Ингибиторы ароматазы и моноклональные антитела против her2 как противоопухолевые агенты

005931 Настоящее изобретение касается лечения гормонзависимых нарушений, для которых характерна сверхэкспрессия HER2. Более конкретно, изобретение касается лечения человека, предрасположенного или страдающего нарушением, для которого характерна сверхэкспрессия HER2, с помощью сочетания антитела против HER2 и ингибитора ароматазы. Было показано, что протоонкогены, которые кодируют факторы роста и рецепторы факторов роста,играют важную роль в патогенезе различных злокачественных новообразований, включая рак молочной железы. В особенно многочисленных исследованиях было показано прогностическое значение р 185(HER2), который сверхэкспрессирован в от 10 до 40% опухолей молочной железы человека. Более того,рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против HER2 (гуманизированный вариант антитела мыши 4D5 против HER-2, обозначаемый как Herceptin), как было обнаружено, клинически эффективно у больных с сверхэкспрессирующим HER2 раком молочной железы (J. Clin. Oncol. 14:737744, 1996). В противораковой терапии хорошо известна применимость ингибиторов ароматазы. Однако также хорошо известно в данной области техники, что введение больному терапевтически эффективных количеств ингибиторов ароматазы может вызывать существенные побочные эффекты. Основными токсичными осложнениями являются, например, летаргия, горячие приливы, сыпь, преходящая лейкопения,головокружение, тошнота, запор и рвота. С другой стороны, и введение больному терапевтически эффективных количеств антитела против HER2 может сходным образом вызывать значительные побочные эффекты, например сверхчувствительность, нарушение функции почек, повреждения миокарда и в целом кардиотоксичность. Заявители настоящего изобретения обнаружили, что сочетанная терапия гормонзависимого нарушения, характеризуемого сверхэкспрессией HER2, включающая терапевтически эффективное количество ингибитора ароматазы и терапевтически эффективное количество антитела против HER2, может оказывать терапевтическое действие, которое превосходит то, которое достигается при раздельном введении терапевтически эффективного количества либо одного ингибитора ароматазы, либо одного антитела против HER2. Сходным образом они обнаружили, что сочетанная терапия гормонзависимого нарушения, характеризуемого сверхэкспрессией HER2, включающая терапевтически субэффективное количество ингибитора ароматазы и терапевтически субэффективное количество антитела против HER2, может оказывать по существу то же самое терапевтическое действие, которое достигается при раздельном введении терапевтически эффективного количества либо ингибитора ароматазы, либо антитела против HER2. Наиболее важно то, что они обнаружили, что такое впервые полученное терапевтическое действие не сопровождается токсическими эффектами в отличие от вызываемых при раздельном введении либо терапевтически эффективного количества ингибитора ароматазы, либо терапевтически эффективного количества антитела против HER2. В свете вышесказанного эффективность ингибитора ароматазы и антитела против HER2 значительно возрастает без параллельного повышения токсичности. Другими словами, сочетанная терапия настоящего изобретения повышает терапевтические эффекты ингибитора ароматазы и антитела противHER2 и таким образом обеспечивает более эффективное и менее токсичное лечение гормонзависимых нарушений. Соответственно, в настоящем изобретении предлагается новый и ценный инструмент терапии гормонзависимых нарушений, характеризуемых сверхэкспрессией HER2. Преимущества, предлагаемые в настоящем изобретении, могут быть оценены по их предпочтительным качествам, описанным здесь ниже. Примером таких нарушений являются раковые заболевания, например рак молочной железы, шейки матки, яичников и эндометрия и эндометриоз. Однако таким нарушением предпочтительно является рак молочной железы у человека, в особенности у женщин. Соответственно, первым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, включающая ингибитор ароматазы и антитело против HER2, имеющих синергичную или сверхаддитивную, терапевтическую активность в отношении гормонзависимого нарушения, характеризуемого