Форма iii кристаллической кислой кальциевой соли [r-(r*, r*)]-2-(4-фторфенил)-бета-дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты (аторвастатин)

1 Предшествующий уровень техники Настоящее изобретение относится к новой кристаллической форме аторвастатина, который известен под химическим названием - кислая кальциевая соль [R-(R,R)]-2-(4-фторфенил),-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил)]-1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты; указанная кристаллическая форма пригодна в качестве фармацевтического средства; изобретение относится также к способам получения и выделения новой кристаллической формы аторвастатина, к фармацевтическим композициям, которые включают это вещество и фармацевтически приемлемый носитель, а также к фармацевтическим способам лечения. Новое кристаллическое вещество в соответствии с настоящим изобретением пригодно к использованию в качестве ингибитора фермента 3 гидрокси-3-метилглутарилкоэнзим А редуктазы(HMG-CoA редуктаза), и таким образом оно пригодно в качестве гиполипидемического и гипохолестеролемического агента. Патент США 4.681.893, который включен в описание в качестве ссылки, раскрывает определенные транс-6-[2-(3- или 4-карбоксамидозамещенные-пиррол-1-ил)алкил]-4 гидроксипиран-2-оны, включая транс-5-(4 фторфенил)-2-(1-метилэтил)-N,4-дифенил-1-[(2 тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2 Н-пиран-2 ил)этил]-1-пиррол-3-карбоксамид. Патент США 5.273.995, который включен в описание в качестве ссылки, описывает энантиомер, имеющий R форму кислоты с раскрытым кольцом, транс-5-(4-фторфенил)-2-(1 метилэтил)-N,4-дифенил-1-[(2-тетрагидро-4 гидрокси-6-оксо-2 Н-пиран-2-ил)этил]-1Hпиррол-3-карбоксамида, например, [R-(R,R)]2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1 Нпиррол-1-гептановую кислоту. Патенты США 5.003.080; 5.097.045; 5.103.024; 5.124.482; 5.149.837; 5.155.251; 5.216.174; 5.245.047; 5.248.793; 5.280.126; 5.397.792 и 5.342.952, которые включены в описание в качестве ссылок, раскрывают различные способы и ключевые промежуточные соединения, используемые при получении аторвастатина. Аторвастатин получают в виде его кальциевой соли, например, кальциевой соли (2:1)[R-(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1H-пиррол-1-гептановой кислоты. Кальциевая соль предпочтительна, поскольку она делает аторвастатин пригодным для формирования из него, например, таблеток, капсул, ромбических таблеток, порошков и других форм,пригодных для орального применения. Кроме того, существует потребность в получении аторвастатина в чистой и кристаллической форме для того, чтобы была возможность произво 000505 2 дить лекарственные препараты, соответствующие определенным фармацевтическим требованиям и характеристикам. Более того, процесс, по которому производят аторвастатин, должен быть таким, чтобы он удовлетворял крупномасштабному производству. Кроме того, желательно, чтобы получаемый продукт был в такой форме, которая может легко фильтроваться и высушиваться. И, наконец, с экономической точки зрения желательно, чтобы получаемый продукт был устойчивым в течение продолжительного времени без соблюдения специальных условий хранения. В соответствии со способами, раскрытыми в приведенных выше патентах США, получают аморфный аторвастатин, который имеет низкую способность к фильтрованию и высушиванию при производстве в больших масштабах, и при этом он должен быть защищен от действия тепла, света, кислорода и влаги. Неожиданно было обнаружено, что аторвастатин может быть получен в кристаллической форме. Таким образом настоящее изобретение обеспечивает получение аторвастатина в новой кристаллической форме, обозначенной как форма III. Форма III имеет отличающиеся физические характеристики по сравнению с характеристиками известного ранее аморфного продукта. Сущность изобретения Таким образом настоящее изобретение относится к кристаллической форме III аторвастатина и его гидратов, охарактеризованной следующей дифрактограммой дифракции рентгеновских лучей на порошке, выраженной в терминах 2, d-межплоскостного расстояния и относительных интенсивностей с