Новый способ синтеза ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

НОВЫЙ СПОСОБ СИНТЕЗА ИВАБРАДИНА И ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ Способ синтеза ивабрадина формулы (I) и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: ЛЕ ЛАБОРАТУАР СЕРВЬЕ (FR) Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I) или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-она, его фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей и его гидратов. Ивабрадин и его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, и в особенности его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, особенно брадикардическими свойствами, делающими данные соединения пригодными для лечения или предотвращения различных клинических ситуаций миокардиальной ишемии, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и связанное с этим нарушение сердечного ритма, а также при различных патологиях, касающихся нарушения ритма, особенно при наджелудочковом нарушении ритма и сердечной недостаточности. Приготовление и терапевтическое применение ивабрадина и его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, и в особенности его гидрохлорида, были раскрыты в описании к европейскому патенту ЕР 0534859. В указанном описании к патенту описан синтез гидрохлорида ивабрадина, где исходным является соединение формулы (II) которое разделяют с получением соединения формулы (III) с получением соединения формулы (V) каталитическое гидрирование которого дает ивабрадин, который затем превращают в его гидрохлорид. Недостатком такого пути синтеза является то, что выход полученного в результате ивабрадина составляет только 1%. Ввиду фармацевтической ценности данного соединения возникла необходимость в возможности получать его с помощью эффективного способа синтеза с получением хорошего выхода ивабрадина. Настоящее изобретение относится к способу синтеза ивабрадина формулы (I) который отличается тем, что соединение формулы (VI) где R1 и R2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейные или раз-1 020735 ветвленные (C1-C6)алкоксигруппы или вместе с атомом углерода, несущим их, образуют 1,3 диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (VII) в присутствии восстанавливающего агента в органическом растворителе, смеси органических растворителей или смеси органического(их) растворителя(ей) и воды с получением соединения формулы где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции конденсации с соединением формулы (IX) в присутствии основания в органическом растворителе с получением соединения формулы (X) где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции циклизации в кислой среде с получением соединения формулы (V) которое подвергают реакции гидрирования с получением ивабрадина формулы (I), который можно необязательно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где кислоту выбирают из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты,уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. Список восстанавливающих агентов, которые можно использовать для проведения реакции восстановительного аминирования, есть в справочных работах Comprehensive Organic Transformations (RichardC. Larock, VCH Publishers 1989, pp 421-425) и Advanced Organic Chemistry Fourth Edition (Jerry March,Wiley Interscience 1992, pp 898-900). Среди восстанавливающих агентов, которые могут быть использованы для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, триацетоксиборогидрид натрия, цианоборогидрид натрия и водород в присутствии катализатора, такого как палладий, платина, никель, рутений, родий и их соединения, особенно на носителе или в виде оксидов. Предпочтительным восстанавливающим агентом, используемым для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), является водород в присутствии палладия-на-угле. Предпочтительно, реакцию восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII) проводят при давлении водорода от 0,5 до 1,5 бар. Среди растворителей, которые могут быть использованы для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, тетрагидрофуран, дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, ацетаты, спирты, предпочтительно этанол, метанол или изопропанол, толуол и ксилол. Предпочтительным растворителем, используемым для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), является растворитель, который включает смесь этанола и воды. Реакцию восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы(VII) предпочтительно проводят при температуре от 0 до 40C. Среди органических растворителей, которые могут быть использованы в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, толуол, дихлорметан, 2-метилтетрагидрофуран, хлорбензол, 1,2-дихлорэтан, хлороформ и диоксан. Предпочтительным органическим растворителем, используемым для проведения реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), является дихлорметан. Реакцию между соединениями формул (VIII) и (IX) предпочтительно проводят при температуре от 0 до 40C. Среди оснований, которые могут быть использованы в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения, пиридин, DMAP и третичные амины,например триэтиламин, DIEA, N-метилпиперидин, DBU, DABCO, DBN и N-метилморфолин. Предпочтительным основанием, используемым в реакции между соединениями формул (VIII) и(IX), является триэтиламин. Среди кислот, которые могут быть использованы для проведения