сверхэкспрессией HER2. Настоящее изобретение также относится к применению ингибитора ароматазы для получения фармацевтической композиции для лечения гормонзависимого нарушения, характеризуемого сверхэкспрессией HER2, причем лечение дополнительно включает введение композиции, включающей антитело против HER2 в количестве, эффективном для получения сверхаддитивного эффекта. Примерами ингибиторов ароматазы в соответствии с изобретением являются эксеместан, аминоглутетимид, роглетимид, пиридоглутетимид, анастразол, трилостан, тестолактон, форместан, атаместан, 1 метил-1,4-андростадиен-3,17-дион (MAD), кетоконазол, фадрозол, летрозол, ворозол и анастрозол. Предпочтительными примерами ингибиторов ароматазы в соответствии с изобретением являются эксеместан, анастрозол и летрозол, в особенности эксеместан. Перечисленные здесь ингибиторы ароматазы являются хорошо известными продуктами, которые перечислены, например, в Cancer-Treat-Res.: 94, 231-254, 1998 и патенте WO 99/30708.-1 005931 Если это специально не указано, термины "HER2" и "ErbB2" при использовании здесь относятся к белку человека и применяются как взаимозаменяемые. Антитело против HER2 в соответствии с изобретением может быть либо "интактным" антителом,либо его фрагментом. Термин "антитело" применяется в самом широком смысле слова и конкретно охватывает интактные моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела (например биспецифичные антитела), образованные по меньшей мере из двух интактных антител и фрагментов антител при условии, что они проявляют желаемую биологическую активность. "Фрагменты антитела" включают часть интактного антитела, предпочтительно антигенсвязывающую или вариабельную область интактного антитела. Примеры фрагментов антитела включают Fab, Fab', F(ab')2 и Fv фрагменты; диатела; линейные антитела; одноцепочечные молекулы антитела и мультиспецифичные антитела, образованные из фрагментов антител. Предпочтительным примером антитела против HER2 является трастузумаб. Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело против HER2 трастузумаб(Herceptin) описано в различных научных публикациях, например Cancer Res., 1998, 58: 2825-2831. Настоящее изобретение также относится к продукту, включающему ингибитор ароматазы и антитело против HER2, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного введения в количествах, обеспечивающих получение синергичной, или сверхаддитивной, терапевтической активности в отношении гормонзависимого нарушения, характеризуемого сверхэкспрессией HER2. В другом варианте настоящее изобретение относится к набору, включающему фармацевтическую композицию, содержащую ингибитор ароматазы в качестве активного агента и антитело против HER2 в качестве дополнительного активного агента в количествах, обеспечивающих получение синергичной,или сверхаддитивной, терапевтической активности в отношении гормонзависимого нарушения, характеризуемого сверхэкспрессией HER2 в подходящих контейнерах. В другом варианте настоящее изобретение относится к способу лечения человека, в особенности женщины, страдающего гормонзависимым нарушением, характеризуемым сверхэкспрессией HER2, предусматривающему введение указанному человеку ингибитора ароматазы и антитела против HER2 в количествах, эффективных для получения сверхаддитивного, или синергичного, терапевтического эффекта. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к способу снижения побочных эффектов(неблагоприятных реакций), вызванных противоопухолевой терапией ингибитором ароматазы у человека, в особенности у женщины, страдающего от гормонзависимой опухоли, сверхэкспрессирующей HER2,причем способ предусматривает введение указанному человеку комбинированного препарата, включающего ингибитор ароматазы и антитело против HER2 в количествах, эффективных для получения сверхаддитивного, или синергичного, противоопухолевого эффекта. В еще одном варианте настоящее изобретение относится к способу снижения побочных эффектов(неблагоприятных реакций), вызванных противоопухолевой терапией антителом против HER2 у человека, в особенности у женщины, страдающего от гормонзависимой опухоли, сверхэкспрессирующей HER2,причем способ предусматривает введение