Соединения, пригодные для лечения целлюлита

СОЕДИНЕНИЯ, ПРИГОДНЫЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЦЕЛЛЮЛИТА В изобретении описано применение пропионил-L-карнитина для лечения нарушений кожи, таких как, например, целлюлит.(71)(73) Заявитель и патентовладелец: СИГМА-ТАУ ИНДУСТРИЕ ФАРМАСЬЮТИКЕ РИУНИТЕ С.П.А. Настоящее изобретение относится к композиции, вводимой внутрикожно, пригодной для лечения нарушений кожи. В частности, настоящее изобретение относится к композиции, содержащей в качестве активного ингредиента пропионил-L-карнитин или его соль, для фармацевтического или косметического применения, полезной для предупреждения или лечения целлюлита. Область техники, к которой относится изобретение Распределение жировой ткани по всему телу неравномерно. В некоторых участках она представлена в большом избытке как, например, в подкожно-жировом слое. Необходимо провести разграничение между жиром и жировой тканью, так как последняя из перечисленных является отдельной тканью, а первая представляет собой маслянистое вещество. Жировая ткань состоит из мелких везикул, называемых в дальнейшем в данном описании "жировыми клетками", заключенными внутри матрикса ареолярной соединительной ткани. Жировые клетки значительно отличаются по размеру, при этом имеют диаметр приблизительно около 0,05 мм. Они сформированы из тонкой протоплазматической мембраны, наполненной маслянистым веществом, которое является жидкостью в течение жизни, но затвердевает после отмирания. Эти жировые клетки заключены в дискретные кластеры в ареолах здоровой соединительной ткани. Ареолярная ткань представляет собой вид соединительной ткани, в которой покрывающий соединительный матрикс разделен на ареолы или пространства, которые открыты друг для друга и легко проницаемы для жидкостей. Ареолярная ткань связывает вместе различные части тела. Эластичность ареолярной ткани и проницаемость ее ареол позволяют различным частям тела двигаться друг относительно друга. В наибольшей степени ареолярная соединительная ткань обнаружена под кожей в равномерном слое по всему телу, при этом она соединяет кожу (дерму) с расположенными глубже тканями. Во многих частях тела ареолы заняты жировыми клетками; межклеточный материал и жировые клетки составляют жировую ткань, которая в настоящем описании, альтернативно, называется "жировым депо". Целлюлит в основном определяется кожным повреждением из-за нарушения целостности кровяных сосудов и утратой сети капилляров в дермальном и субдермальном слоях кожи. Повреждение сосудов способствует снижению метаболизма в коже. Такой сниженный метаболизм затрудняет синтез белков и процессы репарации, что приводит к дермальному истончению. Состояние в дальнейшем определяется тем, что жировые клетки становятся наполненными липидами, набухающими и агрегирующими воедино,а также и избыточным удерживанием жидкости в дермальном и субдермальном слоях кожи. Таким образом, индивидуумы, страдающие от целлюлита, имеют склонность к наличию более толстого подкожного слоя жира кожи. На поздних стадиях целлюлита вокруг жировых отложений начинают формироваться и покрывать жировые клетки сетчатые белковые отложения, называемые септами. По мере дальнейшего развития состояния в дермальном слое кожи формируются жесткие узелковые утолщения и скопления жира, окруженные септами. Это приводит к проявлению значительной гетерогенности поверхности кожи, которая характеризуется, как имеющая внешний вид "апельсиновой корки". Такой внешний вид наиболее выражен у весящих больше нормы индивидуумов. Индивидуумы, имеющие целлюлит, также склонны к наличию более тонкого эпидермиса и дермы в пораженной области, пониженной прочности кожи и пониженной скорости клеточного восстановления. Не существует быстрого установленного решения для уменьшения циллюлита, и очевидным и наиболее недорогим способом лечения целлюлита является наблюдение за тем, что мы едим и пьем, и сжигание калорий посредством тренировок на регулярной основе. Тысячи продаваемых без рецепта настоек, кремов и пилюль для борьбы с целлюлитом заполонили рынок, но фактом остается то, что целлюлит неподатлив и отвергает беспрепятственное удаление. В настоящее время существует тенденция