Применение олигосахарида и аспирина для лечения тромбоэболических заболеваний, фармацевтическая композиция, способ лечения
Формула / Реферат
1. Применение синтетического олигосахарида, который представляет собой селективный ингибитор фактора Ха, действующий через антитромбин III, в комбинации с аспирином для получения лекарственных средств, предназначенных для предупреждения или лечения тромбоэмболических заболеваний, имеющих место у млекопитающего, подвергающегося чрезкожной внутрипросветной ангиопластике.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что олигосахарид представляет собой метил O-(2-деокси-2-сульфамино-6-O-сульфо-a-D-глюкопиранозил)-(1R4)-O-(b-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-(1R4)-O-(2-деокси-2-сульфамино-3,6-ди-О-сульфо-a-D-глюкопиранозил)-(1R4)-O-(2-O-сульфо-a-L-идопиранозилуроновая кислота)-(1R4)-2-деокси-2-сульфамино-6-O-сульфо-a-D-глюкопиранозид, в котором анион имеет структуру формулы (А):
или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
3. Применение по п.2, отличающееся тем, что олигосахарид представляет собой деканатриевую соль.
4. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний млекопитающего, подвергающегося чрезкожной внутрипросветной ангиопластике.
5. Композиция по п.4, отличающаяся тем, что содержит от 5 до 30 мг указанного олигосахарида и от 200 до 800 мг аспирина.
6. Композиция по пп.4 и 5, отличающаяся тем, что содержит от 8 до 20 мг указанного олигосахарида и от 400 до 600 мг аспирина.
7. Композиция по любому из пп.4-6, отличающаяся тем, что олигосахарид представляет собой метил O-(2-деокси-2-сульфамино-6-О-сульфо-a-D-глюкопиранозил)-(1R4)-O-(b-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-(1R4)-О-(2-деокси-2-сульфамино-3,6-ди-О-сульфо-a-D-глюкопиранозил)-(1R4)-O-(2-О-сульфо-a-L-идопиранозилуроновая кислота)-(1R4)-2-деокси-2-сульфамино-6-O-сульфо-a-D-глюкопиранозид, в котором анион имеет структуру формулы (А):
или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что олигосахарид представляет собой деканатриевую соль.
9. Способ лечения или профилактики тромбоэмболических заболеваний млекопитающего, подвергшегося чрезкожной внутрипросветной ангиопластике, заключающийся в том, что указанному млекопитающему вводят эффективное количество, по меньшей мере, одного синтетического олигосахарида, который представляет собой селективный ингибитор фактора Ха, действующий через антитромбин III, в комбинации с аспирином.
10. Способ по п.9, отличающийся тем, что олигосахарид представляетсобой метил O-(2-деокси-2-сульфамино-6-O-сульфо-a-D-глюкопиранозил)-(1R4)-O-(b-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-(1R4)-O-(2-деокси-2-сульфамино-3,6-ди-O-сульфо-a-D-глюкопиранозил)-(1R4)-O-(2-O-сульфо-a-L-идопиранозилуроновая кислота)-(1R4)-2-деокси-2-сульфамино-6-О-сульфо-a-D-глюкопиранозид, в котором анион имеет структуру формулы (А):
или одну из его фармацевтически приемлемых солей.
11. Способ по п.10, отличающийся тем, что олигосахарид представляет собой деканатриевую соль.
12. Способ по любому из пп. 9-11, отличающийся тем, что млекопитающему, нуждающемуся в лечении, вводят в день от 0,1 до 100 мг олигосахарида и от 0,1 до 100 мг аспирина из расчета на килограмм веса тела.
13. Способ по любому из пп. 9-12, отличающийся тем, что олигосахарид с аспирином вводят внутривенно или подкожно.
