Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ИВАБРАДИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Способ синтеза ивабрадина формулы (I) его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и его гидратов. Лекарственные средства.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензацепин-2-она,его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и его гидратов. Ивабрадин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, в особенности его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, особенно брадикардическими свойствами, делающими данные соединения пригодными для лечения или предотвращении различных клинических ситуаций миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и связанное с этим нарушение сердечного ритма, а также при различных патологиях, касающихся нарушения ритма, особенно при наджелудочковом нарушении ритма и сердечной недостаточности. Приготовление и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, в особенности его гидрохлорида, были раскрыты в описании к европейскому патенту ЕР 0534859. К сожалению, путь синтеза ивабрадина, описанный в этом патенте, приводит к получению ожидаемого продукта с выходом только 1%. Другой путь синтеза ивабрадина, основанный на реакции восстановительного аминирования, был раскрыт в описании к европейскому патенту ЕР 1589005. Восстановительное аминирование является путем, который представляет собой предпочтительный способ получения аминов. Так как этот способ не нуждается в выделении образовавшегося промежуточного имина, эта реакция сочетания между альдегидом и амином в присутствии восстанавливающего агента широко используется для синтеза соединений, имеющих значение в фармацевтической и агрохимической областях, а также в материаловедении. Протоколы методик, стандартно используемые для осуществления восстановительного аминирования, представляют собой использование стехиометрических количеств гидридных доноров, таких как борогидриды (NaBH4,NaBH3CN или NaBH(OAc)3), или каталитическое гидрирование. При использовании гидридных доноров образуются многочисленные побочные продукты и сами реактивы являются токсичными. В случае с каталитическим гидрированием, тот факт, что восстанавливающий агент представляет собой молекулярный водород, безусловно является значимым в отношении окружающей среды. Синтез,раскрытый в описании к патенту ЕР 1589005, осуществляют по этому второму пути. В частности, в описании к патенту ЕР 1589005 раскрыт синтез гидрохлорида ивабрадина, исходя из соединения формулы (II) которое подвергают реакции каталитического гидрирования в присутствии водорода и палладиевого катализатора с получением соединения формулы (III) которое без выделения вводят в реакцию в присутствии водорода и палладиевого катализатора с соединением формулы (IV) с получением ивабрадина формулы (I) в форме гидрохлорида. Недостатком данного пути синтеза является использование палладиевого катализатора. Палладий, как и родий, рутений или иридий, металлы, которые так же используются для катализирующих реакций восстановительного аминирования, является драгоценным металлом, ограниченная до-1 021713 ступность и, следовательно, высокая цена, а также токсичность которого ограничивают его приемлемость. В данном изобретении описан путь синтеза ивабрадина, который позволяет обходиться без использования борогидрида или драгоценного металла. Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I) который отличается тем, что соединение формулы (V) вводят в реакцию восстановительного аминирования с соединением формулы (VI) в присутствии триэтиламина и муравьиной кислоты, без растворителя или в спиртовом растворителе. Использование муравьиной кислоты в качестве восстановительного агента (реакция ЛейкартаВаллаха) иногда требует очень повышенных температур, по возможности достигая 180 С, и часто наблюдается побочное образование типа N-формил. Количество муравьиной кислоты, используемой в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), составляет более чем 1 экв. в перерасчете на 1 экв. альдегида, более предпочтительно от 2 до 50 экв. в перерасчете на 1 экв. альдегида. Количество триэтиламина, используемого в реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), составляет более чем 1 экв. в перерасчете на 1 экв. альдегида,более предпочтительно от 2 до 50 экв. в перерасчете на 1 экв. альдегида. Температура реакции восстановительного аминирования между соединением формулы (V) и соединением формулы (VI) предпочтительно составляет от 15 до 100 С, более предпочтительно от 30 до 100 С. Среди спиртовых растворителей, которые могут использоваться для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (V) с соединением формулы (VI), можно указать, без ограничения следующими, этанол, изопропанол или трифторэтанол. Пример, приведенный ниже, иллюстрирует данное изобретение. Методы очистки с помощью колоночной хроматографии осуществляют на силикагеле 70-230 меш. 1 Н ЯМР спектры записывают при 400 МГц. Химические сдвиги выражают в м.д. (внутренний стандарт: TMS). Для описания пиков были использованы следующие сокращения: синглет (s), дублет (d), дублет дублетов (dd), триплет (t), квадруплет (q), мультиплет (m). Пример: 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензацепин-2-он. В сухом и чистом сосуде в течение часа перемешивают 0,25 ммоль 3-(7,8-диметокси-2-оксо-1,2,4,5 тетрагидро-3H-3-бензацепин-3-ил)пропаналя, 0,25 ммоль [(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5 триен-7-ил]-N-метилметанамина и 1 мл (7,4 ммоль) триэтиламина при температуре окружающей среды в атмосфере аргона. Осторожно добавляют 113 мкл (3 ммоль) муравьиной кислоты и смесь нагревают при 85 С в течение 18 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды реакционную смесь разбавляют 5 мл 3 М водного раствора гидроксида натрия. Водную фазу трижды экстрагируют 5 мл этилацетата. Органические фазы объединяют, промывают насыщенным водным раствором NaCl (10 мл), сушат надMgSO4 и упаривают при пониженном давлении. Сырой продукт очищают на силикагеле (элюант: пентан/этилацетат (95/5 с получением ожидаемого продукта. Выход = 62%. 1 Н ЯМР (CDCl3):6,67 и 6,64 (2s, 2H); 6,55 и 6,50 (2s, 2H); 3,79 и 3,78 (2s, 12H); 3,76 (s, 2 Н); 3,67 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I) который отличается тем, что соединение формулы (V) вводят в реакцию восстановительного аминирования с амином формулы (VI) в присутствии муравьиной кислоты в количестве более чем 1 экв. в перерасчете на 1 экв. альдегида и триэтиламина в количестве более чем 1 экв. в перерасчете на 1 экв. альдегида, при температуре от 15 до 100 С, без растворителя или в спиртовом растворителе. 2. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что реакцию восстановительного аминирования проводят без растворителя. 3. Способ синтеза по любому из пп.1 или 2, который отличается тем, что количество муравьиной кислоты, используемой в реакции восстановительного аминирования, составляет от 2 до 50 экв. в перерасчете на 1 экв. альдегида. 4. Способ синтеза по любому из пп.1-3, который отличается тем, что количество триэтиламина, используемого в реакции восстановительного аминирования, составляет от 2 до 50 экв. в перерасчете на 1 экв. альдегида. 5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, который отличается тем, что температура реакции восстановительного аминирования составляет от 30 до 100 С.