лечения внешних признаков целлюлита посредством введения ксантинов, которые включают кофеин, теофиллин, аминофиллин. Ксантины действуют как мочегонное средство, которое удаляет воду из жировых клеток и, таким образом, уменьшает размер жировых клеток. Тем не менее, эффект ксантинов является временным и жировые клетки становятся регидратированными, как только индивидуум восполняет потерянную воду. Множество витаминов и минералов вводятся по отдельности для лечения некоторых кожных и другихпроблем, которые имеют место, когда у пациента дефицит витаминов или минералов. Витамин А,например, способствует лечению угревой болезни и облегчает заживление ран; витамин С (аскорбиновая кислота) способствует предотвращению кровоподтеков и заживлению ран; витамин Е является антиоксидантом; а медь способствует лечению дефектов эластичной ткани [Neldner, K.H., Amer. Acad. Derm.Annl. Mtg., Wash. D.C., 6 декабря, 1993]. Местное применение витамина С, как предполагают, предотвращает вред от солнечных лучей, снижает нарушение соединительных тканей и, возможно, стимулирует синтез коллагена [Dial, W., Medical World News, с. 12, март 1991]. Витамин Е применяется внутрикожно в качестве противовоспалительного агента для повышения увлажнения кожи, защиты клеток от ультрафиолетового излучения и замедления преждевременного старения клеток. Несмотря на большое количество продуктов, используемых для лечения кожных нарушений, в медицинской и косметической отраслях все еще ощущается необходимость в новых активных ингредиентах, пригодных для приготовления косметических композиций для предотвращения или лечения кожных нарушений. Подробное описание изобретения В настоящее время обнаружено, что пропионил-L-карнитин является агентом, пригодным для предотвращения и лечения нарушений кожи. Следовательно, задачей настоящего изобретения является композиция, вводимая местно или внутрикожно, для фармацевтического или косметического использования, содержащая в качестве активного ингредиента пропионил-L-карнитин или его фармацевтически приемлемую соль. Под фармацевтически приемлемой солью пропионил-L-карнитина подразумевается любая соль последнего с кислотой, которая не приводит к образованию токсичных веществ и возникновению побочных эффектов. Эти кислоты хорошо известны фармакологам и экспертам в фармации. Неограничивающими примерами таких солей являются хлорид, бромид, оротат, аспартат, кислый аспартат, кислый цитрат, фосфат, кислый фосфат, фумарат и кислый фумарат, фумарат магния, лактат, малеат и кислый малеат, оксалат и кислый оксалат, памоат, кислый памоат, сульфат, кислый сульфат, глюкозофосфат, тартрат и кислый тартрат, глицерофосфат, соль муциновой кислоты, тартрат магния, 2-аминоэтансульфонат, 2 аминоэтансульфонат магния, метансульфонат, тартрат холина, трихлорацетат и трифторацетат. Под фармацевтически приемлемой солью пропионил-L-карнитина также подразумевается соль, утвержденная Управлением по контролю за продуктами и лекарственными средствами (FDA) и включенная в список публикации Int. J. of Pharm. 33 (1986), 201-217, включенной в настоящее описание посредством ссылки. Следующей задачей настоящего изобретения является использование пропионил-L-карнитина в качестве антицеллюлитного агента. Следующей задачей настоящего изобретения является применение пропионил-L-карнитина или его соли для приготовления фармацевтической или косметической композиции, вводимой местно или внутрикожно, пригодной для поддержки под кожей волокнистого матричного слоя ткани, предохранения субдермальной ткани от проникновения или выпячивания в дерму; лечения пациентов с целлюлитом или достижения уменьшения рыхлых или морщинистых тканей под поверхностью эпидермиса. Следующей задачей настоящего изобретения является применение пропионил-L-карнитина или его соли для приготовления фармацевтической или косметической композиции, вводимой местно или внутрикожно, для предотвращения или лечения целлюлита. Следующей задачей настоящего изобретения является применение пропионил-L-карнитина или его соли для приготовления фармацевтической или косметической композиции, пригодной для предотвращения или лечения целлюлита, в составе которой указанный выше пропионил-L-карнитин вводят