Фармацевтические комбинации на основе производных пиридоиндолона и противораковых агентов

005930 Настоящее изобретение относится к новым комбинациям производных пиридоиндолона с противораковыми агентами и к содержащим их фармацевтическим композициям. В документе US 5880126 описаны соединения, являющиеся производными 9 Н-пиридо[3,4-b]индола и пригодные для лечения, в частности, заболеваний, при которых имеет место усиленный рост и новообразование клеток, например лейкемии. Эти соединения могут быть использованы в комбинации с другими лекарственными средствами. Из документа FR 2765582 известны производные 3-алкил-1,9-дигидро-2 Н-пиридо[2,3-b]индол-2-она и композиции на их основе, пригодные для лечения неврологических расстройств и расстройств, связанных с дисфункцией гипоталамуса. Производные пиридоиндолона, которые могут быть использованы в настоящем изобретении, представляют собой соединения формулыR1 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;R2 представляет собой метильную или этильную группу; илиR1 и R2 вместе образуют группу (СН 2)3;r3 представляет собой либо фенильную группу, возможно замещенную атомом галогена или метильной или метоксигруппой, либо тиенильную группу;R4 представляет собой атом водорода или хлора, или метильную или метоксигруппу. Было обнаружено, что соединения формулы (I), которые являются противораковыми агентами, могут быть благоприятным образом скомбинированы с другими противораковыми агентами. Предпочтительными производными пиридоиндолона являются соединения формулыR1 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;R2 представляет собой метильную или этильную группу; илиR1 и R2 вместе образуют группу (СН 2)3;R3 представляет собой атом водорода или галогена, или метильную или метоксигруппу;R4 представляет собой атом водорода или хлора, или метильную или метоксигруппу. Более предпочтительными производными пиридоиндолона являются соединения формулыR1 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;R2 представляет собой метильную или этильную группу;R3 представляет собой атом водорода или галогена, или метильную или метоксигруппу;R4 представляет собой атом водорода или хлора, или метильную или метоксигруппу. Еще более предпочтительными производными пиридоиндолона являются соединения формулыR1 представляет собой метильную или этильную группу;R2 представляет собой метильную или этильную группу;R3 представляет собой атом водорода или галогена, или метильную или метоксигруппу;R4 представляет собой атом водорода или хлора, или метильную или метоксигруппу. Примерами производных пиридоиндолона согласно изобретению являются:m: 4H; 7.75 млн-1: d: 2H; 7.8 млн-1: s: 1H; 8.4 млн-1: s: 1H; 11.8 млн-1: s: 1H. Соединения формулы (I) получают способом, описанным в документе FR 97 08409. Соединения формулы (I) тестировали in vitro на линии клеток рака молочной железы человека: линии MDA-MB-231, полученной из Американской коллекции типовых культур (АТСС, American TypeCulture Collection) (регистрационный номер НТВ 26). Оценку антипролиферативного действия проводят согласно J.M.Derocq et al., FEBS Letters, 1998,425, 419-425: измеряют степень включения [3H]тимидина в ДНК обработанных клеток после 96-часовой инкубации с соединением формулы (I). 50%-ную ингибирующую концентрацию (IC50) определяют как концентрацию, которая ингибирует клеточную пролиферацию на 50%. Соединения формулы (I), как правило, имеют величину IC50, составляющую менее 10 мкМ для линии MDA-MB-231. Соединения формулы (I) тестировали также на другой линии клеток рака молочной железы человека, известной как линия со множественной лекарственной устойчивостью (multi-drug resistant, MDR) и обозначенной MDA-A1. Эта линия описана E.Collomb, C.Dussert и P.M.Martin в Cytometry, 1991, 12 (1),15-25. Термин "множественная лекарственная устойчивость", который характеризует эту линию, означает,что указанная линия обычно относительно нечувствительна к широко использующимся химиотерапевтическим лекарствам и, в частности, к антимитотическим агентам природного происхождения, таким как паклитаксел, винкристин и винбластин. Соединения формулы (I) имеют величину IC50, которая, как правило, составляет менее 10 мкМ в опытах на линии MDA-A1, обладающей множественной лекарственной устойчивостью. Таким образом, соединения формулы (I) ингибируют пролиферацию опухолевых клеток, включая пролиферацию клеток, демонстрирующих множественную лекарственную устойчивость. Ряд соединений формулы (I) был протестирован также in vivo на модели ксенотрансплантации человеческих опухолей, имплантированных подкожно мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID, Severe Combined Immuno Deficiency). Лечение животных соединением формулы (I) начинали через 6-7 дней после имплантации, когда опухоль достигала массы примерно 60 мг. Соединение затем вводили перорально в виде раствора в растворителе. Противоопухолевую активность оценивали, когда средняя масса опухоли достигала примерно 1000 мг у контрольных животных, обработанных только растворителем: измеряли соотношение Т/С, при этом Т представляет собой среднюю массу опухолей у обработанных животных, а С представляет собой среднюю массу опухолей у контрольных животных. Соотношение Т/С, меньшее или равное 42%, рассматривают как величину, указывающую на значительную