Текст
1 Настоящее изобретение относится к применению синтетических олигосахаридов с активностью, ингибирующей фактор Ха, которые действуют через антитромбин III отдельно или в сочетании с аспирином, при лечении тромбоэмболических заболеваний, которые имеют место во время или после чрезкожной внутрипросветной ангиопластики(РТСА). Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активных ингредиентов комбинацию олигосахаридов и аспирина, также является объектом настоящего изобретения. Активные ингредиенты, которые составляют комбинацию, присутствуют в свободном состоянии или в форме одной из их фармакологически приемлемых солей. В течение последнего десятилетия большое внимание обращалось на роль, которую играют тромбоциты в развитии тромбоэмболических заболеваний, связанных с артериосклерозом (инфаркт миокарда, стенокардия, инсульт, артериальные заболевания нижних конечностей и т.д.). Более того, хорошо изученная роль процесса коагуляции крови при артериальном тромбозе позволила разработать ряд лекарственных средств, которые ингибируют различные коагулирующие ферменты. Открытие значительной роли тромбина и Ха-фактора в тромботических процессах привело к применению антикоагулянтов, предложенных для предупреждения и лечения артериальных тромбозов. Среди используемых антикоагулянтов предпочтительным лекарственным средством для предупреждения и лечения тромбоэмболических заболеваний является гепарин. Гепарин катализирует, особенно через антитромбин III (AT III), ингибирование двух ферментов, которые включают каскад коагуляции крови, то есть фактор Ха и фактор IIа (или тромбин). Относительное значение этих двух активностей в общей активности гепарина остается неизвестной. Препараты гепарина с низким молекулярным весом (LMWH) содержат цепочки, образованные 4-30 моносахаридами, которые действуют подобно гепарину на Х-фактор и на тромбин, но которые являются более селективными для Х-фактора, чем для тромбина. Несмотря на такое различие в биологической активности, гепарин с низким молекулярным весом обладает антитромботическим действием,как это показано в исследованиях на животных и пациентах, страдающих от тромбоэмболических заболеваний или подвергающихся опасности образования тромбов (Hirsch J. et al.,J. Thromb. Hemost., 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348). В отличие от гепарина и низкомолекулярных гепаринов некоторые синтетические олигосахариды, например описанные в заявке ЕР 84999, обладают свойством селективно ингибировать Ха-фактор через антитромбин III, но не 2 обладают никакой активностью в отношении тромбина. Эти синтетические олигосахариды, соответствующие антитромбинсвязывающему домену (ABD) гепарина, известны и проявляют антитромботическую активность при венозном тромбозе. Эти соединения описаны в заявках ЕР 529715 и ЕР 621282. Эффективность этих олигосахаридов при лечении тромбоэмболических заболеваний,встречающихся в процессе или после чрезкожной внутрипросветной ангиопластики, была маловероятной вследствие их неспособности ингибировать тромбин, который представляет собой механизм, вовлеченный в тромбозы, возникающие вследствие РТСА. Действительно, из литературы давно известно, что тромбин играет ключевую роль при артериальном тромбозе, и это вновь подтверждено недавними экспериментами (L.A. Harker,Blood, 1991, 77, 1006-1012). Ингибиторы тромбина являются, таким образом, эффективным средством для предупреждения и лечения этого типа тромбоза после РТСА. При сравнении эффективности гепарина с эффективностью прямых ингибиторов тромбина(прямой ингибитор тромбина представляет собой ингибитор, который ингибирует тромбин без использования AT III в качестве интермедиата) установлено, что последние являются более эффективными, чем гепарин, при предупреждении и лечении артериального тромбоза(Arteriosclerosis and thrombosis, 1992, 12, 879885. J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). Возможной причиной такой недостаточной эффективности является то, что комплекс гепарин/АТ III не может по причине стерических затруднений ингибировать тромбин в тромбе,обогащенном тромбоцитами, которые представляют