Способ получения кальциевой соли зофеноприла

1 Настоящее изобретение относится к новому способу получения кальциевой соли зофеноприла. По имеющимся данным, это соединение можно получать в твердом состоянии по меньшей мере в двух полиморфных формах, называемых А и В; новый синтетический способ,согласно изобретению, дает кальциевую соль зофеноприла только в виде полиморфной модификации А, по существу чистой от модификации В. Уровень техники Зофеноприл, кальциевая соль [(4S)-(2S)-3(бензоилтио)-2-метилпропионил-4(фенилтио)-Lпролин]а, имеет следующую формулу: Зофеноприл и другие его аналоги описаны в патенте США 4316906. Применяемый для получения кальциевой соли синтез схематично приведен на схеме 1 и, по существу, включает три стадии: а) конденсацию цис-4-фенилтио-L-пролина и D-3-(бензоилтио)-2-метилпропионилхлорида в водном растворе, при поддержании рН в интервале значений от 8 до 8,5 путем добавления 5N гидроксида натрия; последующее подкисление при помощи НСl, экстракция изобутилацетатом и концентрирование экстрактов, промывка солевым раствором для получения (4S)-1-[(2S)-3-(бензоилтио)-2-метилпропионил]-4-(фенилтио)-L-пролина; б) обработку смолистого материала, полученного на предыдущей стадии, в растворе изопропанола 2-этилгексаноатом калия для получения соответствующей калиевой соли,в) растворение калиевой соли в воде до концентрации 57% и очень медленное добавление с одновременным затравливанием водного раствора 2N хлорида кальция, взятого с небольшим избытком, для осаждения требуемой кальциевой соли. Получаемый продукт тщательно промывают водой, сушат в вакууме при относительно высокой температуре для получения требуемой кальциевой соли в виде сухого порошка; температура плавления около 250 С. Альтернативный вариант: г) (4S)-1-[(2S)-3-(бензоилтио)-2-метилпропионил]-4-(фенилтио)-L-пролин растворяют в этаноле и обрабатывают таким же объемом водной суспензии, содержащей один эквивалент СаО; после удаления этанола и последующей промывки эфиром водную суспензию высушивают сублимацией для получения кальциевой соли с температурой плавления 235-237C (dec.) 2 Наличие полиморфных модификаций в случае кальциевой соли зофеноприла было хорошо описано в J. PharmaceuticalBiomedicalAnalysis, 1964, Vol. 12, pp. 173-177, где было установлено, что таблетки кальциевой соли зофеноприла, полученные с полиморфной модификацией А или с полиморфной модификацией В, невозможно различить по скорости их растворения, но при этом не даны физикохимические характеристики двух полиморфных форм. Однако эффект полиморфизма создает трудности для приготовления разных партий кальциевой соли зофеноприла, всегда обладающих одинаковыми физико-химическими характеристиками, что является необходимым условием, обязательным для обеспечения максимальной воспроизводимости для научных, нормативных и терапевтических целей. Недавно обнаружено, что полиморфная модификация А более устойчива к сжатию и/или тонкому измельчению, чем полиморфная модификация В, и поэтому полиморфная модификация А гораздо более предпочтительна, чем полиморфная модификация В, в промышленном отношении для приготовления фармацевтических рецептур в твердой форме, таких как таблетки: с точки зрения вышеупомянутого, также очевидно, что полиморфная модификация А, по существу чистая от полиморфной модификации В, является предпочтительной в промышленности. С другой стороны, ранее известные способы получения кальциевой соли зофеноприла не могут обеспечить полиморфную модификацию А, по существу чистую от полиморфной модификации В. На самом деле, синтез, описанный в патенте США 4316906 (упомянутый выше в пунктах а, б и в), дает в основном полиморфную модификацию А, но также и полиморфную модификацию В при различных величинах ее процентного содержания, но никогда не составляющих ниже 20%; более того, альтернативный синтез, описанный в патенте США 4316906(упомянутый в пункте г), дает частично аморфный продукт с очень разными характеристиками, в котором полиморфная модификация А,когда она присутствует, находится в концентрациях намного более низких, чем те, которые получают по предшествующему способу. Эти проблемы были решены способом согласно изобретению, дающим возможность получить продукт, в котором всегда присутствует только полиморфная модификация А, по существу чистая от полиморфной модификации В. Сущность изобретения Способ получения по существу чистой полиморфной модификации А из кальциевой соли зофеноприла включает а) реакцию хлорида S(-)-3-бензоилтио-2 метилпропионовой кислоты и цис-4-фенилтио-Lпролина в воде при рН в интервале от 9,0 до 9,5 и выделение зофеноприла в кислотной форме; 3 б) образование соли из кислого зофеноприла с помощью калиевой соли в спиртовом растворе и выделение полученной калиевой соли; в) превращение калиевой соли в кальциевую соль добавлением водного раствора калиевой соли зофеноприла к водному