Способ синтеза 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и применение в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

СПОСОБ СИНТЕЗА 3-(2-БРОМ-4,5-ДИМЕТОКСИФЕНИЛ)ПРОПАННИТРИЛА И ПРИМЕНЕНИЕ В СИНТЕЗЕ ИВАБРАДИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Способ синтеза соединения формулы (I) Применение в синтезе ивабрадина, его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и его гидратов.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) и к его применению в синтезе ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей. Соединение формулы (I), полученное в соответствии со способом согласно изобретению, применяют в синтезе ивабрадина формулы (II) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он, который может быть превращен в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, при этом образующую ее кислоту выбирают из соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты,трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. Ивабрадин, а также его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и в особенности его гидрохлорид, обладают весьма ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, а именно брадисистолическими свойствами, делающими эти соединения полезными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий, связанных с нарушениями ритма, в частности нарушений наджелудочкового ритма, и для лечения сердечной недостаточности. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и в особенности его гидрохлорида, описаны в описании к Европейскому патентуEP 0534859. Это патентное описание раскрывает получение ивабрадина, исходя из 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрила формулы (III) которое растворяют с получением соединения формулы (V) с получением соединения формулы (VII) каталитическое гидрирование которого в результате дает ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид. Получение соединения формулы (III), исходя из соединения формулы (I), описано в Tetrahedron 1973, 29, cc. 73-76. В этом же документе также описан способ синтеза для соединения формулы (I), исходя из 2-бром 4,5-диметоксибензальдегида, в три стадии с общим выходом в 65%. В последнее время Zhao et al. описал синтез соединения формулы (I), исходя из 3,4 диметоксибензальдегида, в три стадии с общим выходом в 51% (CN 101407474 A and J. Chem. Res. 2009,7, cc. 420-422). Соединение формулы (I) является ключевым промежуточным соединением в синтезе ивабрадина. Принимая во внимание промышленное значение ивабрадина и его солей, крайне важным было найти эффективный способ, который позволяет получать 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрил формулы (I) с отличным выходом. Изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (I) отличающемуся тем, что соединение формулы (VIII) подвергают действию основания в присутствии ацетонитрила в органическом растворителе с получением соединения формулы (I). Среди оснований, которые могут быть использованы для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), могут быть указаны, не ограничиваясь только ними, нбутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид калия, трет-бутоксид калия и гидроксид калия. Основанием, предпочтительно применяемым для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), является н-бутиллитий. Среди органических растворителей, которые могут применяться для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), могут быть указаны, не ограничиваясь только ними, тетрагидрофуран и ацетонитрил. Растворитель, предпочтительно применяемый для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), представляет собой тетрагидрофуран. Превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I) осуществляют при температуре предпочтительно между -65 и 25C включительно. Изобретение также относится к способу синтеза соединения формулы (I), исходя из соединения формулы (VIII), отличающемуся тем, что указанное соединение формулы (VIII) получают, исходя из соединения формулы (IX) которое превращают посредством реакции восстановления в соединение формулы (X) которое превращают посредством реакции бромирования в соединение формулы (VIII) в соответствии со способом, описанным выше. Реакцию восстановления, осуществляемую на соединении формулы (IX), можно осуществлять при условиях, описанных в публикации Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 539-545. Реакцию бромирования, осуществляемую