собой тромбоцитный тромб. Слабая активность гепарина в сравнении с прямыми ингибиторами, таким образом, обусловлена необходимостью использования им ATIII. Соединение, которое, с одной стороны,действует само через AT III в качестве интермедиата и, с другой стороны, не ингибирует тромбин, как следовало бы ожидать, должно быть неэффективно при лечении и артериального тромбоза после чрезкожной внутрипросветной ангиопластики. Совершенно неожиданно было обнаружено, что синтетический олигосахарид, который является селективным ингибитором фактора Ха,действующий через антитромбин III, может быть использован отдельно или в сочетании с аспирином для лечения тромбоэмболических заболеваний артериального происхождения после РТСА. Хотя сейчас известно, что пентасахариды с активностью против фактора Ха и аспирин действуют по двум различным механизмам, нико 3 гда не изучалось применение в качестве антитромботического средства комбинации или сочетания этих активных ингредиентов. Таким образом, объектом изобретения является применение синтетического олигосахарида, который представляет собой селективный ингибитор фактора Ха, действующий через ATIII отдельно или в сочетании с аспирином, для получения лекарственных средств, предназначенных для предупреждения или лечения тромбоэмболических заболеваний, имеющих место у млекопитающего, которое подверглось чрезкожной внутрипросветной ангиопластике. Согласно изобретению, под селективным ингибитором фактора Ха подразумевается соединение, способное селективно ингибировать фактор Ха через антитромбин III, но не обладающее значительной активностью в отношении тромбина. Предпочтительно, селективный ингибитор фактора Ха не обладает активностью в отношении тромбина. Указанные синтетические олигосахариды представляют собой преимущественно пентасахариды, известные из патента ЕР 84999 и патента США 5378829. Наиболее предпочтительными пентасахаридами являются: метил О-(2-деокси-2-сульфамино-6-ОсульфоD-глюкопиpaнозил)-(l4)-O-(-Dглюкопиранозилуроновая кислота)-(14)-O-(2 деокси-2-сульфамино-3,6-ди-O-сульфоDглюкопиранозил)-(14)-O-(2-О-сульфоLидопиранозилуроновая кислота)-(14)-2 деокси-2-сульфамино-6-O-сульфоD-глюкопиранозид, в котором анион имеет структуру формулы (А) (см. конец описания), и его фармацевтически приемлемые соли, особенно деканатриевая соль, известная под кодовым названием SR 90107 А или ORG 31540, которая описана в Chemical Synthesis to Glycoaminoglycans,Supplement to Nature 1991, 350, 30-33, и обозначенная в дальнейшем "PS"; метил О-(3,4-ди-О-метил-2,6-ди-О-сульфо-D-глюкопиранозил)-(14)-О-(3-О-метил-2-OсульфоD-глюкопиранозилуроновая кислота)(14)-O-(2,3,6-три-O-сульфоD-глюкопиранозил)-(14)-O-(3-O-метил-2-O-сульфоLидопиранозилуроновая кислота)-(14)-2,3,6 три-O-сульфоD-глюкопиранозид, в котором анион имеет структуру формулы (В) (см. конец описания), и его фармацевтически приемлемые соли, особенно додеканатриевая соль, описанная в патенте США .5378829; метил O-(2,3,4-три-O-метил-6-O-сульфо-D-глюкопиранозил)-(14)-O-(2,3-ди-O-метил-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-(14)O-(2,3,6-три-O-сульфоD-глюкопиранозил)(14)-O-(2,3-ди-O-метилL-идопиранозилуроновая кислота)-(14)-2,3,6-три-O-сульфо-D-глюкопиранозид, в котором анион имеет 4 структуру формулы (С) (см.конец описания), и его фармацевтически приемлемые соли, особенно нонанатриевая соль, описанная в патенте США 5378829. Применение соединения формулы (А),предпочтительно в форме деканатриевой соли(PS), соответствует предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения. Деканатриевая соль соединения структуры(А) (PS), как типичное соединение для применения, согласно настоящему изобретению, являлось объектом опытных клинических испытаний на пациентах, которые подверглись реконструкции коронарных сосудов через просветы. Пациентам вводили единичную дозу 12 мг PS внутривенно и 500 мг аспирина также внутривенно. Полученные результаты показывают терапевтическую ценность комбинацииPS/аспирин при предупреждении и лечении острого тромбоза, возникающего после чрезкожной внутрипросветной ангиопластики . Для оценки антитромботической активности 