раствору CaCl2 при температуре 70-90 С при одновременном затравливании для промотирования осаждения полиморфной модификации А. Подробное описание изобретения Способ согласно изобретению схематично представлен на следующей схеме: На стадии а) S(-)-3-бензоилтио-2-метилпропионовую кислоту обрабатывают хлорирующим агентом, предпочтительно оксалилхлоридом или тионилхлоридом, при температуре от-10 до +50 С, предпочтительно при 20-25 С, в апротонном органическом растворителе, для получения хлорида соответствующей кислоты. Летучие компоненты реакционной смеси удаляют под вакуумом, а получившееся масло растворяют в апротонном органическом растворителе, предпочтительно метиленхлориде, этилацетате, изобутилацетате, и медленно добавляют к раствору цис-4-фенилтио-L-пролина в воде при рН 9-9,5, предпочтительно 9,5, при температурах от -10 до +50 С, предпочтительно 2025 С. Величину рН поддерживают на требуемом уровне путем добавления раствора гидроксида натрия. После завершения добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение времени, составляющего от 15 мин до 4 ч,предпочтительно 30 мин, поддерживая рН на требуемом уровне (9-9,5). Реакционную смесь затем подкисляют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют органическим растворителем, который затем выпаривают для получения зофеноприла в виде свободной кислоты. Величину рН, при которой происходит конденсация, следует рассматривать как критический параметр синтеза, так как она заметно влияет на чистоту конечного продукта и общий выход калиевой соли зофеноприла (стадия б): действительно, наблюдали уменьшение выхода при значениях рН ниже 9, а при значениях выше 9,5 - гидролиз бензоильной группы тиоэфира. 4 Более того, выбранное значение рН не ставит под угрозу изомерную чистоту начального материала и получающегося зофеноприла, поэтому стереоизомерный состав зофеноприла в форме свободной кислоты зависит от стереоизомерной чистоты исходного материла. На стадии б) полученную выше кислоту растворяют в спиртовом растворителе, предпочтительно в изопропиловом спирте, и обрабатывают раствором в таком же спирте, содержащем эквивалентное количество органической соли калия, предпочтительно 2-этилгексаноата калия. Калиевую соль зофеноприла собирают центрифугированием, промывают и сушат. Калиевая соль зофеноприла является очень важным промежуточным соединением, поскольку чистота получаемой кальциевой соли зофеноприла из-за ее нерастворимости в значительной степени зависит от чистоты соответствующей калиевой соли. Действительно, в случае, если зофеноприл содержит неожиданно высокие уровни химических и/или стереоизомерных примесей, ее калиевая соль может быть очищена селективной кристаллизацией из изопропанола/воды. Наконец, на стадии в) калиевую соль растворяют в воде и добавляют к водному раствору хлорида кальция, выдерживают при температуре 70-90 С, предпочтительно при 80-85 С. Осаждение происходит при помощи затравливания. Кальциевую соль собирают центрифугированием и тщательно промывают деионизированной водой до тех пор, пока промывная вода не будет по существу свободной от ионов хлорида, в соответствии с анализом АgNО 3 или с измерениями электропроводности. Описанным способом синтеза получают партии кальциевой соли зофеноприла в виде полиморфной модификации А, по существу чистой от полиморфной модификации В или в любом случае с процентным содержанием последнего приблизительно в области нижнего определяемого предела (ниже 7%). Образцы кальциевой соли зофеноприла,получаемые в соответствии со способом согласно изобретению, стабильны, и не наблюдается их взаимопревращения в полиморфную модификацию В; в действительности образцы, хранящиеся в течение 3 лет при температуре 25 С и при относительной влажности 60%, или образцы, хранящиеся в течение 6 месяцев при 40 С и относительной влажности 75%, содержат незначительное количество полиморфной модификации В (менее 7%), которое остается неизменным с течением времени. Поэтому задачей изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного ингредиента по существу чистую полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла, например с остаточным процентным содержанием полиморфной модификации В менее 15%, предпочтитель 5 но менее 7%. Изобретение иллюстрируют следующие примеры. Пример 1. а) Зофеноприл(S)-3-бензоилтио-2-метилпропионовую кислоту (6,0 кг; 28,8 М) растворяют в метиленхлориде в присутствии каталитических количеств ДМФ (DMF). В этот раствор медленно добавляют оксалилхлорид (2,79 л), поддерживая температуру около 20-25 С. По окончании добавления реакционную смесь нагревают при 3538 С в течение не менее 1,5 ч. Раствор затем концентрируют под вакуумом при 35-45 С, а затем охлаждают до 15-20 С в атмосфере азота. Полученное масло, (S)-3-бензоилтио-2-метилпропионилхлорид, растворяют в изобутилацетате и медленно прибавляют к водному раствору,содержащему