циклизации соединения формулы(X) с образованием соединения формулы (V), можно указать, не подразумевая какого-либо ограничения,концентрированную серную кислоту, полифосфорную кислоту, концентрированную соляную кислоту в водном растворе, концентрированную соляную кислоту в растворе в уксусной кислоте, концентрированную бромисто-водородную кислоту в растворе в уксусной кислоте и метансульфоновую кислоту. Предпочтительной кислотой, используемой для проведения циклизации соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V), является концентрированная соляная кислота в растворе в уксусной кислоте. Реакцию циклизации соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V) в кислой среде предпочтительно проводят при температуре от 0 до 40C. Соединения формул (VIII) и (X) представляют собой новые продукты, пригодные в качестве промежуточных соединений для синтеза в химической или фармацевтическом промышленности, особенно в синтезе ивабрадина, его фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей и его гидратов, и в качестве таковых они составляют важную часть настоящего изобретения. Список используемых сокращенийDMAP - 4-диметиламинопиридин; ИК - инфракрасный. Нижеуказанные примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Инфракрасные спектры записывали на инфракрасном приборе Bruker Tensor 27 с дополнительным приспособлением Golden Gate ATR. Вещества помещают на планшет в чистом виде. Пример 1. 2-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-1 Н-изоиндол-1,3(2 Н)-дион. 5,3 г (25,5 ммоль) 1-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]-N-метилметанамина и 6,8 г (25,5 ммоль) 2-(3-бромпропил)-1H-изоиндол-1,3(2H)-диона растворяют в 230 мл ацетона. К полученному раствору добавляют 13 г (95 ммоль, 3,7 экв.) карбоната калия. Затем смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 ч. После возвращения к температуре внешней среды карбонат калия отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Остаток вносят в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. 9,7 г ожидаемого продукта получают в виде масла бледно-желтого цвета. Выход 97%. ИК: D = 2782, 1770, 1704, 1206, 836, 718 см-1. Пример 2. N-[(7S)-3,4-диметокси 6 ицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-N-метилпропан-1,3 диамин. 9,7 г (24,58 ммоль) фталимидного соединения из предыдущей стадии растворяют в 100 мл этанола. Добавляют 2,7 мл (36,87 ммоль, 1,5 экв.) гидразингидрата и в течение 4 ч проводят нагревание с обратным холодильником. После возвращения к температуре внешней среды добавляют 100 мл водного раствора соляной кислоты (4 н.); смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре внешней среды и фильтруют над фриттой. Затем фильтрат упаривают (удаление этанола). Затем водную фазу дважды промывают эфиром и доводят до pH значения 9 с помощью добавления концентрированного раствора гидроксида натрия в холодном состоянии. Экстрагирование дихлорметаном проводят 3 раза и затем объединенные органические фазы промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Получают 4,9 г ожидаемого продукта в виде масла бледно-желтого цвета. Выход 75%. ИК:= 3366, 3302, 1591 см-1. Пример 3. N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-N'-(2,2-диметоксиэтил)-N-метилпропан-1,3-диамин. 1 г (3,7 ммоль) N-[(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил-N-метилпропан 1,3-диамина растворяют в 20 мл этанола. Добавляют 520 мг (0,45 мл) 60% раствора 1,1-диметилацеталя глиоксаля в воде и затем 100 мг Pd/C 10%. Реакционную смесь гидрируют при атмосферном давлении и температуре внешней среды в течение 12 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают досуха. Получают 1,2 г ожидаемого продукта в виде масла. Выход 90%. ИК:= 1207, 1508, 834 см-1. Пример 4. N-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-N-(2,2-диметоксиэтил)-2-(3,4-диметоксифенил)ацетамид. Приготавливают раствор 6,3 г (17,9 ммоль) ацеталя из предыдущей стадии в 80 мл CH2Cl2. К полученному раствору добавляют 5 мл триэтиламина (35,8 ммоль, 2 экв.), который затем охлаждают до 0C. Затем к смеси по каплям добавляют раствор 3,8 г (17,9 ммоль) гомовератрилхлорида в 40 мл дихлорметана. Затем осуществляют перемешивание в течение 3 ч при температуре внешней среды. Смесь разбавляют водой и экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Получают 10 г масла, которое очищают на 500 г силикагеля (элюант = CH2Cl2/EtOH: 90/10). Получают 8,5 г ожидаемого продукта в виде масла коричневого цвета. Выход 90%. ИК:= 1627, 1207, 1124, 1071, 1049, 1027 см-1. Пример 5. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3-дигидро-2 Н-3-бензазепин-2-он. К смеси 10 мл уксусной кислоты и 10 мл концентрированной соляной кислоты добавляют 1 г (1,9 ммоль) ацеталя из предыдущей стадии при температуре внешней среды. Перемешивание осуществляют при 25C в течение 1 ч. Раствор доводят до рН значения 9 с помощью добавления льда и водного раствора гидроксида натрия (20%). Затем смесь экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу промывают водой, сушат над MgSO4, фильтруют и упаривают досуха. Получают 1 г масла, которое очищают с помощью флэш-хроматографии на 40 г силикагеля (колонка Merck, элюант = CH2Cl2/EtOH: 95/5). Получают 270 мг ожидаемого продукта в виде масла с оптической чистотой более 99%. Выход 31%. ИК: = 1656, 836, 760 см-1. Пример 6. 