противоопухолевую активность согласноStuart Т. Et al. (J. Med. Chem., 2001, 44 (11), 1758-1776). При введении в суточной дозе от 50 до 300 мг/кг,ряд соединений формулы (I) дали соотношение Т/С менее 20%. Антипролиферативные эффекты комбинации соединения формулы (I) с другим противораковым агентом измеряли в опытах на линии MDA-A1, описанной выше линии со "множественной лекарственной устойчивостью", в соответствии с упомянутой методикой (J.M. Derocq et al.). Величину IC50, полученную для одного противоракового агента, сравнивали с величиной, полученной для комбинации этого же противоракового агента с соединением формулы (I). Наблюдали заметное уменьшение величины IC50. Величины IC50 могут быть разделены на показатель, варьирующий от 2 до 100 и даже выше 100 для определенных производных пиридоиндолона формулы (I), скомбинированных с другим противораковым агентом. В качестве примера, величину IC50, полученную для одного паклитаксела, сравнивали с величиной,полученной для комбинации паклитаксела с 1,6,9-триметил-3-фенил-1,9-дигидро-2 Н-пиридо[2,3-b]индол-2-оном. Величина IС 50 делилась на показатель, варьирующий от 14 до 100 в зависимости от использованных концентраций 1,6,9-триметил-3-фенил-1,9-дигидро-2 Н-пиридо[2,3-b]индол-2-она. Результаты тестов демонстрируют синергический эффект и потенцирование антипролиферативных эффектов компонентов комбинаций по данному изобретению.-2 005930 Согласно настоящему изобретению соединение(ия) формулы (I) вводят в комбинации с одним (или более чем одним) противораковым активным началом(ами). Эти активные начала могут представлять собой, в частности, противоопухолевые соединения, такие как алкилирующие агенты, алкилсульфонаты(бусульфан), дакарбазин, прокарбазин, азотные аналоги иприта (хлорметин, мелфалан или хлорамбуцил),циклофосфамид или ифосфамид; нитрозомочевины, такие как кармустин, ломустин, семустин или стрептозоцин; антибластомные алкалоиды, такие как винкристин или винбластин; таксаны, такие как паклитаксел; антибластомные антибиотики, такие как актиномицин; интеркалирующие агенты; антибластомные антиметаболиты, антагонисты фолата, метотрексат; ингибиторы синтеза пуринов; аналоги пуринов,такие как меркаптопурин или 6-тиогуанин; ингибиторы синтеза пиримидинов, ингибиторы ароматазы,капецитабин и аналоги пиримидинов, такие как фторурацил, гемцитабин, цитарабин и цитозинарабинозид; бреквинар; противораковые гормональные агонисты и антагонисты, включая тамоксифен; ингибиторы киназ, иматиниб; ингибиторы ростовых факторов; некоторые противовоспалительные агенты, которые могут быть использованы для лечения рака, такие как пентозанполисульфат, кортикостероиды, преднизон или дексаметазон; анти-топоизомеразы, такие как этопозид, антрациклины, включая доксорубицин, блеомицин, митомицин и метрамицин; металлосодержащие противораковые комплексы,комплексы платины, цисплатин, карбоплатин или оксалиплатин; альфа-интерферон, трифенилтиофосфорамид или алтретамин; анти-ангиогенные агенты; иммунотерапевтические адъюванты. Комбинации по изобретению полезны для предупреждения и лечения заболеваний, вызванных или отягченных пролиферацией опухолевых клеток, таких как первичные или метастатические опухоли, карциномы и раки, в частности, рак молочной железы; рак легкого; рак тонкой кишки, рак толстой кишки и прямой кишки; рак дыхательных путей, ротовой части глотки и гортанной части глотки; рак пищевода; рак печени, рак желудка, рак желчных протоков; рак желчного пузыря, рак поджелудочной железы; раки мочевыводящих путей, включая почки и уротелий, рак мочевого пузыря; раки женских половых путей,включая рак матки, шейки и яичников, хориокарцинома и трофобластома; раки мужских половых путей,включая рак предстательной железы, семенных пузырьков и яичек, и опухоли зародышевых клеток; раки эндокринных желез, включая рак щитовидной железы, гипофиза и надпочечников; раки кожи, включая гемангиомы, меланомы и саркомы, включая саркому Капоши; опухоли мозга, нервов, глаз, мозговых оболочек, включая астроцитомы, глиомы, глиобластомы, ретинобластомы, невриномы, нейробластомы,шванномы и менингиомы; опухоли, происходящие от гемопоэтических злокачественных опухолей,включая лейкемии, хлоромы, плазмацитомы, грибовидный (фунгоидный) микоз, лимфому или Тклеточную лейкемию, лимфому не-Ходжкина, злокачественные гемопатии и миеломы. Объектом настоящего изобретения являются также фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного начала (начал) терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) или фармацевтически приемлемой соли, гидрата или сольвата указанного соединения, и терапевтически эффективное количество одного (или более чем одного) другого противоракового активного начала (начал), а также один или более чем один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают в соответствии с лекарственной формой и желательным способом введения, из обычных эксципиентов, которые известны из уровня техники. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть приготовлены для перорального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, местного, локального, внутритрахеального, интраназального, трансдермального или ректального введения или введения любым другим подходящим способом человеку и животным для предупреждения или лечения указанных выше заболеваний. Соединения формулы (I), описанные выше, могут быть использованы в суточных дозах от 0,002 до 2000 мг на килограмм массы тела млекопитающего, подлежащего лечению, предпочтительно в суточных дозах от 0,1 до 300 мг/кг. У человека предпочтительная доза может варьировать от 0,02 до 10 000 мг в сутки и более предпочтительно от 1 до 3000 мг в зависимости от возраста индивидуума, подлежащего лечению, или вида терапии (профилактики или лечения). Противораковые активные начала, с которыми комбинируют соединения формулы (I), используют в обычных дозах. Подходящие для введения формы включают в себя пероральные формы, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для перорального введения, формы для сублингвального, трансбуккального, внутритрахеального, внутриглазного, интраназального или ингаляционного введения, формы для местного, трансдермального, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для местного применения комбинации по изобретению могут быть использованы в составе кремов, гелей, мазей или лосьонов. Согласно обычной практике дозировка, подходящая для каждого конкретного пациента, определяется врачом в соответствии со способом введения, возрастом, массой и реакцией указанного пациента. Согласно другому аспекту изобретения соединение(ия) формулы (I) и одно (или более чем одно) другое противораковое активное начало(а) могут быть введены одновременно, последовательно или раз-3 005930 дельно во времени для лечения заболеваний, вызванных или отягченных пролиферацией опухолевых клеток. Комбинации по изобретению могут быть представлены в виде набора, содержащего, во-первых, по меньшей мере одно соединение формулы (I) и, во-вторых, одно (или более чем одно) другое противораковое активное начало(а). Согласно другому аспекту изобретение также относится к способу лечения заболеваний, вызванных или отягченных пролиферацией опухолевых клеток, который состоит в том, что индивидууму, нуждающемуся в таком лечении, вводят терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного соединения формулы (I) в сочетании с одним (или более чем одним) другим противораковым активным началом(ами). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация по меньшей мере одного соединения формулы в которой R1 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;R2 представляет собой метильную или этильную группу или R1 и R2 вместе образуют группу (СН 2)3;r3 представляет собой либо фенильную группу, возможно замещенную атомом галогена или метильной или метоксигруппой, либо тиенильную группу;R4 представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу; с одним (или более чем одним) противораковым активным началом(ами). 2. Комбинация по п.1 по меньшей мере одного соединения формулы в которой R1 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;R2 представляет собой метильную или этильную группу или R1 и R2 вместе образуют группу (СН 2)3;R3 представляет собой атом водорода или галогена или метильную или метоксигруппу;R4 представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу. 3. Комбинация по п.1 или 2 по меньшей мере одного соединения формулы в которой R1 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;R2 представляет собой метильную или этильную группу;R3 представляет собой атом водорода или галогена или метильную или метоксигруппу;R4 представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу. 4. Комбинация по п.1, в которой соединение формулы (I) представляет собой одно из соединений,указанных ниже 6-хлор-1,9-диметил-3-фенил-1,9-дигидро-2 Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он; 3-(4-метоксифенил)-1,9-диметил-1,9-дигидро-2 Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он; 1,6,9-триметил-3-(3-тиенил)-1,9-дигидро-2 Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он; 1,6,9-триметил-3-фенил-1,9-дигидро-2 Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он; 1,6-диметил-3-фенил-1,9-дигидро-2 Н-пиридо[2,3-b]индол-2-он. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере одно соединение формулы в которой R1 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;R2 представляет собой метильную или этильную группу или R1 и R2 вместе образуют группу (СН 2)3;r3 представляет собой либо фенильную группу, возможно замещенную атомом галогена или метильной или метоксигруппой, либо тиенильную группу;R4 представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу;-4 005930 в комбинации с одним (или более чем одним) противораковым активным началом(ами) и одним или более чем одним фармацевтически приемлемым эксципиентом. 6. Набор для лечения пролиферации опухолевых клеток, содержащий, во-первых, по меньшей мере одно соединение формулы в которой R1 представляет собой атом водорода или метильную или этильную группу;R2 представляет собой метильную или этильную группу или R1 и R2 вместе образуют группу (СН 2)3;r3 представляет собой либо фенильную группу, возможно замещенную атомом галогена или метильной или метоксигруппой, либо тиенильную группу;R4 представляет собой атом водорода или хлора или метильную или метоксигруппу; и, во-вторых, одно (или более чем одно) противораковое активное начало(а); причем эти соединения находятся в отдельных ячейках и предназначены для одновременного, последовательного или раздельного введения во времени.