71 пациент с устойчивой стенокардией (26),с недавно проявившейся неустойчивой стенокардией (11) или с рецентным инфарктом миокарда (34) с патологическими коронарными изменениями типа А или В, подвергаются РТСА с использованием внутривенной иньекции ударной единичной дозы в 12 мг PS и 500 мг аспирина внутривенно. Ангиографию повторяют через 24 ч после РТСА. Конечными точками являются образование тромбов на участках РТСА и тромболиз (растворение тромба) при инфаркте миокарда (ТIМI) в целевом сосуде. Гепарин нельзя применять до, во время и в течение 24 ч после РТСА. Острое тромботическое закрытие участка, вскрытого при РТСА, наблюдалось у одного пациента, и периферическая(дистальная) эмболизация тромбов, содержащих тромбоциты, также у одного пациента. Раскрытое состояние сосудов было восстановлено у обоих пациентов с внутрикоронарными изменениями. Для 11 пациентов потребовались стенты(устройства для реконструкции просвета) (для рассечения - для 9 пациентов, результаты ниже оптимальных получены в случае 2 пациентов),им было дано 250 мг тиклопидина во время имплантации. Средний минимальный диаметр просвета составлял 0,900,50 мм до и 2,650,40 мм после РТСА (справочный диаметр 2,950,60 мм). Через 24 ч ТIМI наблюдают 3 потока без тромбов на участке РСТА у каждого из 71 пациента. Наблюдается отсутствие сильного кровотечения. Анти-Ха активность падает 10 мин после введения ударной дозы PS(1,200,29 ед. анти-Ха/мл) и сохраняется в среднем на уровне 0,870,14 ед. анти-Ха/мл 2 ч после введения PS. Время активированного свертывания ACT остается неизменным. Концентрации комплексов тромбин - антитромбин(ТАТ) снижаются от 21,918,7 до 4,83,8 мкг/л, 5 а 1+2-фрагментов протромбина от 2,081,04 до 1,540,82 нг/мл 2 ч после введения PS. Таким образом, согласно настоящему изобретению, применение олигосахарида, одного или в комбинации с аспирином, оказывает целебное действие на патологические состояния пациентов, которые подвергаются чрезкожной внутрипросветной ангиопластике. Следует отметить, что использование олигосахарида, отдельно или в сочетании с аспирином, в соответствии с настоящим изобретением,не увеличивает гемаррагический риск. Для лечения названных выше заболеваний олигосахариды и аспирин вводят млекопитающим, включая человека, при дневных дозах олигосахарида или аспирина, соответственно от 0,1 до 100 мг на кг веса тела млекопитающего, нуждающегося в лечении. В случае человека доза может меняться для каждого компонента от 1 до 1000 мг в день в зависимости от возраста пациента, который находится на лечении, или вида лечения: профилактика или лечение. Предпочтительно пентасахарид вводят одному пациенту в дозах между 0,30 и 30 мг в день. Аспирин может быть рецептурирован в виде фармацевтической композиции в соответствии с известными способами, которые хорошо известны специалистам в данной области. Аналогичные рецептуры используют для олигосахарида. Комбинация олигосахарида и аспирина вместе с обычными фармацевтически приемлемыми носителями может представлять собой фармацевтические композиции, приемлемые для орального или парентерального и, особенно подкожного или внутривенного, введения. Эти фармацевтические композиции предпочтительно получают в форме дозирующих единиц, содержащих определенное количество активных ингредиентов, например от 0,1 до 50 мг олигосахарида или аспирина, соответственно, из расчета на одну дозу. Когда, по меньшей мере, два активных ингредиента вводятся в одну композицию, то необходимо обеспечить совместимость различных активных соединений. Таким образом, олигосахарид, предпочтительно, используется в виде аддитивной соли, например натриевой соли. Обычно олигосахариды в форме их аддитивных солей с фармацевтически приемлимыми кислотами химически несовместимы с аспирином. Таким образом, объектом настоящего изобретения является также фармацевтическая композиция для лечения или профилактики тромбоэмболических заболеваний млекопитающего, которое подверглось чрезкожной внутрипросветной ангиопластике. Композиция содержит в качестве активно действующего вещества комбинацию эффективного количества,по меньшей мере, одного синтетического