внутрикожно раз в неделю на протяжении по меньшей мере пяти недель. Следующей задачей настоящего изобретения является применение пропионил-L-карнитина или его соли для приготовления фармацевтической или косметической композиции, вводимой местно или внутрикожно, для предотвращения или лечения тяжести в ногах. Фармацевтическая или косметическая композиция настоящего изобретения может, кроме того, содержать один или более эксципиентов или растворителей и/или один или более следующих косметически приемлемых ингредиентов:a) подходящее поверхностно-активное вещество, выбранное из додецилсульфата натрия; катионного поверхностно-активного вещества на основе аминокислоты, например L-аргинина, DLпирролидонкарбоновой кислоты, жирных кислот кокосового масла; или неионогенного поверхностноактивного вещества на основе аминокислоты;b) по меньшей мере один активный ингредиент, пригодный для предотвращения или лечения нарушений кожи, выбранный из следующих: агентов, способствующих микроциркуляции, которые включают, но, не ограничиваясь ими, экстракты Гингко билобы, иглицы, донника, лозы красного винограда, калины; агентов для активации липолиза, которые включают, но не ограничиваясь ими, экстракты будры плющевидной (Glechma), корня Анжелики, экстракты паулинии или ксантиновых оснований, таких как кофеин, теобромин и теофиллин; противовоспалительных соединений, которые включают, но не ограничиваясь ими, розмариновую кислоту, производные глицирризината, альфа-бисаболол, азулен и его производные, азиатикозид, серикозид, рускогенин, эсцин, эскулин, кверцетин, рутин, бетулиновую кислоту и ее производные, катехин и его производные; отбеливающих кожу соединений, которые включают, но не ограничиваясь ими, феруловую кислоту, гидрохинон, арбутин, коевую кислоту; антиоксидантов и соединений против морщин, которые включают, но не ограничиваясь ими, ретинол и его производные, токоферол и его производные, салицилаты и их производные; агентов, повышающих проникновение в кожу и эффективность распространенных антицеллюлитных агентов, которые включают, но не ограничиваясь ими, одноосновные карбоновые кислоты, включая молочную кислоту, гликолевую кислоту, миндальную кислоту и их смесь; незаменимых жирных кислот (EFA), играющих важную роль в защите кожи от окислительного стресса, посредством включения в биосинтез липидов в эпидермисе и предоставления липидов для формирования барьера в эпидермисе; где предпочтительные незаменимые жирные кислоты выбраны из группы, состоящей из линолевой кислоты, гамма-линоленовой кислоты, гомо-гамма-линоленовой кислоты, колумбиновой кислоты, эйкоза-(6,9,13)-триеновой кислоты, арахидоновой кислоты, тимнодоновой кислоты, гексаеновой кислоты и их смеси; солнцезащитных веществ, например производных парааминобензойной кислоты (РАВА), производных циннамата и бензофенона, таких как метоксициннамат и 2-гидрокси-4-метоксибензофенон; с) по выбору по меньшей мере один эксципиент или растворитель, выбранный из хорошо известных специалистам в данной области загущающих агентов в любой подходящей пропорции; где конкретными загущающими агентами являются смолы, такие как ксантан, каррагенин, желатин, карая, пектин и смола плодов рожкового дерева; при этом указанные выше косметические композиции на водной основе могут быть защищены; предохраняющих от роста микроорганизмов средств, где подходящие предохраняющие средства включают алкиловые эфиры парагидроксибензойной кислоты, производные гидантоина, соли пропионата, метилпарабен, пропилпарабен, имидазолидинилмочевину, алкоголят натрийдегидроксиацетата бензилового спирта и множество соединений четвертичного аммония. Предохраняющие средства, если это имеет место, добавляют в любой подходящей пропорции, хорошо известной специалистам в данной области; силиконовых полимеров в любой подходящей пропорции, хорошо известной специалистам в данной области; смягчающих веществ, действующих в качестве носителя для облегчения распространения активного ингредиента и в качестве мягчительного средства; смягчающие вещества могут быть включены в состав косметической композиции настоящего изобретения в любой подходящей пропорции, хорошо известной специалистам в данной области; подходящие