указанному человеку комбинированного препарата, включающего антитело против HER2 и ингибитор ароматазы в количествах, эффективных для получения сверхаддитивного, или синергичного, противоопухолевого эффекта. Применяемый здесь термин "сверхаддитивный, или синергичный, противоопухолевый эффект" обозначает ингибирование роста опухоли, предпочтительно полную регрессию опухоли, путем введения сочетания ингибитора ароматазы, как указано выше, и антитела против HER2 человеку, в особенности женщине. Указанный препарат обладает, следовательно, усиленной противоопухолевой (сверхаддитивной) активностью по сравнению с продуктами, содержащими либо ингибитор ароматазы, либо антитело против HER2. Применяемый здесь термин "введенный" или "введение" обозначает любой приемлемый способ введения лекарства больному, который приемлем с точки зрения медицины, включающий парентеральное и пероральное введение. Под термином "парентеральное" понимается внутривенное, подкожное, внутрикожное или внутримышечное введение. Пероральное введение включает введение составляющих комбинированного препарата в подходящей пероральной форме, такой как, например, таблетки, капсулы, суспензии, растворы, эмульсии, порошки, сиропы и тому подобное. Парентеральное введение включает введение составляющих комбинированного препарата с помощью подкожных, чрескожных, внутривенных или внутримышечных инъекций. Действенный предпочтительный способ и порядок введения комбинированных препаратов изобретения может варьироваться в соответствии, наряду с прочим, с конкретным фармацевтическим составом применяемого ингибитора ароматазы, применяемого конкретного фармацевтического состава антитела-2 005931 против рецептора фактора роста, конкретного подлежащего лечению рака и конкретного подлежащего лечению больного. Диапазоны доз для введения комбинированного препарата могут варьироваться в соответствии с возрастом, состоянием и степенью заболевания у больного и могут быть определены специалистом в данной области техники. Следовательно, схема дозировки должна быть увязана с конкретным состоянием больного, ответом и сопутствующим лечением таким путем, который является традиционным для любой терапии и может иметься необходимость в ее изменении в соответствии с изменениями состояния и/или в свете других клинических показаний. В комбинированном способе лечения в соответствии с предлагаемым изобретением ингибитор ароматазы можно вводить одновременно с антителом против HER2 или соединения можно вводить последовательно в любом порядке. Эффективное количество противоопухолевого агента ингибитора ароматазы может варьироваться от приблизительно 0,5 до приблизительно 500 мг для дозы, вводимой 1-2 раза в день. Эксеместан, например, можно вводить перорально в диапазоне доз, варьирующем от приблизительно 5 до приблизительно 200 мг и, в особенности, от приблизительно 10 до приблизительно 25 мг, или парентерально от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг, в особенности, от приблизительно 100 до приблизительно 250 мг. Фадрозол, например, можно вводить перорально в диапазоне доз, варьирующем от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг и, в особенности, от приблизительно 1 до приблизительно 2 мг. Летрозол, например, можно вводить перорально в диапазоне доз, варьирующем от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг и, в особенности, от приблизительно 1 до приблизительно 2,5 мг. Форместан, например, можно вводить парентерально в диапазоне доз, варьирующем от приблизительно 250 до приблизительно 500 мг и, в особенности, от приблизительно 250 до приблизительно 300 мг. Анастрозол, например, можно вводить перорально в диапазоне доз, варьирующем от приблизительно 0,5 до приблизительно 10 мг и, в особенности, от приблизительно 1 до приблизительно 2 мг. В способе предлагаемого изобретения, например, для введения рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против HER2 тастузумаба в курсе терапии обычно применяют от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг/м 2 площади поверхности тела. Более предпочтительно в курсе терапии применяют от приблизительно 50 до приблизительно 500 мг/м 2 площади поверхности тела. Способ терапии согласно