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, ацетонитрил, уксусную кислоту, метанол,дихлорметан и толуол. Растворитель, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), представляет собой N,N-диметилформамид. Превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I) осуществляют при температуре предпочтительно между -10 и 30 С включительно. Настоящее изобретение также относится к способу синтеза соединения формулы (I) исходя из соединение формулы (VIII), который отличается тем, что указанное соединение формулы (VIII) получают исходя из соединения формулы (IX) в присутствии илида фосфора и основания в органическом растворителе, которое превращают в соединение формулы (VIII) путем реакции восстановления в присутствии агента-донора гидрида в органическом растворителе или смеси органических растворителей, которое превращают в продукт формулы (I) в соответствии со способом, описанным выше. Среди илидов фосфора, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), можно указать, без предположения какого-либо ограничения, диэтилцианометилфосфонат и (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрил. Илид фосфора, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), представляет собой диэтилцианометилфосфонат. Среди оснований, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), можно указать, без предположения какого-либо ограничения,трет-бутоксид калия, гидрид натрия, триэтиламин и гидрокарбонат калия. Основание, которое предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), представляет собой трет-бутоксид калия. Среди органических растворителей, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), можно указать, без предположения какоголибо ограничения, тетрагидрофуран, ацетонитрил и толуол. Органический растворитель, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), представляет собой тетрагидрофуран. Превращение соединения формулы (IX) в соединение формулы (X) предпочтительно осуществляют при температуре между -5 и 120 С включительно. Среди агентов-доноров гидридов, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), можно указать, без предположения какоголибо ограничения, борогидрид натрия, формиат аммония в присутствии Pd/C и муравьиную кислоту в присутствии Pd(OAc)2. Агент-донор гидрида, который предпочтительно используют для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), представляет собой борогидрид натрия. Среди органических растворителей, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), можно указать, без предположения какого-либо ограничения, спиртовые растворители, такие как метанол и этанол, и тетрагидрофуран. Смесь органических растворителей, предпочтительно смесь пиридин/метанол, можно также использовать для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII). Превращение соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII) предпочтительно осуществляют при температуре между 25 и 110 С включительно. Также настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина, исходя из соединения формулы (I), полученного в соответствии со способом изобретения и превращенного в соединение формулы(III), следуя методикам, описанным в предыдущем уровне техники (Tetrahedron 1973, 29, р. 73-76) путем реакции внутримолекулярной кристаллизации в основной среде, причем затем указанное соединение формулы (III) превращают в ивабрадин в соответствии со способом, описанным в ЕР 0534859. Следующие примеры иллюстрируют изобретение. Температуры плавлений измеряли с использованием прибора BCHI B-545 Melting Point Apparatus ТГФ: тетрагидрофуран. Метод получения А. (2E)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еннитрил. 7 г 3,4-диметоксибензальдегид (42.1 ммоль) растворяют в 84 мл ТГФ и раствор охлаждают до 0 С. 8.2 г диэтилцианометилфосфоната (7.5 мл, 46.3 ммоль, 1.1 экв.) и затем понемногу добавляют 5.2 г третбутоксида калия (46.3 ммоль, 1.1 экв.). Смесь перемешивают в течение 1 ч при 0 С и затем в течение ночи при температуре окружающей среды. Реакционную смесь гидролизируют с использованием 175 мл воды и дважды экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы собирают и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением 7.69 г указанного в заголовке продукта в виде твердого вещества бежевого цвета. Выход = 96.5%; т.