Новый способ синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей

008626 Настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла формулы (I) и его фармацевтически приемлемых солей. Периндоприл и его фармацевтически приемлемые соли, в особенности его трет-бутиламиновая соль, обладают ценными фармакологическими свойствами. Их главное свойство состоит в ингибировании фермента, превращающего ангиотензин I (или кининазы II), что, с одной стороны, позволяет предотвратить превращение декапептида ангиотензина I в октапептид ангиотензин II (сосудосуживающий фактор), а, с другой стороны, предотвратить расщепление брадикинина (сосудорасширяющий фактор) до неактивного пептида. Эти два действия обуславливают положительное влияние периндоприла на сердечно-сосудистые заболевания, в особенности на артериальную гипертонию и сердечную недостаточность. Периндоприл, его получение и его применение для лечения описано в заявке на Европейский патент ЕР 0049658. Принимая во внимание фармацевтическую ценность этого соединения, важной является возможность его получения при помощи эффективного способа синтеза, который легко можно осуществить в промышленном масштабе, что приводит к получению периндоприла с хорошим выходом и с отличной чистотой при использовании исходных веществ с приемлемой стоимостью. В патентной заявке ЕР 0308341 описан синтез периндоприла путем сочетания бензилового эфира (2S,3 аS,7 аS)-октагидроиндол 2-карбоновой кислоты с этиловым эфиром N-[(S)-1-карбоксибутил]-(S)-аланина с последующим снятием защиты с карбоксильной группы гетероцикла посредством каталитической гидрогенизации. Сейчас заявителем был открыт новый способ синтеза периндоприла. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу синтеза периндоприла и его фармацевтически приемлемых солей, который характеризуется тем, что соединение формулы (II) пу, в которой R1 представляет собой бензил или линейную или разветвленную С 1-С 6-алкильную групподвергают реакции с соединением формулы (III), имеющим S-конфигурацию в которой X представляет собой атом галогена и R2 представляет собой защитную группу для функциональной аминогруппы,в присутствии основания,получая после снятия защиты с функциональной аминогруппы соединение формулы (IV) в которой R1 имеет значения, указанные выше,которое подвергают реакции с этил 2-оксопентаноатом под давлением водорода, в присутствии платины на угле,получая соединение формулы (V) в которой R1 имеет значения, указанные выше, с которого снимают защиту, получая соединение формулы (I). Защитными группами для функциональной аминогруппы, которые могут применяться в способе согласно настоящему изобретению, являются, но не ограничиваясь только ими, трет-бутоксикарбонильная,бензилоксикарбонильная и бензильная группы.R1 предпочтительно представляет собой бензильную группу. В этом случае защитная группа для функциональной аминогруппы предпочтительно представляет собой трет-бутоксикарбонильную группу. Для взаимодействия между соединениями формул (II) и (III) могут применяться следующие основания, но не ограничиваясь только ими: органические амины, такие как триэтиламин, пиридин, Nметилморфолин или диизопропилэтиламин, а также неорганические основания, такие как NaOH, KОН,Na2 СО 3, K2 СО 3, NaHCO3 или KНСО 3. Взаимодействие между соединением формулы (IV) и этил 2-оксопентаноатом предпочтительно осуществляют в этилацетате, уксусной кислоте или в спиртовом растворителе, при атмосферном давлении и температуре от 20 до 60 С. Пример. трет-Бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-l-(2S)-2-[(1S)-l-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионил-октагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты Стадия А: Бензил (2S)-1-(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионил-2,3,4,5,6,7-гексагидро 1 Н-индол-2-карбоксилат В реактор вносили 200 г бензил (2S)-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1 Н-индол-2-карбоксилата и 1,5 л дихлорметана, после этого температуру реакционной смеси доводили до 0 С, добавляли 107 мл триэтиламина и затем 162 г (2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионилхлорида. После этого температуру смеси доводили до температуры окружающей среды. После перемешивания в течение 1 ч при этой температуре, смесь промывали водой и затем разведенным раствором уксусной кислоты. Полученный таким образом раствор бензил (2S)-1-(2S)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропионил-2,3,4,5,6,7-гексагидро 1H-индол-2-карбоксилата использовали на следующей стадии без дополнительной обработки. Стадия Б: Бензил (2S)-l-(2S)-2-aминопропионил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-2-карбоксилат В реактор вносили раствор, полученный на