Способ получения 2-(тиозамещенных)-4-галогенацетофенонов.

1 Данное изобретение относится к способу получения некоторых 2-тиозамещенных производных ацетофенона, которые полезны в качестве промежуточных продуктов для получения гербицидно-активных соединений.Cooper и др., Synthetic Communications,Vol. 25(6), стр. 899-906 (1995) описывают получение 2-этилтио-4-хлорбензамидов и 2-этилтио 3,4-дихлорбензамидов с помощью реакции соответствующих 2,4-дихлор- и 2,3,4-трихлорбензамидов соответственно с этантиолом в N,Nдиметилформамиде (ДМФ) в присутствии карбоната калия. Сообщалось, что эти реакции протекают с орто-селективностью, за исключением тех случаев, когда бензамид является третичным амидом. Fink и др., Tetrahedron Letters, Vol. 34(41), стр. 6525-6528 (1993) и патент ЕР-А 0 536 512 описывают получение 4-фтор-2(фенилметилтио)ацетофенона из 2,4-дифторацетофенона. Реакция проводится в тетрагидрофуране (ТГФ) с бензилмеркаптаном и третбутилатом калия. Описывается, что данная реакция протекает с выходом 63% с соотношением орто/пара продуктов 8.6:1 (т.е. 89% орто,11% пара). Однако желательно получать промежуточные продукты, которые используются в многостадийных схемах реакций, с высокими выходами и с высокой изомерной чистотой. Поэтому одной из целей данного изобретения является предоставление способа получения 2-тиозамещенных ацетофенонов с высоким выходом. Дополнительной целью данного изобретения является предоставление способа получения 2-тиозамещенных ацетофенонов с большей орто-селективностью. Как ни странно, данное изобретение позволяет реализовать данные цели полностью или частично. Так, настоящее изобретение предоставляет способ получения 2-(тиозамещенных)-4(галоген)ацетофенонов, который включает реакцию 1,4-(дигалоген)ацетофенона с тиолирующим агентом практически в безводных условиях, с менее чем 5% содержанием воды по объему, необязательно в присутствии основания. Неожиданно было обнаружено, что реакция в таких условиях протекает с хорошим выходом и высокой региоселективностью. Очевидно понятно, что атомы галогена в 2,4-(дигалоген)ацетофеноне могут быть одинаковыми или различными и что ацетофенон может быть необязательно замещенным однойтремя группами в 3- и/или 5-, и/или 6- положениях бензольного кольца. Термин "практически или по существу безводные" означает, что вода не вводится специально в реакционную смесь (например, используемый тиолирующий агент не вводится в виде водного раствора или суспензии). Пред 001179 2 почтительно присутствует от 0,01 до 0,5% по объему воды. Должно быть понятно, однако,что в некоторых случаях допустимо слегка большее или меньшее количество воды, в зависимости от природы используемых растворителей, получаемого 2-тиозамещенного производного ацетофенона и от других условий реакции. Реакцию предпочтительно проводят в простом эфире в качестве растворителя, таком как ТГФ,диизопропиловый эфир,третбутилметиловый эфир (МТБЭ), диглим и диэтиловый эфир. Предпочтительными растворителями являются ТГФ, диизопропиловый эфир и МТБЭ, причем, два последних предпочтительны, когда процесс проводят в крупном масштабе, по причинам стоимости и доступности. Предпочтительно 2-(тиозамещенным)-4 галогенацетофеноном является соединение формулы (I) где R1 представляет низший алкил, или фенил,необязательно замещенный одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего галогеналкила, низшей алкокси-, низшей галогеналкоксигруппы и -S(O)nR5;R5 представляет низший алкил или фенил,необязательно замещенный одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, низшего алкила, низшего галогеналкила, низшей алкокси-, низшей галогеналкоксигруппы и -S(О)nалкила; 2,4-дигалогенацетофенон является соединением формулы (II) где R2 и R3 имеют значения, определенные выше, а R4 представляет галоген; и тиолирующий агент является соединением формулы (III)(III) 1 где R имеет значения, определенные выше, а Х представляет водород или катион металла. Термин "низший" обозначает радикалы,содержащие, по меньшей мере, одну углеводородную цепь; подразумевается, что такие ради 3 калы содержат от одного до шести атомов углерода, связанных вместе в линейную или разветвленную цепь. Согласно еще одному предпочтительному аспекту данного изобретения R3 и R4 представляют галоген (предпочтительно хлор), а R2 представляет водород. Согласно следующему предпочтительному воплощению R2 выбран из водорода, галогена,низшей алкокси- (например, метокси-) и низшей галогеналкокси- (например, 2,2-дифторэтокси) группы. Предпочтительно R1 представляет низший алкил (наиболее предпочтительно метил). Х представляет предпочтительно водород или катион щелочно-земельного или щелочного металла (например, лития или натрия). Если Х представляет водород, предпочтительно присутствие основания, например, щелочного или щелочно-земельного основания (такого, как гидрид натрия, карбонат калия или трет-бутилат калия). Реакцию обычно проводят при температуре от -80 С до температуры кипения растворителя, более предпочтительно от -20 до 60 С,особенно предпочтительно примерно от 10 до 55 С. Молярное отношение 2,4-дигалогенацетофенон : тиолирующий агент обычно равно от 1:1 до 1:2, предпочтительно от 1:1 до 1:1,5,более предпочтительно от 1:1 до 1:1,3. Следующие примеры иллюстрируют, но не ограничивают данное изобретение. Пример 1. Получение 3,4-дихлор-2(метилтио)ацетофенона (малый масштаб). Тиометилат натрия (0,2 г, 0,0028 М) добавлялся к раствору 2,3,4-трихлорацетофенона (0,5 г, 0,0022 М) в ТГФ (10 мл). Смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч,затем разбавлялась диэтиловым эфиром, промывалась водой, сушилась над сульфатом магния, фильтровалась и упаривалась, давая 3,4 дихлор-2-(метилтио)-ацетофенон (0,43 г, 82%) в виде желтого масла,Н 1 ЯМР (СDСl3) 2.4 (с, 3 Н), 2.6 (с, 3 Н),7.15 (д, 1 Н), 7.5 (д, 1 Н). Данные анализа ЯМР свидетельствуют о присутствии менее 1% парапродукта. По способу, аналогичному описанному,были получены: 4-хлор-2-(метилтио)ацетофенон в виде желтовато-коричневого твердого вещества, т.пл. 63 С, ЯМР-анализ свидетельствует о чистоте 98%, исходя из 2,4-дихлорацетофенона; и 4-бром-3-(2,2-дифторэтокси)-2-(метилтио) ацетофенон в виде красного масла, Н 1 ЯМР 4 Пример 2. Получение 3,4-дихлор-2(метилтио)ацетофенона (более крупный масштаб). 2,3,4-Трихлорацетофенон (20,03 г, 89,6 мМ) растворялся в ТГФ (200 мл) и добавлялся сухой тиометилат натрия (8,06 г, 115,1 мМ). Смесь перемешивалась в течение 6,8 ч при 25 С. Затем добавлялась вода (100 мл) и МТБЭ(100 мл), и две образовавшиеся фазы разделялись. Водная фаза повторно экстрагировалась МТБЭ (100 мл), и объединенные органические фазы промывались насыщенным солевым раствором (250 мл). Растворитель удалялся при пониженном давлении, получая 3,4-дихлор-2(метилтио)ацетофенон в виде коричневой жидкости (20,70 г, выход 94%). Было определено менее 1% параизомера. Пример 3. Влияние присутствия анализировалось в следующих экспериментах. Условия примера 1 повторялись с заменой 2,3,4-трихлорацетофенона 2,4-дихлорацетофеноном [давая 4-хлор-2-(метилтио)ацетофенон] за исключением того, что реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и ТГФ (который содержал менее 0,1% воды при получении от поставщиков и который хранился над молекулярными ситами 4 ангстрема) упаривался перед использованием в процессе. Добавлялись различные количества воды и определялись выход и региоселективность (приблизительное содержание каждого присутствующего региоизомера определялось с помощью измерения пиков Н 1 ЯМР). Были получены следующие результаты. В табл. 1 и 2 ниже ИМ означает исходный материал (т.е. 2,4-дихлорацетофенон), Прод означает целевой продукт(т.е. 4-хлор-2(метилтио)ацетофенон) и Изомер означает парапродукт (т.