п. = 93-98 С. Метод получения В. 3-(3,4-диметоксифенил)пропаннитрил. К раствору 1 г (5.3 ммоль) (2E)-3-(3,4-диметоксифенил)проп-2-еннитрила в 9.3 мл пиридина и 2.8 мл метанола добавляют, понемногу, 0.24 г NaBH4 (6.3 ммоль, 1.2 экв.). Реакционную смесь нагревают с обратным холодильником (100 С) в течение 9 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь добавляют к раствору 9 мл соляной кислоты 37% в 24 г льда. Раствор экстрагируют дважды дихлорметаном. Органические фазы собирают и растворитель упаривают при пониженном давлении с получением 0.82 г масла красно-коричневого цвета, которое кристаллизируется. Выход = 82%; т.п. = 45-48 С. Пример 1. 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрил. Раствор 1 г (5.3 ммоль) 3-(3,4-диметоксифенил)пропаннитрила в 42 мл ДМФА охлаждают до 0 С. К полученному раствор добавляют, понемногу, 0.93 г NBS (5.2 ммоль, 1 экв.). После перемешивания в течение 30 мин при 0 С реакционную смесь возвращают к температуре окружающей среды и перемешивают в течение 2 ч. Затем ее гидролизируют с использованием 170 мл воды и экстрагируют дважды 130 мл этилацетата. Органические фазы собирают и затем промывают, сначала насыщенным водным раствором Na2S2O5 и затем водой. После упаривания растворителя при пониженном давлении получают 1.29 г бесцветного масла, которое кристаллизуется в твердое вещество белого цвета. Выход = 98%; чистота (ВЭЖХ): 96.8%; т.п. = 78-80 С. Пример 2. 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил. На основании Tetrahedron 1973, 29, р. 73-76. К раствору NaNH2, полученного исходя из 200 мл жидкого NH3 и 1 г Na (катализатор: FeCl3) добавляют, по порциям, 5.4 г 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После упаривания по порциям добавляют избыток NH3, 2 г NH4Cl и 200 мл воды. Образовавшиеся кристаллы серого цвета собирают и перекристаллизовывают из этанола с получением 2.38 г ожидаемого продукта. Выход = 74%; т.п. = 84-85 С. Пример 3. 3,4-диметокси-N-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин. На основании ЕР 0534859. Стадия 1. 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин гидрохлорид 312 мл молярного раствора комплекса борана с ТГФ добавляют по каплям, при перемешивании при температуре окружающей среды, к раствору 25 г 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила в 250 мл ТГФ и оставляют взаимодействовать в течение 12 ч; затем добавляют 200 мл этанола и осуществляют перемешивание в течение 1 ч. По каплям добавляют 100 мл 3.3 н. эфирной HCl. Получают 27.7 г ожидаемого продукта. Выход = 90%; т.п. = 205 С. Стадия 2. Этил (3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)кабамат 1.5 мл этилхлорформиата выливают в суспензию 3.4 г соединения, полученного на стадии 1, в 4.5 мл триэтиламине и 50 мл дихлорметане и оставляют на ночь, перемешивая при температуре окружающей среды; затем промывают водой и 1 н. соляной кислотой. Осуществляют сушку и растворитель упаривают досуха. Получают 3.2 г масла, которое является ожидаемым продуктом. Выход = 80%. Стадия 3. 3,4-диметокси-N-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин 3.2 г соединения, полученного на стадии 2, растворенного в 30 мл ТГФ, добавляют к суспензии 0.9 г LiAlH4 в 20 мл ТГФ. Нагревание с обратным холодильником осуществляют в течение 1 ч 30 мин, затем гидролизируют с использованием 0.6 мл воды и 0.5 мл 20% раствора гидроксида натрия и, в заключение, 2.3 мл воды. Затем минеральные соли отфильтровывают, ополаскивают ТГФ и затем полученный фильтрат упаривают досуха. Получают 2.3 г ожидаемого соединения. Выход = 92%. Пример 4. (7S)-3,4-диметокси-N-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин. На основании ЕР 0534859. Амин, полученный в примере 3, вводят в реакцию с эквимолярным количеством (d) камфарсульфокислотой в этаноле. После упаривания растворителя в вакууме соль перекристаллизовывают сначала из этилацетата и затем из ацетонитрила до получения целевого энантиомера с оптической чистотой более чем 99% (оценивается с помощью ВЭЖХ на колонке Chiralcel OD). Пример 5. 