Способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

СПОСОБ СИНТЕЗА ИВАБРАДИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Способ синтеза ивабрадина формулы (I) и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она, его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей и его гидратов. Ивабрадин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и в особенности его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, особенно брадикардическими свойствами, делающими данные соединения пригодными для лечения или предотвращении различных клинических ситуаций миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и связанное с этим нарушение сердечного ритма, а также при различных патологиях, касающихся нарушения ритма, особенно при наджелудочковом нарушении ритма и сердечной недостаточности. Приготовление и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и в особенности его гидрохлорида, были раскрыты в описании к европейскому патенту ЕР 0534859. В указанном описании к патенту описан синтез гидрохлорида ивабрадина, где исходным является соединение формулы (II) с получением соединения формулы (IV) каталитическое гидрирование которого дает ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид. Недостатком такого пути синтеза является то, что выход полученного в результате ивабрадина составляет только 17% на протяжении трех стадий в целом. Ввиду фармацевтической ценности данного соединения, возникла необходимость в возможности его получения с помощью эффективного способа синтеза с получением хорошего выхода ивабрадина. В международной заявке WO 2008/065681 описан способ получения гидрохлорида ивабрадина, в котором соединение формулы (II) вводят в реакцию с 1-бром-3-хлорпропан в присутствии карбоната калия с получением соединения формулы (V) которое без предварительной очистки вводят в реакцию с соединением формулы (VI) в присутствии трет-бутилата калия в диметилсульфоксида с получением ивабрадина формулы (I),который затем без предварительной очистки превращают в его гидрохлорид. Общий выход в результате этого пути синтеза не указан в заявке WO 2008/065681. Однако заявитель обнаружил, что невозможно получить гидрохлорид ивабрадина с помощью воспроизведения процедуры, описанной в заявке WO 2008/065681. Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I), его фармацевтически который отличается тем, что соединение формулы (VIII) где X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, подвергают реакции алкилирования с соединением формулы (IX) где А представляет собой H2C-CH2 или HC=CH,в присутствии основания,в органическом растворителе,с получением соединения формулы (VII) где А имеет вышеуказанное значение и затем в случае, когда А представляет собой H2C-CH2, ивабрадин формулы (I), частный случай соединений формулы (VII) и продукт реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы(IX), отделяют и очищают, и затем его можно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотноаддитивные соли, выбранные из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты,винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты,метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты,в случае, когда А представляет собой СН=СН, соединение формулы (IV), продукт реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), подвергают реакции каталитического гидрирования с получением ивабрадина формулы (I), который отделяют и очищают и затем его можно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, выбранные из хлористоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты,янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. Среди оснований, которые могут быть использованы для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, гидрид натрия, трет-бутилат калия, метанолат натрия, гидроксид калия, гидроксид натрия,карбонат калия или карбонат цезия. Предпочтительным основанием, используемым для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), является калий трет-бутилат. Среди растворителей, которые могут быть использованы для проведения реакции алкилирования соединение формулы (VIII) с соединением формулы (IX), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, диметилсульфоксид, трет-бутанол, N,N-диметилформамид,N,N-диметилацетамид или N-метилпирролидон. Предпочтительным растворителем, используемым для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), является диметилсульфоксид. Нижеуказанные примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Список используемых сокращений: ДМФА: N,N-диметилформамид ДМСО: диметилсульфоксид ИК: инфракрасный. Температуру плавления (т.п.) измеряли с использованием блока Кофлера. Пример 1. Гидрохлорид 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она. Стадия 1. 