3-3-(7S)-3,4-Диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он. Указанное в заголовке соединение получают путем воспроизведения стадии D примера 1 из описания к патенту EP 0534859, где исходным является вышеуказанное соединение примера 5. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза ивабрадина формулы (I) который отличается тем, что соединение формулы (VI) где R1 и R2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейные или разветвленные (C1-C6)алкоксигруппы или вместе с атомом углерода, несущим их, образуют 1,3 диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо, подвергают реакции восстановительного аминирования с соединением формулы (VII) в присутствии восстанавливающего агента в органическом растворителе, смеси органических растворителей или смеси органического(их) растворителя(ей) и воды с получением соединения формулы где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции конденсации с соединением формулы (IX) в присутствии основания в органическом растворителе с получением соединения формулы (X) где R1 и R2 имеют значения, указанные выше, которое подвергают реакции циклизации в кислой среде, с получением соединения формулы (V) которое подвергают реакции гидрирования с получением ивабрадина формулы (I), который можно необязательно превратить в его фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, где кислоту выбирают из соляной кислоты, бромисто-водородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты,уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, винной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, щавелевой кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и камфорной кислоты, и в его гидраты. 2. Способ синтеза по п.1, который отличается тем, что восстанавливающий агент, используемый для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), выбирают из триацетоксиборогидрида натрия, цианоборогидрида натрия и водорода в присутствии катализатора, такого как палладий, платина, никель, рутений, родий, и их соединения, особенно на носителе или в виде оксидов. 3. Способ синтеза по п.2, который отличается тем, что восстанавливающий агент, используемый для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), представляет собой водород в присутствии палладия-на-угле. 4. Способ синтеза по п.3, который отличается тем, что реакцию восстановительного аминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) проводят при давлении водорода от 0,5 до 1,5 бар. 5. Способ синтеза по любому из пп.1-4, который отличается тем, что растворитель, используемый для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII), выбирают из тетрагидрофурана, дихлорметана, 1,2-дихлорэтана, ацетатов и спиртов,предпочтительно этанола, метанола или изопропанола, толуола и ксилола. 6. Способ синтеза по п.5, который отличается тем, что растворитель, используемый для проведения реакции восстановительного аминирования соединения формулы (VI) с соединением формулы (VII),включает смесь этанола и воды. 7. Способ синтеза по любому из пп.1-6, который отличается тем, что реакцию восстановительного аминирования между соединением формулы (VI) и соединением формулы (VII) проводят при температуре от 0 до 40C. 8. Способ синтеза по любому из пп.1-7, который отличается тем, что органический растворитель,используемый в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), выбирают из толуола, дихлорметана,2-метилтетрагидрофурана, хлорбензола, 1,2-дихлорэтана, хлороформа и диоксана. 9. Способ синтеза по п.8, который отличается тем, что органический растворитель, используемый в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), представляет собой дихлорметан. 10. Способ синтеза по любому из пп.1-9, который отличается тем, что реакцию между соединениями формул (VIII) и (IX) проводят при температуре от 0 до 40C. 11. Способ синтеза по любому из пп.1-10, который отличается тем, что основание, используемое в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), выбирают из пиридина, 4-диметиламинопиридина(DMAP) и третичного амина. 12. Способ синтеза по п.11, который отличается тем, что основание, используемое в реакции между соединениями формул (VIII) и (IX), представляет собой триэтиламин. 13. Способ синтеза по любому из пп.1-12, который отличается тем, что кислоту, используемую для проведения циклизации соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V), выбирают из концентрированной серной кислоты, полифосфорной кислоты, концентрированной соляной кислоты в водном растворе, концентрированной соляной кислоты в растворе в уксусной кислоте, концентрированной бромисто-водородной кислоты в растворе в уксусной кислоте и метансульфоновой кислоты. 14. Способ синтеза по п.13, который отличается тем, что кислота, используемая для проведения циклизации соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V), представляет собой концентрированную соляную кислоту в растворе в уксусной кислоте. 15. Способ синтеза по любому из пп.1-14, который отличается тем, что циклизацию соединения формулы (X) с образованием соединения формулы (V) проводят при температуре от 0 до 40C. 16. Промежуточное соединение формулы (VIII) где R1 и R2, которые являются одинаковыми или разными, представляют собой линейные или разветвленные (C1-C6)алкоксигруппы или вместе с атомом углерода, несущим их, образуют 1,3 диоксановое, 1,3-диоксолановое или 1,3-диоксепановое кольцо. 17. Промежуточное соединение формулы (X)