цис-4-фенилтио-L-пролин (6,5 кг; 29,1 М), в котором поддерживают рН на уровне 9,0-9,5 посредством непрерывного добавления 20% раствора гидроксида натрия. Во время добавления температуру поддерживают постоянной, равной 20-25 С. В конце добавления смесь перемешивают в течение 1/2 ч при рН 9,5 до завершения реакции. Реакционную смесь подкисляют до рН 1,8-2,0 концентрированной соляной кислотой и разделяют на две фазы. Органическую фазу выпаривают для получения зофеноприла в форме свободной кислоты. б) Калиевая соль зофеноприлаCвободную кислоту, полученную выше,растворяют в минимальном количестве изопропанола при температуре 58-60 С и прибавляют к ней концентрированный раствор 2-этилгексаноата калия (5,3 кг; 29,1 М) в изопропаноле. Смесь подвергают перемешиванию в течение не менее чем 8 ч, во время которого температуру медленно понижают до 20-25 С. Осажденную калиевую соль зофеноприла собирают центрифугированием, промывают изопропанолом и сушат под вакуумом при 45-50 С в течение не менее 8 ч. Выход составляет 96%. в) Кальциевая соль зофеноприла, полиморфная модификация А 23,32 кг калиевой соли зофеноприла растворяют в 180 л воды. Полученный раствор очищают фильтрованием, промывают все использованное устройство еще 19 л воды, которые затем добавляют к вышеуказанному раствору 7,4 кг дигидрата CaCl2 растворяют в 324 л воды. Раствор очищают фильтрованием, промывают все использованное устройство еще 137 л воды, которую добавляют к отфильтрованному раствору. Раствор CaCl2 нагревают до 80-85 С и смешивают с 6,5 л раствора калиевой соли зофеноприла, затравливая его кристаллами полиморфной модификации А зофеноприла кальция,полученного выше. Полученную суспензию перемешивают в течение 30 мин и добавляют к ней оставшийся раствор калиевой соли зофеноприла в течение 2,5 ч, поддерживая температуру 80-85 С. В конце добавления суспензию пере 003454 6 мешивают в течение 30 мин и центрифугируют в теплом состоянии. Твердый остаток промывают водой до тех пор, пока в промывной воде не будут определяться пренебрежимо малые количества ионов хлорида в результате теста с АgNО 3 или на основании измерений электропроводности. Затем остаток сушат под вакуумом при 40 С, пока содержание воды не будет ниже 3%. Выход превышает 96%. Полиморфная модификация В в продукте не определяется. Пример 2. Синтез полиморфной модификации В. Начиная с калиевой соли зофеноприла, полиморфную модификацию В, по существу чистую от полиморфной модификации А, можно получить, например, следующим способом: раствор калиевой соли зофеноприла (0,27 М) разбрызгивают в теплой воде (55 С) при добавлении раствора хлорида кальция (1,17 М); используют такие растворы, в которых общие количества калиевой соли зофеноприла и хлорида кальция эквимолярны. Полученную суспензию,содержащую продукт в виде шлама, нагревают при 85 С в течение 12-14 ч для достижения полной конверсии в полиморфную модификацию В. После охлаждения примерно до 25 С продукт фильтруют, промывают водой до тех пор, пока она не будет по существу свободной от ионов хлорида, согласно измерениям электропроводности. Затем фильтрат высушивают под вакуумом. Выход свыше 90%. Пример 3. Характеристики полиморфных модификаций. Полиморфные модификации А и В кальциевой соли зофеноприла можно легко различить методом рентгеновской дифрактометрии(РДМ) и/или техникой сканирующей электронной микроскопии (СЭМ). Никаких взаимопревращений между двумя полиморфными формами не было отмечено. РДМ. Дифракционные спектры были сняты по двум образцам порошков с применением дифрактометра PW-1710 при 2 в диапазоне от 0 до 60. Примерно 10 мг образца были суспендированы в петролейном эфире и помещены на предметное стекло, которое находилось на приборном держателе образца Дифрактограммы двух полиморфных модификаций заметно отличаются как по количеству дифракционных максимумов, так и по их положению в спектре Областью спектра, в которой различия наиболее существенные, является область в диапазоне от 2=15 до 2=25 (фиг. 1), и количественная оценка двух полиморфных модификаций при анализе их смеси основывалась именно на этой области. СЭМ. Образцы были металлизированы золотом и сфотографированы с различным увеличением с использованием сканирующего электронного микроскопа. 