Разделение энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с использованием винной кислоты

Настоящее изобретение относится к новому способу разделения энантиомеров 2-амино-3,6 дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина, включающему винную кислоту. Настоящее изобретение относится к новому способу разделения энантиомеров 2-амино-3,6 дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с участием винной кислоты. Уровень техники В уровне техники было показано, что дигидро-1,3,5-триазины полезны при лечении патологий, связанных с инсулинорезистентностью, в частности диабета типа II (см. WO 2001/055122). Известно, что биологическая активность энантиомеров рацемических соединений может значительно различаться от одного энантиомера к другому. В результате, обычно имеется один энантиомер,который имеет более выраженную активность, что делает его более предпочтительным в качестве действующего вещества лекарственного средства. Применение такого энантиомера вместо рацемата влечет за собой ряд преимуществ. А именно, более высокая активность идентифицированного энантиомера позволяет уменьшить дозировку активного агента в лекарственном средстве. В свою очередь, более низкая дозировка позволяет уменьшить нежелательные побочные эффекты. Таким образом, желательно, чтобы активный агент состоял только из чистого энантиомера, обладающего наиболее сильно выраженным желательным биологическим действием. Существует множество способов разделения рацемических смесей на два чистых энантиомера. Для дополнительной информации в этом отношении можно обратиться, в частности, к книге"Chirotechnology", R.A. Sheldon (1993), изданной Dekker. Примеры таких способов, которые можно упомянуть, включают в себя разделение, основанное на различии физических свойств; разделение, основанное на использовании биотехнологических методов (целых клеток, ферментов и т.д.); разделение, основанное на использовании хроматографических методов; разделение, основанное на образовании диастереомеров (соли, добавление хирального центра). Известно, что некоторые методы, описанные на сегодняшний день, дают возможность разделить два энантиомера дигидро-1,3,5-триазинов. Эти энантиомеры разделяют, например, путем получения диастереомерных солей (WO 2004/089917), кристаллизацией, регулируемой размером частиц (РСТ/ЕР 2009/059769), и избирательной кристаллизацией (РСТ/ЕР 2010/054037). Описанный в уровне техники способ, включающий получение диастереомерных солей, ограничивается определенными хиральными реагентами. В частности, в таком способе требуется селективная кристаллизация нужной диастереомерной соли с последующим извлечением ее из среды, и это можно осуществить не со всеми хиральными реагентами. Наиболее эффективные хиральные реагенты, используемые в таком способе, такие как ди-О,О'-п-толуил-L-винная кислота, являются достаточно дорогостоящими и не столь легкодоступны, как винная кислота. Кроме того, исходным материалом для такого способа является производное триазина в виде свободного основания, и так как обычно способы получения приводят к гидрохлоридам производных триазина, такой способ обязательно предполагает стадию превращения соответствующего гидрохлорида в свободное производное триазина. В данном контексте заявитель неожиданного обнаружил новый способ разделения энантиомеров производных триазина путем получения диастереомерной соли, включающий использование винной кислоты в качестве хирального реагента. Такой способ дает возможность разделять энантиомеры с более высоким выходом, с меньшим содержанием примесей и меньшими затратами, чем известный из уровня техники способ. Основные недостатки способа из уровня техники фактически полностью преодолеваются за счет возможности осуществления способа непосредственно из соли триазина и за счет неожиданной кристаллизации нужной соли дигидро-1,3,5-триазина. Описание изобретения Способ по настоящему изобретению включает стадию разделения энантиомеров 2-амино-3,6 дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Как известно, производные триазина формулы (I) в которых по меньшей мере один из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода, могут быть представлены в виде таутомерной формы. Ниже приводится пример таутомерного равновесия для случая,когда R4 = Н. В предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение триазина находится в форме соли, в частности в форме гидрохлорида. Целью способа по настоящему изобретению является следующее: из смеси двух энантиомеров производного триазина или его соли выделить оба энантиомера так, чтобы отделить один энантиомер производного триазина или его соль. Исходным материалом для способа по изобретению является смесь двух энантиомеров гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Предпочтительно исходным материалом является рацемическая смесь двух энантиомеров гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Рацемический гидрохлорид дигидро-1,3,5-триазина может быть синтезирован согласно уже описанным способам, исходя, например, из метформина. В международных патентных заявках WO 2001/055122, WO 2009/095159 и WO 2009/141040 раскрываются способы получения рацемического дигидро-1,3,5-триазина. Способ по настоящему изобретению может включать предварительную стадию, заключающуюся в получении гидрохлорида рацемического дигидро-1,3,5-триазина, например, согласно одной из