вышеописанной стадии, и затем добавляли 133 г трифторуксусной кислоты. После перемешивания в течение 1 ч 30 мин при температуре окружающей среды смесь промывали водой, затем насыщенным раствором гидрокарбоната натрия и растворители упаривали, получая бензил (2S)-1-(2S)-2-аминопропионил-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1H-индол-2-карбоксилат. Стадия В: Бензил (2S,3aS,7aS)-l-(2S)-2-[(1S)-l-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро 1 Н-индол-2-карбоксилат В сосуд для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, и 88 г этил 2-оксопентаноата в растворе в этилацетате и затем 5 г 10% Pt/C. Гидрировали при атмосферном давлении при температуре 40 С до абсорбирования теоретического количества водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации, затем охлаждали до температуры от 0 до 5 С и полученное твердое вещество собирали путем фильтрации, осадок промывали и высушивали до постоянного веса. Таким образом получали бензил(2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-l-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоксилат с выходом 85%. Стадия Г: (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(Этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1Hиндол-2-карбоновая кислота В сосуд для гидрирования вносили 200 г соединения, полученного на вышеописанной стадии, в растворе в этаноле и затем 5 г 10% Pd/C. Гидрировали при атмосферном давлении при температуре 30 С до абсорбирования теоретического количества водорода. Катализатор удаляли путем фильтрации и затем растворитель упаривали. Таким образом получали (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты с выходом 85%. Стадия Д: трет-Бутиламиновая соль (2S,3aS,7aS)-1-(2S)-2-[(1S)-1-(этоксикарбонил)бутиламино]пропионилоктагидро-1H-индол-2-карбоновой кислоты Соединение, полученное на вышеописанной стадии (200 г), растворяли в 2,8 л ацетонитрила, и затем добавляли 40 г трет-бутиламина и 0,4 л этилацетата. После этого полученную суспензию нагревали в колбе с обратным холодильником до полного растворения, и затем полученный раствор фильтровали в горячем состоянии и охлаждали при перемешива-2 008626 нии до температуры от 15 до 20 С. После этого полученный осадок отфильтровывали, снова превращали в пасту с ацетонитрилом, высушивали и затем перекристаллизовывали из этилацетата, получая ожидаемый продукт с выходом 95% и энантиомерной чистотой 99%. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей, характеризующийся тем, что соединение формулы (II) пу, в которой R1 представляет собой бензил или линейную или разветвленную C1-С 6-алькильную групподвергают реакции с соединением формулы (III), имеющим S-конфигурацию в которой X представляет собой атом галогена и R2 представляет собой защитную группу для функциональной аминогруппы,в присутствии основания,получая после снятия защиты с функциональной аминогруппы соединение формулы (IV) в которой R1 имеет значения, указанные выше,которое подвергают реакции с этил 2-оксопентаноатом под давлением водорода, в присутствии платины на угле,получая соединение формулы (V) в которой R1 имеет значения, указанные выше,с которого снимают защиту, получая соединение формулы (I). 2. Способ синтеза в соответствии с п.1, характеризующийся тем, что защитная группа для функциональной аминогруппы представляет собой трет-бутоксикарбонильную, бензилоксикарбонильную или бензильную группу. 3. Способ синтеза в соответствии с п.2, характеризующийся тем, что R1 представляет собой бензильную группу и защитная группа для функциональной аминогруппы представляет собой третбутоксикарбонильную группу. 4. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-3, характеризующийся тем, что основание, используемое для взаимодействия между соединениями формул (II) и (III), представляет собой органический амин, выбранный из триэтиламина, пиридина, N-метилморфолина и диизопропилэтиламина, или-3 008626 неорганическое основание, такое как NaOH, KОН, Na2CO3, K2CO3, NaHCO3 или KНСО 3. 5. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-4, характеризующийся тем, что взаимодействие между соединением формулы (IV) и этил 2-оксопентаноатом осуществляют в этилацетате, уксусной кислоте или в спиртовом растворителе. 6. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-5, характеризующийся тем, что взаимодействие между соединением формулы (IV) и этил 2-оксопентаноатом осуществляют при атмосферном давлении. 7. Способ синтеза в соответствии с любым из пп.1-6, характеризующийся тем, что взаимодействие между соединением формулы (IV) и этил 2-оксопентаноатом осуществляют при температуре от 20 до 60 С. 8. Способ в соответствии с любым из пп.1-7 для синтеза периндоприла в виде его третбутиламиновой соли.