на соединении формулы (X), можно осуществлять при условиях, описанных в публикации Chem. Eur. J. 2010, 16,9772-9776. Изобретение также относится к способу синтеза ивабрадина, исходя из соединения формулы (I),полученного в соответствии со способом, предлагаемым в изобретении и превращенного в соединение форму (III), следуя решению известного уровня техники (Tetrahedron 1973, 29, cc. 73-76) посредством реакции внутримолекулярной циклизации в основной среде, затем указанное соединение формулы (III) превращают в ивабрадин в соответствии со способом, описанным в EP 0534859. Нижеследующие примеры демонстрируют изобретение. Температуры плавления измеряли с использованием прибора для определения точки плавленияBCHI B-545 Melting Point Apparatus (вольт. 230VAC, Част. 50/60 Гц, макс, мощность 220 Вт). Список использованных сокращений Т.п. - температура плавления; ТГФ - тетрагидрофуран. Получение 1. (3,4-Диметоксифенил)метанол. На основе Org. Biomol. Chem. 2010, 8, 539-545. 10 г (60.2 ммоль, 1 экв.) 3,4-диметоксибензальдегида растворяют в 300 мл метанола и раствор охлаждают 0C. 2.73 г (72.2 ммоль, 1.2 экв.) NaBH4 добавляют порциями и реакционную смесь перемешивают в течение 20 мин и затем гидролизуют с применением 10 мл 1 М водного раствора HCl, пока pH среды не становится нейтральным. Растворитель удаляют под сниженным давлением и осадок экстрагируют с применением 350 мл дихлорметана. Органические фазы объединяют, высушивают над MgSO4,отфильтровывают и концентрируют под сниженным давлением с получением 9.88 г прозрачного масла. Выход = 98 %. Получение 2. 1-Бром-2-(бромметил)-4,5-диметоксибензола. На основе Chem. Em. J. 2010, 16, 9772-9776. К раствору (3,4-диметоксифенил)метанола (101.5 ммоль, 14.85 мл, 1 экв.) в 80 мл ледяной уксусной кислоты добавляют при 0C в течение 30 мин 6 мл диброма (116.8 ммоль, 1.15 экв.) в 18 мл ледяной уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч и затем доводят до температуры окружающей среды. Перемешивание прекращают, чтобы 1-бром-2-(бромметил)-4,5-диметоксибензол смог полностью выпасть в осадок в течение ночи. Осадок отфильтровывают, промывают метанолом и перекристаллизовывают из метанола с получением 29.9 г светло-желтого порошка. Выход = 95 %. Пример 1. 3-(2-Бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрил. К раствору 0.3 мл ацетонитрила (5.8 ммоль, 1.8 экв.) в 15 мл ТГФ добавляют при -60C 1.77 мл нбутиллития (2 М в циклогексане, 3.5 ммоль, 1.1 экв.). Раствор перемешивают в течение 15 мин при -60C и затем добавляют 1 г 1-бром-2-(бромметил)-4,5-диметоксибензола (3.2 ммоль), растворенного в 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч и затем гидролизуют с применением 10 мл воды и два раза экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют и выпаривают под сниженным давлением. Сырой реакционный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюант: метилциклогексан/этилацетат (70/30. После выпаривания растворителя под сниженным давлением, получают 505 мг масла оранжевого цвета, которое кристаллизуется в виде твердого вещества бежевого цвета. Выход = 58 %; т.п. = 74-81C. Пример 2. 3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-карбонитрил. На основе Tetrahedron 1973, 29, cc. 73-76. К раствору NaNH2, полученному исходя из 200 мл жидкого NH3 и 1 г Na (катализатор: FeCl3), добавляют порциями 5.4 г 3-(2-бром-4,5-диметоксифенил)пропаннитрила и реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. После выпаривания избытка NH3 добавляют порциями 2 г NH4Cl и 200 мл воды. Образованные кристаллы серого цвета собирают и перекристаллизовывают из этанола с получением 2.38 г целевого продукта. Выход = 74 %; т.п. = 84-85C. Пример 3. 3,4-Диметокси-N-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин. На основе EP 0534859. Стадия 1. 3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин гидрохлорид. 312 мл молярного раствора боргидрида в комплексе с ТГФ добавляют по каплям и при перемешивании при температуре окружающей среды к раствору 25 г 3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен 7-карбонитрила в 250 мл ТГФ и оставляют контактировать в течение 12 ч; затем добавляют 200 мл этанола и перемешивание осуществляют в течение 1 ч. Добавляют по каплям 100 мл 3.3 н. эфирной HCl. Получают 27.7 г целевого продукта. Выход = 90 %; т.п. = 205C. Стадия 2. Этил(3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил)карбамат. 