7 Две полиморфные модификации обладают различными характеристиками как по своей морфологии, так и по размеру частиц. Полиморфная модификация А находится в форме явных слоистых агрегатов с размерами частиц, не превышающими 50 м. Полиморфная модификация В находится в форме сферических микроагрегатов с диаметрами в интервале от 0,2 до 1,0 мм. При увеличении поверхности сфер видны призматические частицы с явным розеточным ростом Определение полиморфной модификации В в образцах полиморфной модификации А Процентное содержание полиморфной модификации В в образцах полиморфной модификации А легко можно оценить, исследовав рентгеновские дифрактограммы (РД). Областью,используемой для этого анализа, является область, в которой 2 составляет от 15 до 25. В этой области были отмечены три пика, соответственно I при 2=18,4; II при 2=19,2 и III при 2=19,9, и были измерены относительные интенсивности I/III и II/III различных образцов полиморфной модификации А, содержащих известные количества полиморфной модификации В (не выше 30%). Таким образом было получено уравнение регрессии, которое устанавливает корреляцию отношений интенсивности максимумов I и II к максимуму III с процентным содержанием полиморфной модификации В,присутствующей в образцах. Точность и правильность результатов, получаемых с использованием указанного уравнения, была хорошей и,основываясь на доверительных границах, минимальное количество полиморфной модификации В, которое можно было определить в полиморфной модификации А, составило 7%. На фиг. 4 показана связь вышеуказанных значений,полученных на основании рассчитанного таким образом уравнения регрессии, и измеренных значений. Устойчивость полиморфных модификаций к тонкому измельчению Две полиморфные модификации были измельчены в жестких условиях с использованием шаровой мельницы Retsch MM2 с загрузкой 200 мг образца, работающей при 80 вибрациях/мин в течение 15 мин, и они показали разную стабильность при одинаковых экспериментальных условиях. В действительности, согласно РД,полиморфная модификация А после обработки еще сохраняет кристаллическую структуру(фиг. 2), в то время как полиморфная модификация В полностью теряет свою кристаллическую структуру, превращаясь в абсолютно аморфную твердую фазу (фиг. 3). ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла по существу в чистой форме, который включает 8 а) реакцию хлорида S(-)-3-бензоилтио-2 метилпропионовой кислоты с цис-4-фенилтиоL-пролином в воде при рН в интервале от 9,0 до 9,5 и выделение зофеноприла в кислотной форме; б) образование соли из кислого зофеноприла калиевой солью в спиртовом растворе и выделение полученной калиевой соли; в) превращение калиевой соли в кальциевую соль добавлением водного раствора калиевой соли зофеноприла к водному раствору CaCl2 при температуре 70-90 С при одновременном затравливании для промотирования осаждения полиморфной модификации А. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в операции (а) хлорид S(-)-3-бензоилтио-2 метилпропионовой кислоты получают реакцией соответствующей кислоты с хлорирующим агентом в апротонном органическом растворителе при температурах от -10 до +50 С, а реакцию с цис-4-фенилтио-L-пролином проводят путем добавления раствора хлорида кислоты в апротонном органическом растворителе к водному раствору цис-4-фенилтио-L-пролина при рН 9,0-9,5 и температуре в интервале от -10 до+50 С. 3. Способ по п.2, в котором величину рН поддерживают в интервале от 9,0 до 9,5 путем добавления гидроксида натрия. 4. Способ по п.2 или 3, в котором величину рН поддерживают равной 9,5. 5. Способ по любому из пп.2-4, в котором апротонным органическим растворителем является этилацетат, изобутилацетат или метиленхлорид. 6. Способ по п.1, в котором операцию б) проводят в спиртовом растворителе путем реакции с калиевой солью органической кислоты. 7. Способ по п.6, в котором калиевой солью органической кислоты является 2 этилгексаноат калия, а растворителем является изопропанол. 8. Способ по п.1, в котором операцию в) осуществляют при температуре 80-85 С. 9. Способ по любому из пп.1-8, отличающийся тем, что получают полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла, в которой содержание полиморфной модификации В ниже 7%. 10. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента по существу чистую полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла. 11. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента полиморфную модификацию А кальциевой соли зофеноприла, в которой содержание полиморфной модификации В ниже 15%. 12. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента полиморфную модификацию А кальциевой соли зо 9 феноприла, в которой содержание полиморфной модификации В ниже 7%. 13. Применение по существу чистой полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла для приготовления лекарств для лечения гипертонической болезни, сердечной декомпенсации и острого инфаркта миокарда. 14. Применение по существу чистой полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла, в которой содержание полиморфной модификации В составляет менее 15%, для при 10 готовления лекарств для лечения гипертонической болезни, сердечной декомпенсации и острого инфаркта миокарда. 15. Применение по существу чистой полиморфной модификации А кальциевой соли зофеноприла, в которой содержание полиморфной модификации В составляет менее 7%, для приготовления лекарств для лечения гипертонической болезни, сердечной декомпенсации и острого инфаркта миокарда.