олигосахарида, который представляет собой селек 000048 6 тивный ингибитор фактора Ха, действующий через антитромбин III, и эффективное количество аспирина, возможно в смеси с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Эти композиции готовят таким образом,чтобы их можно было ввести через желудочнокишечный тракт или парентерально. Фармацевтические композиции согласно изобретению, преимущественно, представлены различными формами, такими как, например,растворы для инъекций и орального применения, таблетки с сахарным покрытием, простые таблетки или желатиновые капсулы. Растворы для инъекций являются предпочтительными фармацевтическими формами. В фармацевтических композициях согласно изобретению для орального, подъязычного,подкожного, внутримышечного, внутривенного,трансдермального введения, для введения через слизистые, для локального и ректального введения животным и человеку активный ингредиент может быть введен в единичные формы и в виде смеси с обычными фармацевтическими носителями. Подходящими единичными формами являются оральные формы, такие как таблетки,желатиновые капсулы, порошки, гранулы, микрогранулы и оральные растворы или суспензии,формы для подъязычного и орального введения,формы для подкожного введения, внутримышечного, внутривенного, интраназального или внутриглазного введения, а также формы для ректального применения. Когда получают твердые композиции в форме таблеток, основной активный ингредиент смешивают с фармацевтическим связующим,таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и т.д. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами, или таблетки могут быть обработаны так, чтобы они обладали пролонгированным действием или задержанной активностью, постоянно высвобождая определенное количество активного ингредиента. Препараты в желатиновых капсулах получают путем смешения активного ингредиента с разбавителем и разливания полученной смеси в мягкие или твердые желатиновые капсулы. Вододиспергирующиеся порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент,смешанный с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, или суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон,а также с подслащивающими агентами и вкусовыми добавками. Для ректального применения используются свечи, которые готовят со связывающими агентами, плавящимися при ректальной температуре, например кокосовым маслом или полиэтиленгликолями. Для парентерального, интраназального или внутриглазного введения используются водные 7 суспензии, изотоничные солевые растворы и стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармацевтически приемлемые диспергирующие агенты и/или смачивающие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль. Для введения через слизистые активные ингредиенты могут быть рецептурированы в присутствии промотора, такого как соль желчной кислоты, гидрофильного промотора, такого как, например, гидропропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза,гидроксиэтилцеллюлоза, этилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, декстран, поливинилпирролидон, пектины, крахмалы, желатин, казеин, акриловые кислоты, акриловые эфиры и их сополимеры,виниловые полимеры или сополимеры, виниловые спирты, алкоксиполимеры, полиэтиленоксидные полимеры, простые полиэфиры или их смесь. Активные ингредиенты могут быть рецептурированы в форме микрокапсул, возможно с одним или несколькими носителями или добавками. Активные ингредиенты могут быть получены и в форме комплекса с циклодекстрином,например, с -, - или -циклодекстрином, 2 гидроксипропилциклодекстрином или метил-циклодекстрином. Один из активных ингредиентов, например олигосахарид, может также высвобождаться из баллона, в котором он содержится, или с помощью внутрисосудистого стента, вводимого в кровеносные сосуды. Фармакологическая эффективность активного ингредиента от этого не меняется. В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения фармацевтические композиции содержат комбинацию аспирина и соединения формулы (А), предпочтительно в форме деканатриевой соли. Также предпочтительно внутривенное или подкожное введение