относительной интенсивностью 25%, измеренной на дифрактометре Сименса (Siemens D-500) с излучением СuК: 2 Кроме того, настоящее изобретение относится к кристаллической форме III аторвастатина и его гидратов, характеризующейся следующим спектром 13 С ядерного магнитного резонанса в твердой фазе, в котором химический сдвиг выражен в частях на миллион и измерен на спектрометре Брукер AX-250 (Bruker): Отнесение Боковая полоса при вращении С 12 или С 25 С 12 или С 25 С 16 Ароматические углероды С 2-С 5, С 13-С 18, С 19-С 24,С 27-С 32 Как ингибитор HMG - СоА, новая кристаллическая форма аторвастатина пригодна в качестве гиполипидемического и гипохолестеролемического агента. Еще одним объектом изобретения является фармацевтическая композиция для введения эффективного количества кристаллической формы III аторвастатина в одноразовой лекарственной форме при способах лечения, приведенных выше. И, наконец, настоящее изобретение включает способы получения формы III аторвастатина. Краткое описание чертежей Далее изобретение поясняется с помощью приведенных ниже примеров, которые не ограничивают его объм и сопровождаются чертежами 1 и 2, и краткие пояснения к которым приведены ниже. Фиг. 1 - дифрактограмма формы III аторвастатина (по оси Y 0 относится к максимальной интенсивности, составляющей 2815 импульсов в секунду); фиг. 2 - спектр ядерного магнитного резонанса 13 С в твердой фазе с боковыми полосами при вращении, отмеченными звездочками в спектре формы III аторвастатина. 4 Подробное описание изобретения Кристаллическая форма III аторвастатина может быть охарактеризована с помощью дифрактограммы дифракции рентгеновских лучей на порошке и/или с помощью спектра ядерного магнитного резонанса в твердой фазе (ЯМР). Порошковая дифракция рентгеновских лучей Форма III аторвастатина Форма III аторвастатина была охарактеризована с помощью дифрактограммы дифракции рентгеновских лучей на порошке. При этом дифрактограмма дифракции рентгеновских лучей формы III аторвастатина была получена с помощью дифрактометра Сименс D-500 (Siemens) с излучением СuК. Оборудование Дифрактометр-Кристаллофлекс Siemens D500 с IBM-совместимым интерфейсом, программным обеспечением = DIFFRAC AT (SOCABIN 1986, 1992). Излучение СuК (20 мА, 40 кв, =1,5406 ,щели I и II при 1) электронно отфильтрованное с помощью охлаждаемого кремниевого детектора [Si (Li)] Kevex Psi Peltier (щели: III при 1 иIV при 0,15). Методика Ежедневно определяют кремниевый стандарт для проверки ориентации рентгеновской трубки. Постоянная /2 спаренной развертки: от 4,00 до 40,00 в 2, скорость развертки 6/мин:0,4 с/0,04 в каждом шаге. Образец переносят из сосуда и напрессовывают на нулевую кварцевую основу на алюминиевой подложке. Ширина образца составляет 13-15 мм. Образцы хранят и анализируют при комнатной температуре. В табл. 1 приведены значения 2, dмежплоскостные расстояния и относительные интенсивности всех линий в неразмолотом образце с относительной интенсивностью 25% для кристаллической формы III аторвастатина. Необходимо отметить, что в этой таблице приведены неокругленные числа, рассчитанные компьютером. Таблица 1 Интенсивность и положение пиков всех линий дифракции с относительной интенсивноситью больше чем 25% для формы III аторвастатина Ядерный магнитный резонанс в твердой фазе(ЯМР) Методика Все данные по 13 С ЯМР были получены с помощью ЯМР спектрометра Bruker АХ-250,250 МГц. Спектры высокого разрешения были получены при использовании мощного подавления протонов и перекрестной поляризации(СР) при вращении под магическим углом(MAS) при частоте приблизительно 5 кГц. Магический угол был установлен по сигналу брома в бромистом калии путем определения боковых полос вращения, как это описано у Frye и Maciel(Frye J.S. и Maciel G.E., J. Mag. Res., 1982 г.; т. 48, стр. 125). Приблизительно от 300 до 450 мг образца помещают во вращаемую ампулу, которую используют для каждого эксперимента. Химические сдвиги измеряют относительно стандарта тетракис-(триметилсилил)-силана(сигнал метильной группы при 3,50 млн. долей)(Muntean J.V. и Stock L.M., J. Mag. Res., 1988 г.; т. 76, стр. 54). В табл. 2 приведен