3-Хлор-N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-N-метилпропан-1-амин. Карбонат калия (9.9 г; 72 ммоль) добавляют к раствору (1S)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил) бензоциклобутана (10 г; 48 ммоль) в 1-бром-3-хлорпропане (30 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, после чего выливают в смесь дистиллированной воды (30 мл) и дихлорметана (30 мл). После разделения, органическую фазу экстрагируют 2 н. раствором HCl, и затем водную фазу доводят до значения pH 9-10 после обработки 28 % водным раствором аммиака. Органическую фазу, полученную после экстрагирования основной водной фазы дихлорметаном, промывают дистиллированной водой и затем сушат над MgSO4. Полученный после концентрации при пониженном давлении остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этилацетат: 80/20) и получают 7.7 г указанного в заголовке продукта в виде кристаллов. Выход = 56%. Т.п. = 42-45C. Стадия 2. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2 Н-3-бензазепин-2-он. Трет-бутилат калия (1.49 г; 13.3 ммоль) добавляют к раствору 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H3-бензазепин-2-она (2.6 г; 11.75 ммоль) в ДМСО при температуре окружающей среды. Смесь оставляют на 1 ч при температуре окружающей среды, после чего добавляют раствор 3.5 г (12.3 ммоль) полученного на вышеуказанной Стадии продукта в ДМСО (4.7 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, после чего выливают в дистиллированную воду (100 мл) и затем экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дистиллированной водой и затем сушат над MgSO4. После концентрации при пониженном давлении полученный остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол/NH4OH 28 %: 95/5/0.5) и получают 3.65 г указанного в заголовке продукта в виде масла (чистота ВЭЖХ: 98%) и используют на следующей стадии. Выход = 66%. ИК (чистый):= 2787, 1645, 1246-1206, 832 см-1. Стадия 3. Гидрохлорид 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она. 1 н. эфирный раствор хлороводорода (12 мл) добавляют к раствору полученного на вышеуказанной Стадии продукта (3.6 г; 7.6 ммоль) в ацетонитрил (40 мл). Суспензию оставляют на ночь, после чего охлаждают до 0C и затем фильтруют. Получают 3 г указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов. Выход = 78%, т.п. = 125-128C. Пример 2. Гидрохлорид 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она. Стадия 1. 3-Хлор-N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-N-метилпропан-1-амин. Указанный в заголовке продукт получают, следуя методике, описанной в стадии 1 примера 1. Стадия 2. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино] пропил-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3-бензазепин-2-он. Трет-бутилат калия (1.7 г; 15.15 ммоль) добавляют к раствору 7,8-диметокси-1,3-дигидро-2H-3 бензазепин-2-она (2.94 г; 13.4 ммоль) в ДМСО (12 мл) при температуре окружающей среды. Смесь оставляют на 30 мин при температуре окружающей среды, после чего добавляют раствор 4 г (14.1 ммоль) полученного на предыдущей Стадии продукта в ДМСО (10 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, после чего выливают в дистиллированную воду (100 мл) и затем экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дистиллированной водой и затем сушат над MgSO4. После концентрации при пониженном давлении получают 6.2 г указанного в заголовке продукта в виде масла (чистота ВЭЖХ: 88%) и используют на следующей стадии. Выход = 87%. ИК (чистый):= 2788, 1656, 1510-1401, 836-760 см-1. Стадия 3. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино] пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он. В 250-мл автоклаве 4 г полученного на вышеуказанной стадии продукта и 2 г Pd(OH)2 20%, 50% влажности добавляют к раствору этанола (90 мл) и уксусной кислоты (10 мл). Реакционную смесь оставляют на 5 ч при температуре окружающей среды под давлением водорода 5 бар, после чего фильтруют через Целит. Остаток, полученный после концентрации при пониженном давлении, вносят в дихлорметан (100 мл) и затем промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Масло, полученное после сушки органической фазы над MgSO4 и затем концентраци под далением, очищают с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/этанол/МН 4 ОН 28%: 95/5/0.5) и получают 2.6 г указанного в заголовке продукта в виде масла. Выход = 74%. ИК (чистый):= 2788, 1646, 1519-1461, 1245-1105 см-1. Стадия 4. Гидрохлорид 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она. 2.9 н. этанольный раствор хлороводорода (3 мл) добавляют к раствору полученного на вышеуказан-3 019380 ной Стадии продукта (2.6 г; 5.5 ммоль) в ацетонитрила (25 мл). Суспензию оставляли на ночь, после чего фильтровали и получали 2.2 г указанного в заголовке продукта в виде белых кристаллов. Выход = 79%. т.