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-он. На основании ЕР 0534859. Раствор (d) соли камфарсульфокислоты, полученной в примере 4, в этилацетате устанавливают на основные значения рН с использованием гидроксида натрия и затем органическую фазу отделяют, промывают, сушат над Na2SO4 и упаривают. Затем смесь из 5.6 г карбоната калия, 2.2 г вышеуказанного амина в 100 мл ацетона и 4 г 3-(3 йодпропил)-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-она нагревают с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель упаривают в вакууме, и остаток вносят в этилацетат и затем экстрагируют 3 н. соляной кислотой. Отделенную водную фазу устанавливают на основные значения рН с использованием гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом. После промывания до нейтральной среды и сушки надMgSO4 упаривание в вакууме осуществляют для получения 4.5 г масла, которое очищают на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол (90/10) в качестве элюанта. Выход = 64%. Пример 6. 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он. На основании ЕР 0534859. 5 г соединения, полученного в примере 5 в 50 мл ледяной уксусной кислоты гидрируют в приборе Парра под давлением водорода 4.9 бар при температуре окружающей среды в течение 24 ч в присутствии 1 г гидроксида палладия 10%. Катализатор отфильтровывают, растворитель упаривают, и затем сухой остаток вносят в воду и этилацетат. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом магния, осуществляют концентрацию в вакууме и затем остаток очищают на силикагелевой колонке с использованием смеси дихлорметан/метанол (95/5) в качестве элюанта. После перекристаллизации из этилацетата получают 2 г ожидаемого соединения. Выход = 40%; т.п. = 101-103 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединения формулы (I) заключающийся в том, что соединение формулы (VIII) подвергают действию N-бромсукцинимида в присутствии органического растворителя с получением соединения формулы (I). 2. Способ по п.1, в котором органический растворитель выбран из N,N-диметилформамида, тетрагидрофурана, ацетонитрила, уксусной кислоты, метанола, дихлорметана и толуола. 3. Способ по п.2, в котором органический растворитель представляет собой N,N-диметилформамид. 4. Способ по любому из пп.1-3, в котором превращение осуществляют при температуре между -10 и 30 С включительно. 5. Способ по п.1, который отличается тем, что соединение формулы (VIII) получают, исходя из соединения формулы (IX) в присутствии илида фосфора и основания в органическом растворителе, которое превращают в соединение формулы (VIII) реакцией восстановления в присутствии агента-донора гидрида в органическом растворителе или смеси органических растворителей. 6. Способ по п.5, который отличается тем, что илид фосфора, который используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), представляет собой диэтилцианометилфосфонат или (трифенилфосфоранилиден)ацетонитрил. 7. Способ по п.6, который отличается тем, что илид фосфора представляет собой диэтилцианометилфосфонат. 8. Способ по любому из пп.5-7, который отличается тем, что основание, которое используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), выбрано из третбутоксида калия, гидрида натрия, триэтиламина и гидрокарбоната калия. 9. Способ по п.8, который отличается тем, что основание представляет собой трет-бутоксид калия. 10. Способ по любому из пп.5-9, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для осуществления превращения соединения формулы (IX) в соединение формулы (X), выбран из тетрагидрофурана, ацетонитрила и толуола. 11. Способ по п.10, который отличается тем, что органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран. 12. Способ по любому из пп.5-11, который отличается тем, что превращение соединения формулы(IX) в соединение формулы (X) осуществляют при температуре между -5 и 120 С включительно. 13. Способ по любому из пп.5-12, который отличается тем, что агент-донор гидрида, который используют для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы (VIII), выбран из борогидрида натрия, формиата аммония в присутствии Pd/C и муравьиной кислоты в присутствии Pd(OAc)2. 14. Способ синтеза по п.13, который отличается тем, что агент-донор гидрида представляет собой борогидрид натрия. 15. Способ по любому из пп.5-14, который отличается тем, что органический растворитель, который используют для осуществления превращения соединения формулы (X) в соединение формулы(VIII), выбран из метанола, этанола, тетрагидрофурана и смеси пиридин/метанол. 16. Способ по п.15, который отличается тем, что органический растворитель представляет собой смесь пиридин/метанол. 17. Способ по любому из пп.5-16, который отличается тем, что превращение соединения формулы(X) в соединение формулы (VIII) осуществляют при температуре между 25 и 110 С включительно.