спектр ЯМР для кристаллической формы III аторвастатина. Таблица 2 Отнесение атома углерода и химические сдвиги для формы III аторвастатина Отнесение Химический сдвиг Боковые полосы при вращении 214,8 209,3 202,3 С 12 или С 25 184,9 С 12 или С 25 166,7 С 16 161,0 Кристаллическая форма III аторвастатина в соответствии с настоящим изобретением может существовать как в безводной форме, так и в кристаллогидратных формах. Как правило, гидратные формы эквивалентны негидратным формам, при этом имеется в виду, что они охватываются объмом настоящего изобретения. Настоящее изобретение также относится к способу получения кристаллической формы III аторвастатина, согласно которому аторвастатин подвергают воздействию высокой относительной влажности при условиях, в которых образуется кристаллическая форма III. Конкретные условия, при которых образуется кристаллическая форма III аторвастатина,могут быть определены эмпирическим путем, и поэтому единственная возможность заключается в раскрытии способа, который, как было найдено, является пригодным для производства. Кристаллическая форма II аторвастатина может быть получена из аморфного аторвастатина, смеси аморфного и кристаллической формы I аторвастатина или кристаллической формыI аторвастатина. Так, например, в случае, когда исходным продуктом является аморфный аторвастатин, смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина или кристаллическая форма I аторвастатина, целевая кристаллическая форма II аторвастатина может быть получена суспендированием твердого вещества в метаноле, содержащем от около 40 до около 50% воды до тех пор, пока не закончится превращение в целевую форму, с последующим отделением продукта фильтрованием. Кристаллическая форма I аторвастатина может быть получена кристаллизацией при контролируемых условиях. В частности, она может быть получена или из водного раствора соответствующей основной соли, такой как соль щелочного металла, например лития, калия, натрия и т.п., аммония или соли амина; предпочтительно натриевой соли путем добавления кальцие 7 вой соли такой как, например, ацетат кальция или подобной ему, или суспендированием аморфного аторвастатина в воде. Как правило,предпочтительно использовать гидрофильный дополнительный растворитель, такой как, например, низший спирт, при этом метанол и ему подобные предпочтительны. Соединение по настоящему изобретению может быть получено и применено в виде большого спектра лекарственных форм для орального и парэнтерального употребления. Так, соединение по данному изобретению может быть введено путем инъекции, такой как внутривенная, внутримышечная, внутрикожная,подкожная, внутридуоденальная или внутрибрюшинная. Соединение по данному изобретению также может быть введено путем ингаляции, например, в полость носа. Кроме того, соединение по данному изобретению может быть применено через кожу. Для специалиста в данной области понятно, что следующие лекарственные средства могут включать в качестве активного компонента или соединение, или соответствующую фармацевтически приемлемую соль соединения по данному изобретению. Для приготовления фармацевтических препаратов из соединения по данному изобретению могут быть применены фармацевтически приемлемые как твердые, так и жидкие носители. Твердые формы препаратов включают порошки, таблетки, пилюли, капсулы, облатки,свечи и дисперсные гранулы. В качестве твердого носителя могут быть одно или несколько веществ, которые также могут действовать как разбавители, ароматизаторы, солюбилизаторы,смазывающие вещества, суспендирующие агенты, связующие, стабилизаторы, разрушители таблеток или инкапсулирующие материалы. В порошках носитель представляет собой тонко измельченное твердое вещество, смешанное с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан с носителем, имеющим необходимые связывающие свойства, в подходящей пропорции и спрессован в таблетки необходимых формы и размера. Порошки и таблетки предпочтительно содержат от двух или десяти до около семидесяти процентов активного соединения. Подходящими носителями являются карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин,крахмал, желатин, трагакант (tragacant-смола растений), метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, низкоплавкий воск,масло какао и им подобные. Термин "приготовление" подразумевает технологию приготовления лекарственного средства из активного компонента с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, с последующим образованием капсулы, в которой активный компонент сам по себе или в сочетании с другими носителями ок 000505 8 ружен носителем-материалом оболочки, который таким образом связывается с активным компонентом. То же относится к облаткам и ромбическим таблеткам. Таблетки, порошки,капсулы, пилюли, облатки и ромбические таблетки могут быть использованы как твердые лекарственные средства, пригодные для орального применения. Для приготовления свечей низкоплавкий воск, такой как смесь глицеридов жирных кислот, или масло какао, сначала расплавляют и затем в нем диспергируют активный компонент с перемешиванием до гомогенного состояния. Затем расплавленную гомогенную смесь разливают в формы подходящего размера и охлаждают до твердого состояния. Жидкие формы препаратов включают растворы, суспензии, удерживаемые клизмы и эмульсии, например водные или воднопропиленгликолевые растворы. Для парэнтеральных введений жидкие препараты могут быть приготовлены в виде растворов, в том числе в виде растворов в водном полиэтиленгликоле. Водные растворы, пригодные для орального применения, могут быть приготовлены растворением активного компонента в воде с добавлением пригодных красителей, ароматизаторов, стабилизаторов и загустителей в соответствии с требованиями, предъявляемыми к препарату. Водные суспензии, пригодные для орального применения, могут быть приготовлены диспергированием тонко измельченного активного компонента в воде с вязким веществом,таким как природный или синтетический каучук, полимеры, метилцеллюлоза, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы и другие широко известные суспендирующие агенты. Кроме того, изобретение включает твердые препараты, которые предполагается превращать непосредственно перед использованием в жидкие формы для орального применения. Такие жидкие формы включают растворы, суспензии и эмульсии. Эти препараты могут содержать в дополнение к активному компоненту красители,ароматизаторы, стабилизаторы, буферы, искусственные и природные подсластители, дисперганты, загустители, солюбилизирующие вещества и им подобные. Фармацевтические препараты предпочтительно готовят в виде одноразовой лекарственной формы. В такой форме препарат подразделен на одноразовые дозы, содержащие соответствующее количество активного компонента. Одноразовая лекарственная форма может быть в виде упакованного препарата, упаковки, содержащей дискретные количества препарата, такой как упакованные в пузырьки или ампулы таблетки, капсулы и порошки. Кроме того, одноразовая лекарственная форма может быть в виде капсулы, таблетки, облатки или ромбической 9 таблетки самой по себе, или она может состоять из соответствующего числа любой из этих форм в упаковке. Количество активного компонента в одноразовой (стандартной) дозе препарата может изменяться или быть фиксированным от 0,5 до 100 мг, предпочтительно от 2,5 до 80 мг в соответствии с особенностями применения и силой активного компонента. Композиция может, если необходимо, также содержать другие совместимые терапевтические агенты. При терапевтическом применении кристаллической формы III аторвастатина в качестве гиполипидемического и/или гипохолестеролемического агента, используемого в фармацевтическом способе по данному изобретению,применяют начальную дозу от около 2,5 до около 80 мг ежедневно. Диапазон дневной дозы составляет предпочтительно от около 2,5 до около 20 мг. Однако дозы могут варьироваться в зависимости от индивидуальности пациента, от тяжести его состояния и от того, какое соединение применяют. Определение конкретной дозы в каждом случае производится специалистом в этой области. Как правило, применение начинают с небольших доз, которые меньше оптимальной дозы соединения. А затем дозу увеличивают маленькими порциями до тех пор, пока не будет достигнут эффект в этих условиях. Для удобства при желании общая дневная доза может быть разделена и применена в течение дня отдельными порциями. Следующие примеры, не ограничивающие объм данного изобретения, иллюстрируют способы, разработанные заявителем и позволяющие получать соединения по изобретению. Пример 1. Кислая кальциевая соль [R(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1 метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма I аторвастатина). Смесь(патент США 5.273.995) (75 кг), метилтрет.