олигосахарида. Фармацевтические композиции согласно изобретению предпочтительно содержат от 5 до 30 мг олигосахарида, который является селективным ингибитором фактора Ха, и от 200 до 800 мг аспирина, более предпочтительно от 8 до 20 мг указанного олигосахарида и от 400 до 600 мг аспирина, например 12 мг указанного олигосахарида и 500 мг аспирина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение синтетического олигосахарида, который представляет собой селективный ингибитор фактора Ха, действующий через антитромбин III в комбинации с аспирином для получения лекарственных средств, предназначенных для предупреждения или лечения тромбоэмболических заболеваний, имеющих место у 8 млекопитающего, подвергающегося чрезкожной внутрипросветной ангиопластике. 2. Применение по п.1, отличающееся тем,что олигосахарид представляет собой метил O(2-деокси-2-сульфамино-6-O-сульфоD-глюкопиранозил)-(14)-O-(-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-(14)-O-(2-деокси-2 сульфамино-3,6-ди-О-сульфоD-глюкопиранозил)-(14)-O-(2-O-сульфоL-идопиранозилуроновая кислота)-(14)-2-деокси-2-сульфамино-6-O-сульфоD-глюкопиранозид,в котором анион имеет структуру формулы (А)(см. конец описания), или одну из его фармацевтически приемлемых солей. 3. Применение по п.2, отличающееся тем,что олигосахарид представляет собой деканатриевую соль. 4. Фармацевтическая композиция для лечения и профилактики тромбоэмболических заболеваний млекопитающего, подвергающегося чрезкожной внутрипросветной ангиопластике. 5. Композиция по п.4, отличающаяся тем,что содержит от 5 до 30 мг указанного олигосахарида и от 200 до 800 мг аспирина. 6. Композиция по пп.4 и 5, отличающаяся тем, что содержит от 8 до 20 мг указанного олигосахарида и от 400 до 600 мг аспирина. 7. Композиция по любому из пп.4-6, отличающаяся тем, что олигосахарид представляет собой метил O-(2-деокси-2-сульфамино-6-ОсульфоD-глюкопиранозил)-(14)-O-(-Dглюкопиранозилуроновая кислота)-(14)-О-(2 деокси-2-сульфамино-3,6-ди-О-сульфоDглюкопиранозил)-(14)-O-(2-О-сульфоLидопиранозилуроновая кислота)-(14)-2 деокси-2-сульфамино-6-O-сульфоD-глюкопиранозид, в котором анион имеет структуру формулы (А) (см. конец описания), или одну из его фармацевтически приемлемых солей. 8. Композиция по п.7, отличающаяся тем,что олигосахарид представляет собой деканатриевую соль. 9. Способ лечения или профилактики тромбоэмболических заболеваний млекопитающего, подвергшегося чрезкожной внутрипросветной ангиопластике, заключающийся в том, что указанному млекопитающему вводят эффективное количество, по меньшей мере, одного синтетического олигосахарида, который представляет собой селективный ингибитор фактора Ха, действующий через антитромбинIII, в комбинации с аспирином. 10. Способ по п.9, отличающийся тем, что олигосахарид представляетсобой метил O-(2 деокси-2-сульфамино-6-O-сульфоD-глюкопиранозил)-(14)-O-(-D-глюкопиранозилуроновая кислота)-(14)-O-(2-деокси-2-сульфамино-3,6-ди-O-сульфоD-глюкопиранозил)(14)-O-(2-O-сульфоL-идопиранозилуроно 9 вая кислота)-(14)-2-деокси-2-сульфамино-6 О-сульфоD-глюкопиранозид, в котором анион имеет структуру формулы (А) (см. конец описания), или одну из его фармацевтически приемлемых солей. 11. Способ по п.10, отличающийся тем,что олигосахарид представляет собой деканатриевую соль. 12. Способ по любому из пп. 9-11, от 10 личающийся тем, что млекопитающему,нуждающемуся в лечении вводят в день от 0,1 до 100 мг олигосахарида и от 0,1 до 100 мг аспирина из расчета на килограмм веса тела. 13. Способ по любому из пп. 9-12, отличающийся тем, что олигосахарид с аспирином вводят внутривенно или подкожно.
МПК / Метки
МПК: A61K 31/725
Метки: фармацевтическая, способ, олигосахарида, заболеваний, применение, аспирина, композиция, лечения, тромбоэболических
Код ссылки
<a href="https://eas.patents.su/6-48-primenenie-oligosaharida-i-aspirina-dlya-lecheniya-tromboebolicheskih-zabolevanijj-farmacevticheskaya-kompoziciya-sposob-lecheniya.html" rel="bookmark" title="База патентов Евразийского Союза">Применение олигосахарида и аспирина для лечения тромбоэболических заболеваний, фармацевтическая композиция, способ лечения</a>