смягчающие вещества могут быть классифицированы в пределах общепринятых химических классов на эфиры, жирные кислоты и спирты, полиолы и углеводороды; примеры сложных жирных диэфиров включают дибутиладипат, диэтилсебацинат, диизопропилдимерат, простой меристиловый эфир пропиленгликольацетата, диизопропиладипат и диоктилсукцинат; примеры жирных сложных эфиров с разветвленной цепью включают 2-этилгексилмиристат,изопропилстеарат и изостеарилпальмитат; примеры эфиров трехосновных кислот включают триизопропилтриленолеат, трилаурилцитрат, трибутирин и насыщенные и ненасыщенные растительные жиры; примеры жирных сложных эфиров с неразветвленной цепью включают лаурилпальмитат, миристиллактат, олеилэрукат, стеарилолеат кококаприлат/капрат, цетилоктоанат; примерами жирных спиртов кислот являются соединения C10-C20, такие как цетил, миристил, палимитиновый и стеариновый спирты и кислоты; примерами полиолов являются линейные и разветвленные алкилполигидроксильные соединения,такие как пропилен и бутиленгликоль, сорбитглицерин, а также полимерные полиолы, как, например,полипропиленгликоль и полиэтиленгликоль; примерами углеводов являются неразветвленные C12-C30 углеводные цепи, как, например, минеральные масла, вазелин, сквалены и изопарафины; воды; красящих веществ; замутнителей; ароматизирующих веществ. Согласно настоящему изобретению пропионил-L-карнитин в форме косметической или фармацевтической композиции вводят внутрикожно или местно в форме жидкости, крема или лосьона, содержащего от 0,5 до 45 мас.%, предпочтительно от 5 до 45 мас.%, еще более предпочтительно от 10 до 35 мас.% активного ингредиента, по выбору с добавкой подходящих вспомогательных агентов. Предпочтительная доза для введения местно в форме крема составляет 20%. Предпочтительная доза для введения внутрикожно с использованием, например, "Lebel niddle" составляет 50 мг пропионил-L-карнитина в 2,5 мл стерильной деминерализованной воды. Композиция настоящего изобретения для местного лечения кожи может быть создана в любых формах, используемых в косметическом уходе: лосьон, жидкий крем, крем или гель. Композиция может быть упакована в подходящий контейнер в соответствии с его вязкостью и предполагаемым применением пользователем. Например, лосьон или жидкий крем могут быть упакованы во флакон, шариковый аппликатор, капсулу, брикет, распыляющее аэрозоль устройство или контейнер, оснащенный помпой,пригодной для приведения в действие пальцем. Если композиция является кремом, то она может храниться просто в недеформируемом флаконе или в сжимаемом контейнере, таком как, например, тюбик и контейнер, закрытый крышкой. Для каждой конкретной формы следует использовать подходящие эксципиенты. Такие эксципиенты должны обладать всеми, как правило, необходимыми качествами. В качестве примеров можно привести пропиленгликоль, глицерин, цетиловый спирт, полиолы, фосфолипиды в липосомах или в свободном виде, растительные, животные, минеральные масла, консерванты, ароматизаторы, сгустители, обычно используемые стабилизирующие и эмульсирующие агенты. Выражение "косметически приемлемые ингредиенты" согласно настоящему изобретению означает продукты, подходящие для их использования в косметических методах обработки, например, включенные в список Международной номенклатуры косметических ингредиентов (INCI), составленной Европейской косметико-парфюмерной ассоциацией (COLIPA) и опубликованные в 96/335/ЕС "Приложении к решению комиссии" от 8 мая 1996". Пример 1. Местная антицеллюлитная активность пропионил-L-карнитина. Эффективность внутрикожного введения продукта согласно настоящему изобретению тестировали на его способность снижать появление целлюлита на бедрах. Всего для оценки качества композиции настоящего изобретения было выбрано 54 субъекта женского пола в возрасте от 23 до 58 лет. Субъектов отбирали на основании выраженности целлюлита в области бедер, имеющих зеркальную симметрию. Были выбраны субъекты с одним и двумя баллами при использовании пятибалльной шкалы для оценки тяжести целлюлита у каждого субъекта. Уровень варьировал от 0 до 4, при этом 0 соответствовал отсутствию целлюлита; 1 - небольшие неровности или углубления; 2 - неровности и поперечная исчерченность; 3 - выраженная неоднородность кожи и поперечная исчерченность; 4 - все выше перечисленное и плюс твердые подповерхностные узелки. В тот же день субъектам внутрикожно вводили в правое и левое бедра множественные инъекции. У всех субъектов отсутствовали все видимые кожные заболевания, которые могли быть ошибочно связаны с кожной реакцией на тестируемый материал, и субъекты обладали хорошим здоровьем, не имели аллергий, в частности, по отношению к косметическим и туалетным принадлежностям; не имели признаков острых или хронических заболеваний; не были беременными или лактирующими; не следовали диете или программе по снижению веса и не выполняли регулярную программу упражнений (непосредственно перед или в ходе исследований). В исходном состоянии каждый субъект визуально осматривался квалифицированным специалистом и был оценен по степени (от 5 до 10 инъекций на бедро с использованием иглы "Lebel" 40,4 мм; 27 G). Процедуру повторяли раз в неделю в течение пяти недель подряд (недели 0; 1; 2; 3; 4 и 5). Уровень целлюлита оценивали по следующей шкале: 0 - нет заметного целлюлита, 1 - очень слабозаметный целлюлит, нет втяжений кожи; 2 - заметный целлюлит, признаки поверхностных втяжений кожи; 3 - легко заметный целлюлит, склонность к выраженным втяжениям кожи; 4 - чрезвычайно заметный целлюлит, тяжелые и глубокие втяжения кожи. Пациентов разделили на 3 группы и обрабатывали внутрикожно множественными инъекциями, содержащими: группа А: пропионил-L-карнитин: 50,0 мг; маннит: 100,0 мг; дигидрат двухосновного фосфата натрия: 24,0 мг; трометамин: 8,0 мг; Н 2 О: 2,5 мл (конечный объем); группа В: ацетил-L-карнитин: 50,0 мг; маннит: 100,0 мг; дигидрат двухосновного фосфата натрия: 24,0 мг; трометамин: 8,0 мг;L-карнитин: 50,0 мг; маннит: 100,0 мг; дигидрат двухосновного фосфата натрия: 24,0 мг; трометамин: 8,0 мг; Н 2 О: 2,5 мл (конечный объем). Субъектам дали инструкции прекратить использование их обычных антицеллюлитных продуктов во избежание внесения каких-либо новых продуктов для лечения целлюлита во время исследования, не выполнять диету и не осуществлять программу снижения веса или регулярную программу упражнений непосредственно перед или в ходе исследования. Каждому субъекту также были даны инструкции по ведению соответствующего дневника. Спустя 7 дней после последней обработки (неделя 6) субъекты вернулись в больницу для заключительного визуального освидетельствования. Оценку целлюлита проводили в соответствии со способом, описанным в CosmeticsToiletries, 6170, июнь 1995, путем сравнения величин до и после обработки. Никто из субъектов не сообщал о побочных эффектах, таких как зуд и/или покраснение. Полученные результаты представлены в таблице. Изменение состояния целлюлита после 6 недель применения Результаты, представленные в таблице, демонстрируют, что (а) пропионил-L-карнитин эффективно улучшает состояние целлюлита; (b) активность L-карнитина или ацетил-L-карнитина была ниже по сравнению с активностью пропионил-b-карнитина; (с) пропионил-b-карнитин улучшил состояние кожи путем благотворного влияния на дерму кожи. Активность соединения настоящего изобретения была также значительно выше по сравнению с активностью L-карнитина или ацетил-L-карнитина, и эти результаты оказались неожиданными. Пример 2. Тяжесть в ногах. 15 пациентов с симптомами тяжести в ногах (относящиеся в группе А примера 1) оценивали до начала обработки и через 5 недель после обработки с использованием визуальной аналоговой шкалы(ВАШ). Визуальная аналоговая шкала (ВАШ) состоит из 10-см линии с двумя фиксированными экстремумами. Пациентов просили сделать на линии отметки, отражающие уровень их дискомфорта со значением 0, обозначающим "отсутствие ощущения тяжести в ногах", и 100, обозначающим "максимум ощущения тяжести в ногах". Измерения проводили до и через пять недель после обработки. Пациенты с симптомами тяжести в ногах, которых подвергали воздействию композиции настоящего изобретения, сообщали о существенном снижении интенсивности симптомов по сравнению с начальными значениями. Пропионил-L-карнитин - известное соединение и способ его получения описан в патенте США 4254053. Фармацевтические или косметические композиции согласно настоящему