е. 2-хлор-4-(метилтио)ацетофенон). Процентное содержание воды дано в процентах по объему, и процентные количества соединений основаны на теоретическом выходе из исходного материала. Присутствующее количество в процентах% Воды ИМ Прод Изомер 0,1 Следы 99% Следы 0,5 1% 98% 1% 1,0 15 84 1 2,0 51 48,5 0,5 5,0 95 5 Следы 10,0 98 2 Следы Приведенные данные показывают, что при более высоких концентрациях воды реакция не протекает до конца при комнатной температуре. Пример 4. Влияние нагревания и присутствия воды анализировалось в следующих экспериментах. Повторялись условия примера 3, за исключени 5 ем того, что реакционную смесь нагревали при температуре примерно от 50 до 55 С в течение ночи. Были получены следующие результаты. Таблица 2 Получено в % Соотношение ИМ Прод Изомер Продукт:Изомер Следы 99% Следы 99:1 Следы 99% Следы 99:1 7% 93% Следы 93:1 38% 60% 2,50% 25:1 52% 40% 8% 5:1 71% 22% 7% 3,2:1 78% 13% 9% 1,5:1 80% 10% 10% 1:1 Эти результаты показывают, что при более высоких температурах реакции региоселективность заметно снижается, когда реакцию проводят в присутствии значительных количеств воды. Приведенные выше эксперименты ясно показывают преимущество способа данного изобретения над способами известного уровня техники как с точки зрения более высокого выхода, так и большей селективности и влияния воды на ход реакции. Соединения, полученные по способу данного изобретения, могут использоваться для получения гербицидно-активных соединений,например, в качестве части одной из следующих схем реакции: Соединения формул (IV) и (V) известны в литературе как промежуточные продукты в синтезе гербицидно-активных соединений. Как дионы формулы (V), приведенной выше, так и гербицидно-активные соединения, для получения которых они могут использоваться, описаны, например, в Европейских патентных публикациях 0418175, 0487353, 0527036,0560482, 0609798 и 0682659. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения 2-(тиозамещенных)4-галогенацетофенонов, который включает реакцию 2,4-дигалогенацетофенона с тиолирующим агентом практически в безводных условиях, в которых объем присутствующей воды составляет менее примерно 1%. 2. Способ по п.1, по которому реакцию проводят в присутствии основания. 3. Способ по п.1 или 2, в котором объем воды составляет примерно от 0,01 до 0,5%. 6 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, по которому реакцию проводят в простом эфирном растворителе. 5. Способ по п.4, в котором простой эфирный растворитель выбирают из тетрагидрофурана,диизопропилового эфира,третбутилметилового эфира и диэтилового эфира. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором 2-(тиозамещенный)-4 галогенацетофенон является соединением формулы (I) где R1 представляет C1-6-алкил или фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, C1-6-алкила,C1-6-галогеналкила, C1-6-алкокси-, C1-6-галогеналкоксигруппы и -S(O)nR5;R5 представляет C1-6-алкил или фенил, необязательно замещенный одной-пятью группами, которые могут быть одинаковыми или различными, выбранными из галогена, C1-6-алкила,C1-6-галогеналкила, C1-6-алкокси-, C1-6-галогеналкоксигруппы и -S(O)n-алкила; 2,4-дигалогенацетофенон является соединением формулы (II) где R2 и R3 имеют значения, определенные выше, а R4 представляет галоген; и тиолирующий агент является соединением формулы (III)(III) 1 где R имеет значения, определенные выше, а Х представляет водород или катион металла. 7. Способ по п.6, в котором R2 выбран из водорода, галогена, C1-6-алкокси- и C1-6 галогеналкоксигруппы. 8. Способ по п.6, в котором R3 и R4 представляют галоген, а R2 представляет водород. 9. Способ по пп.6, 7 или 8, в котором Х представляет водород или катион щелочного металла. 10. Способ по пп.6, 7 или 8, в котором R1 представляет C1-6-алкил. 11. Способ по любому из предшествующих пунктов, по которому реакцию проводят при температуре от -80 С до температуры кипения растворителя, предпочтительно от -20 С до 60 С. 12. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором молярное соотношение 2,4 8 дигалогенацетофенон: тиолирующий агент составляет от 1:1 до 1:2, предпочтительно от 1:1 до 1:1,5.