п. = 123-125C. Сравнительный пример. Воспроизведение методики, описанной в заявке WO 2008/065681. Стадия 1. 3-Хлор-N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-N-метилпропан-1-амин. Карбонат калия (9.9 г; 72 ммоль) добавляют к раствору (1S)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутана (10 г; 48 ммоль) в 1-бром-3-хлорпропане (30 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, выливают в смесь дистиллированной воды (30 мл) и дихлорметана (30 мл). После разделения органическую фазу экстрагируют 2 н. раствором HCl и затем водную фазу доводят до значения pH 9-10 после обработки 28% водным раствором аммиака. Органическую фазу,полученную после экстрагирования основной водной фазы дихлорметаном, промывают дистиллированной водой и затем сушат над MgSO4. После концентрации при пониженном давлении получают указанный в заголовке продукт с выходом 82 мас.% в перерасчете на сырое вещество и с чистотой 56%. Сырой реакционный продукт вс ещ содержит 40% (1S)-4,5-диметокси-1-(метиламинометил)бензоциклобутан. Стадия 2. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино] пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-дигидро-2H-3-бензазепин-2-он трет-бутилат калия (1.49 г; 13.3 ммоль) добавляют к раствору 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она (2.6 г; 11.75 ммоль) в ДМСО при температуре окружающей среды. Смесь оставляют на 1 ч при температуре окружающей среды, после чего добавляют раствор 3.5 г (12.3 ммоль) полученного на вышеуказанной Стадии продукта в ДМСО (4.7 мл). Реакционную смесь оставляют на ночь при температуре окружающей среды, после чего выливают в дистиллированную воду (100 мл), и затем экстрагируют водную фазу этилацетатом. Объединенные органические фазы промывают дистиллированной водой и затем сушат над MgSO4. После концентрации при пониженном давлении получают указанное в заголовке соединение с выходом 96.8% в перерасчете на сырое вещество и с чистотой 55%. Стадия 3. Гидрохлорид 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она. К раствору 5 г полученного на вышеуказанной стадии сырого продукта в ацетонитриле (15 мл) добавляли 6 н. раствор хлористо-водородной кислоты в изопропаноле. Смесь оставляли на ночь при температуре окружающей среды, после чего гидрохлорид указанного в заголовке соединения не выпал в осадок и поэтому его невозможно было отделить. Исходя из сырого соединения, полученного на предыдущей Стадии, было невозможно получить указанный в заголовке продукт, следуя методике, описанной в заявке WO 2008/065681. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I), его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей и гидратов который отличается тем, что соединение формулы (VIII) где X представляет собой атом галогена, мезилатную группу или тозилатную группу, подвергают реакции алкилирования с соединением формулы (IX) где А представляет собой H2C-CH2 или HC=CH,в присутствии основания в органическом растворителе с получением соединения формулы (VII) где А имеет вышеуказанное значение, и затем в случае, где А представляет собой H2C-CH2, ивабрадин формулы (I), частный случай соединений формулы (VII) и продукт реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы(IX), отделяют и очищают, и затем его можно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно-4 019380 аддитивные соли, выбранные из хлористо-водородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты,винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты,метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты,в случае, где А представляет собой СН=СН, соединение формулы (IV), продукт реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), подвергают реакции каталитического гидрирования с получением ивабрадина формулы (I), который отделяют и очищают, и затем его можно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, выбранные из хлористоводородной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты,янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. 2. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что основание, которое используют для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), выбирают из гидрида натрия, трет-бутилата калия, метанолата натрия и гидроксида калия, гидроксида натрия, карбоната калия и карбоната цезия. 3. Способ синтеза по п.1 или 2, который отличается тем, что основанием, которое используют для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы (IX), является трет-бутилат калия. 4. Способ синтеза по любому из пп.1-3, который отличается тем, что растворитель, который используют для проведения реакции алкилирования соединения формулы (VIII) с соединением формулы