настоящему изобретению является в особенности пригодным для лечения человека, страдающего гормонзависимыми нарушениями, характеризуемыми сверхэкспрессией HER2. Типичными примерами таких нарушений являются эндометриоз и опухоли, типа рака яичников, шейки матки и эндометрия у женщин или рака молочной железы у человека, в особенности у женщин. Более конкретно, сочетанное применение ингибитора ароматазы в соответствии с изобретением,предпочтительно эксеместана, и рекомбинантного гуманизированного антитела против HER2, например,рекомбинантного гуманизированного моноклонального антитела против HER2 трастузумаба может быть пригодно для лечения больных раком с сверхэкспрессией белка HER2, например, для больного раком молочной железы, в особенности, с метастатическим раком молочной железы, сверхэкспрессирующем белок HER2. Подходящие модификации и адаптации множества условий и параметров, обычно встречающихся в клинической практике, которые являются очевидными для специалистов в данной области техники, входят в объем данного изобретения. Фармацевтическая композиция, содержащая ингибитор ароматазы и/или антитело против HER2,может быть получена в соответствии с хорошо известными специалистам в данной области техники способами. Например, фармацевтическая композиция, содержащая эксеместан, может быть получена в соответствии с патентом США 4808616. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение ингибитора ароматазы для производства фармацевтической композиции для лечения гормонзависимого нарушения, характеризуемого сверхэкспрессией HER2. 2. Применение по п.1, где нарушение представляет собой рак молочной железы, шейки матки, яичников и эндометрия или эндометриоз. 3. Применение по п.2, где нарушение представляет собой рак молочной железы. 4. Применение по п.1, где ингибитор ароматазы выбран из эксеместана, аминоглутетимида, роглетимида, пиридоглутетимида, анастразола, трилостана, тестолактона, форместана, атаместана, 1-метил 1,4-андростадиен-3,17-диона (MAD), кетоконазола, фадрозола, летрозола, ворозола и анастрозола. 5. Применение по п.1, где ингибитором ароматазы является эксеместан. 6. Применение по п.1, где антителом против HER2 является трастузумаб.-3 005931 7. Применение по п.3, где ингибитором ароматазы является эксеместан, а антителом против HER2 является трастузумаб. 8. Способ лечения человека, страдающего гормонзависимым нарушением, характеризуемым сверхэкспрессией HER2, предусматривающий введение указанному человеку ингибитора ароматазы и антитела против HER2 в количествах, эффективных для получения сверхаддитивного или синергичного терапевтического эффекта. 9. Способ снижения побочных эффектов, вызванных противоопухолевой терапией ингибитором ароматазы у человека, страдающего от гормонзависимой опухоли, сверхэкспрессирующей HER2, предусматривающий введение указанному человеку комбинированного препарата, включающего ингибитор ароматазы и антитело против HER2 в количествах, эффективных для получения сверхаддитивного или синергичного противоопухолевого эффекта. 10. Способ снижения побочных эффектов, вызванных противоопухолевой терапией антителом против HER2 у человека, страдающего от гормонзависимой опухоли, сверхэкспрессирующей HER2, причем способ предусматривает введение указанному человеку комбинированного препарата, включающего антитело против HER2 и ингибитор ароматазы в количествах, эффективных для получения сверхаддитивного или синергичного противоопухолевого эффекта. 11. Способ по п.8, где нарушение представляет собой рак молочной железы, шейки матки, яичников и эндометрия или эндометриоз. 12. Способ по п.8, где нарушение представляет собой рак молочной железы. 13. Способ по п.8, где ингибитор ароматазы выбран из эксеместана, аминоглутетимида, роглетимида, пиридоглутетимида, анастразола, трилостана, тестолактона, форместана, атаместана, 1-метил-1,4 андростадиен-3,17-диона (MAD), кетоконазола, фадрозола, летрозола, ворозола и анастрозола. 14. Способ по п.8, где ингибитором ароматазы является эксеместан. 15. Способ по п.8, где антителом против HER2 является трастузумаб. 16. Способ по п.8, где ингибитором ароматазы является эксеместан, а антителом против HER2 является трастузумаб.