бутилового эфира (МТБЭ) (308 кг), метанола (190 л) взаимодействует с водным раствором гидроокиси натрия (5,72 кг в 950 л) при 4858 С в течение периода от 40 до 60 мин с образованием натриевой соли с открытым кольцом. После охлаждения до 25-35 С органический слой удаляют и водный слой опять экстрагируют с помощью МТБЭ (230 кг). Органический слой удаляют, и насыщенный МТБЭ водный раствор натриевой соли нагревают до 47-52 С. К этому раствору добавляют раствор полугидрата ацетата кальция (11,94 кг), растворенного в воде (410 л) в течение, по крайней мере, 30 мин. В смесь вносят затравку в виде суспензии кристаллической формы I аторвастатина (1,1 кг в 11 10 л воды и 5 л метанола) сразу же после прибавления раствора ацетата кальция. После чего смесь нагревают до 51-57 С, по крайней мере, в течение 10 мин и охлаждают до 15-40 С. Затем смесь фильтруют, промывают раствором воды(300 л) и метанола (150 л), а затем водой. Твердое вещество сушат при 60-70 С под вакуумом в течение периода от 3-х до 4-х дней с образованием кристаллической формы I аторвастатина(72,2 кг). Пример 2. Кислая кальциевая соль [R(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1 метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты (форма II аторвастатина). Смесь аморфного и кристаллической формы I аторвастатина (100 г) суспендируют в смеси метанола (1200 мл) и воды (800 мл) и перемешивают в течение 3 дней. Массу отфильтровывают, сушат при 70 С при пониженном давлении с образованием кристаллической формыII аторвастатина. Пример 3. Кислая кальциевая соль [R(R,R)]-2-(4-фторфенил)-,-дигидрокси-5-(1 метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)-карбонил]-1 Н-пиррол-1-гептановой кислоты (формаIII аторвастатина). Форму II аторвастатина (пример 2) пропускают через сито 50 меш на сито 100 меш и оставляют в увлажненном сосуде при 95%-ной относительной влажности на 11 дней для получения кристаллической формы III аторвастатина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую в качестве основного пика следующую величину 2, измеренную с использованием излученияCuK:8,5. 2. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата согласно п.1, характеризующаяся также следующими величинами 2, измеренными с использованием излученияCuK:16,6, 20,0, 20,3 и 24,4. 3. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата согласно п.2, характеризующаяся также следующими величинами 2, измеренными с использованием излучения CuK:4,1,17,7, 18,3 и 18,9. 4. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую следующие величины 2, измеренные с использованием излучения CuK:4,1, 5,0, 5,8, 7,7, 8,5,16,0, 16,6, 17,7, 18,3, 18,9, 19,5, 20,0, 20,3, 21,1,21,7, 23,3, 24,4, 25,0 и 25,4. 5. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата, имеющая в форме порошка дифракцию рентгеновских лучей, содержащую, 11CuK:16,6 или 20,0. 6. Кристаллическая форма III аторвастатина или его гидрата, характеризующаяся в твердом состоянии ядерным магнитным резонансом 13 С со следующими химическими сдвигами,выраженными в миллионных долях: 19,9, 22,1,24,1, 27,0, 35,4, 40,4, 44,1, 65,6, 67,3, 69,8, 114,9,117,2, 122,2, 124,3, 128,9, 131,8, 135,2, 140,1,161,0, 166,7 и 184,9. 12 7. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму III аторвастатина или его гидрата согласно любому из предыдущих пунктов в смеси, по меньшей мере, с одним фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем. 8. Фармацевтическая композиция согласно п.7 в форме таблеток, пилюль, диспергируемых гранул, крахмальных капсул, капсул, порошков,лепешек, суппозиториев или удерживающих клизм.