1.5 мл этилхлорформиата выливают в суспензию 3.4 г соединения, полученного в стадии 1, в 4.5 мл триэтиламина и 50 мл дихлорметана и оставляют перемешивать в течение ночи при температуре окружающей среды; затем осуществляют промывание водой и 1 н. соляной кислотой. Осуществляют сушку и растворитель выпаривают до сухости. Получают 3.2 г масла, соответствующего целевому продукту. Выход = 80 %. Стадия 3. 3,4-диметокси-N-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин. 3.2 г соединения, полученного в стадии 2, растворенного в 30 мл ТГФ добавляют к суспензии 0.9 гLiAlH4 в 20 мл ТГФ. Кипячение в колбе с обратным холодильником осуществляют в течение 1 ч 30 мин,-3 023329 затем подвергают гидролизу с использованием 0.6 мл воды и 0.5 мл 20% раствора гидроксида натрия и в заключение 2.3 мл воды. Затем минеральные соли отфильтровывают, промывают посредством ТГФ и после этого полученный фильтрат выпаривают до сухости. Получают 2.3 г целевого соединения. Выход = 92 %. Пример 4. (7S)-3,4-Диметокси-N-метилбицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-амин. На основе EP 0534859. Амин, полученный в примере 3, подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством (d) камфорсульфоновой кислоты в этаноле. После выпаривания растворителя в вакууме соль перекристаллизовывают сначала из этилацетата и затем из ацетонитрила до получения целевого энантиомера с оптической чистотой в более чем 99% (определенной с помощью ВЭЖХ на колонке Chiralcel OD). Пример 5. 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-он. На основе EP 0534859. Раствор (d) камфорсульфонатной соли, полученной в примере 4, в этилацетате доводят до основного pH с применением гидроксида натрия и затем органическую фазу отделяют, промывают, высушивают над Na2SO4 и выпаривают. Затем смесь, состоящую из 5.6 г карбоната калия, 2.2 г указанного выше амина в 100 мл ацетона и 4 г 3-(3-йодпропил)-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-она кипятят в колбе с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворитель выпаривают в вакууме и осадок ресуспендируют в этилацетате и затем экстрагируют с помощью 3 н. соляной кислоты. Отделенную водную фазу доводят до основного pH с применением гидроксида натрия и затем экстрагируют с этилацетатом. После промывания до нейтральности и сушки над MgSO4, осуществляют выпаривание в вакууме, чтобы получить 4.5 г масла, которое очищают на колонке с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (90/10) в качестве элюанта. Выход = 64 %. Пример 6. 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он. На основе ЕР 0534859. 5 г соединения, полученного в примере 5 в 50 мл ледяной уксусной кислоты, гидрируют в аппарате Парра под давлением водорода в 4.9 бар при температуре окружающей среды в течение 24 ч в присутствии 1 г гидроксида палладия 10%. Катализатор отфильтровывают, растворитель выпаривают и затем сухой остаток ресуспендируют в воде и этилацетате. Органическую фазу высушивают над безводным сульфатом магния, осуществляют концентрацию в вакууме и затем осадок очищают на колонке с силикагелем с применением смеси дихлорметан/метанол (95/5) в качестве элюанта. После перекристаллизации из этилацетата получают 2 г целевого соединения. Выход = 40 %; т.п. = 101-103C. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединения формулы (I) отличающийся тем, что соединение формулы (VIII) подвергают действию основания в присутствии ацетонитрила в органическом растворителе с получением соединения формулы (I). 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что основание, применяемое для осуществления превращения соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I), выбирают из н-бутиллития, диизопропиламида лития, бис(триметилсилил)амида калия, трет-бутоксида калия и гидроксида калия. 3. Способ по п.2, отличающийся тем, что основание представляет собой н-бутиллитий. 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что органический растворитель представляет собой тетрагидрофуран. 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что превращение соединения формулы (VIII) в соединение формулы (I) осуществляют при температуре между -65 и 25C включительно. 6. Способ по п.1, отличающийся тем, что соединение формулы (VIII) получают исходя из соединения формулы (IX) которое превращают посредством реакции восстановления в соединение формулы (X) которое превращают посредством реакции бромирования в соединение формулы (VIII)