изобретению составлены из активных ингредиентов, которые известны изготовителям в медицинской и косметической областях,уже используются и их токсикологический профиль уже известен. Вследствие этого их получение является очень простым ввиду того, что указанные продукты присутствуют на рынке в течение долгого времени и обладают качеством, пригодным для введения людям. Пример композиции настоящего изобретения для внутрикожного введения представлен ниже. Композиция 1 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение композиции для предотвращения и лечения целлюлита, содержащей в качестве активного ингредиента пропионил-L-карнитин или его соль. 2. Применение по п.1, в котором соль пропионил-L-карнитина выбрана из группы, состоящей из хлорида, бромида, оротата, аспартата, кислого аспартата, кислого цитрата, цитрата магния, фосфата и кислого фосфата, фумарата и кислого фумарата, фумарата магния, малеата и кислого малеата, лактата,оксалата, кислого оксалата, памоата, кислого памоата, сульфата, кислого сульфата, глюкозофосфата, тартрата и кислого тартрата, глицерофосфата, соли муциновой кислоты, тартрата магния, 2 аминоэтансульфоната, 2-аминоэтансульфоната магния, метансульфоната, тартрата холина, трихлорацетата и трифторацетата. 3. Применение пропионил-L-карнитина в качестве антицеллюлитного агента. 4. Применение пропионил-L-карнитина для приготовления фармацевтической или косметической композиции, пригодной для предотвращения и лечения целлюлита. 5. Применение по п.4, в котором пропионил-L-карнитин вводят местно или внутрикожно. 6. Применение по п.4, в котором пропионил-L-карнитин вводят внутрикожно раз в неделю по меньшей мере в течение 5 недель. 7. Применение по п.4, дополнительно включающее по меньшей мере один активный ингредиент,выбранный из группы, состоящей из агентов, обеспечивающих микроциркуляцию; агентов для активации липолиза; противовоспалительных соединений; отбеливающих кожу соединений; антиоксидантов и соединений против морщин; агентов, которые улучшают проникновение в кожу и эффективность общеизвестных противоцеллюлитных агентов; незаменимых жирных кислот (EFA) или солнцезащитных веществ. 8. Применение по п.7, в котором агенты, обеспечивающие микроциркуляцию, выбраны из группы,содержащей экстракты Гингко билобы, иглицы, донника, лозы красного винограда и калины. 9. Применение по п.7, в котором агенты для активации липолиза выбраны из группы, содержащей экстракты будры плющевидной, корня Анжелики, паулинии, или из ксантиновых оснований, таких как кофеин, теобромин и теофиллин. 10. Применение по п.7, в котором противовоспалительные соединения выбраны из группы, включающей розмариновую кислоту, производные глицирризината, альфабисаболол, азулен и его производные, азиатикозид, серикозид, рускогенин, эсцин, эскулин, кверцетин, рутин, бетулиновую кислоту и ее производные, катехин и его производные. 11. Применение по п.7, в котором отбеливающие кожу соединения выбраны из группы, включающей феруловую кислоту, гидрохинон, арбутин и койевую кислоту. 12. Применение по п.7, в котором антиоксиданты и соединения против морщин выбраны из группы,включающей ретинол и его производные, токоферол и его производные, салицилаты и их производные. 13. Применение по п.7, в котором агенты, которые улучшают проникновение в кожу и эффективность общеизвестных противоцеллюлитных агентов, выбраны из группы, включающей одноосновные карбоновые кислоты, включающие молочную кислоту, гликолиевую кислоту, миндальную кислоту и их смесь. 14. Применение по п.7, в котором незаменимые жирные кислоты (EFA) выбраны из группы, включающей линолевую кислоту, гамма-линоленовую кислоту, гомо-гамма-линоленовую кислоту, колумбиновую кислоту, эйкоза-(6,9,13)-триеновую кислоту, арахидоновую кислоту, тимнодоновую кислоту, гексаеновую кислоту и их смесь. 15.Применение по п.7, в котором солнцезащитные вещества выбраны из группы, включающей парааминобензойную кислоту и ее производные, производные циннамата и бензофенона, выбранные из группы, состоящей из метоксициннамата и 2-гидрокси-4-метоксибензофенона. 16. Применение композиции по любому одному из пунктов, необязательно дополнительно включающей один или более эксципиентов и/или разбавителей.