методик,описанных в одной из процитированных выше заявок. Способ по изобретению включает следующие стадии: стадия 1: получение диастереомерного тартрата 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил 1,3,5-триазина с одним из энантиомеров винной кислоты; стадия 2: разделение двух диастереомеров тартрата; стадия 3: превращение по меньшей мере одного выделенного диастереоизомера тартрата в другую соль и стадия 4: извлечение соли триазина, полученной на стадии 3. Стадия 1. Стадия 1 представляет собой получение диастереомерного тартрата 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с одним из энантиомеров винной кислоты. Получение тартрата 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина осуществляют путем взаимодействия гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с одним из энантиомеров винной кислоты (2,3-дигидроксибутандиовой кислоты). Индивидуальный энантиомер винной кислоты может быть выбран из L-(+)-винной кислоты и D-(-)-винной кислоты и предпочтительно является L-(+)-винной кислотой. Природной формой винной кислоты является L-(+)-винная кислота. Ее зеркально отраженную (энантиомерную) форму - D-(-)-винную кислоту - можно получить искусственно. Предпочтительно в реакционной среде присутствует основание. Для осуществления этой реакции можно использовать два различных варианта. В первом варианте гидрохлорид 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина вводят в реакцию с энантиомером винной кислоты, и в реакционной среде присутствует основание для захвата образующейся в ходе реакции кислоты (НХ), например HCl. Из оснований, которые можно использовать для захвата высвобождаемой кислоты, можно назвать алкиламины, такие как триэтиламин и диэтиламин, и аминоспирты, такие как этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. В предпочтительном варианте основанием является триэтиламин. В особенно предпочтительном варианте основанием является триэтиламин, а солью производного триазина является гидрохлорид; в таких условиях протеканию реакции благоприятствует растворимость гидрохлорида триэтиламина в реакционной среде. Во втором варианте гидрохлорид 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина сначала вводят в реакцию с основанием, чтобы высвободить соответствующее производное триазина в виде свободного основания, а затем его вводят в реакцию с энантиомером винной кислоты. Согласно такому варианту образовавшуюся соль, например NaCl, необходимо извлечь из реакционной среды, например, фильтрацией. Предпочтительно это сделать до взаимодействия с винной кислотой. Из оснований, которые можно использовать для высвобождения производного триазина в виде свободного основания, можно назвать гидроксид натрия и метоксид натрия. Стадию 1 можно осуществлять в чистом виде или в растворителе. Предпочтительно ее осуществляют в растворителе. Растворитель на стадии 1 может быть выбран из C1-C4 спиртов, воды и их смесей. Предпочтительно растворитель выбирают из метанола, этанола, изопропанола и их смесей. В частности,растворителем может быть метанол. Стадию 1 предпочтительно осуществляют при атмосферном давлении и при температуре в интервале от 20 С до температуры кипения растворителя или смеси растворителей, например при 80 С. В конкретном варианте воплощения, когда добавляют основание, температуру среды поддерживают ниже 30 С, а затем реакционную смесь нагревают до кипения, и во время постепенного снижения температуры происходит кристаллизация, как правило, включающая в себя по меньшей мере две стадии плато, например при 50-60 С и 5-10 С. Стадия 1 предпочтительно приводит к кристаллизации нужного диастереомера тартрата производного триазина. Экспериментальные условия на стадии 1 можно подобрать для контроля за кристаллизацией. В частности, можно подобрать экспериментальные условия, благоприятствующие кристаллизации одного из диастереомеров тартрата. Другой диастереомер остается, например, растворенным в реакци-2 022300 онной среде. Может потребоваться внесение в реакционную среду затравки кристаллов нужного продукта, что является традиционным в данной области техники, если процесс кристаллизации не происходит спонтанно. Стадия 2. Стадия 2 представляет собой стадию разделения двух диастереомеров соли винной кислоты. Стадия 2 соответствует, в частности, извлечению нужного дистереоизомера тратрата производного триазина. Стадия 2 соответствует, в частности, извлечению кристаллов, образовавшихся на стадии 1. Более конкретно, выделенное кристаллическое вещество можно извлечь фильтрацией, например, с использованием динамического фильтра-влагоотделителя, или центрифугированием. Типичный молярный выход в последовательном процессе, включающем стадии 1 и 2, находится в интервале 40-45%. После извлечения диастереомера можно повторно обработать смесь другим энантиомером винной кислоты. Такое воплощение может позволить выделить второй энантиомер производного триазина. В одном варианте для того, чтобы повысить выход в последовательном процессе, включающем стадии 1 и 2, его выполняют n раз подряд. Величина n равна целому числу от 1 до 10 (включая крайние точки). В таком воплощении исходная реакционная смесь (n+1)-й обработки представляет собой смесь, оставшуюся после n-го извлечения кристаллического вещества, в частности n-й фильтрации. Стадия 3. Стадия 3 представляет собой превращение по меньшей мере одного выделенного диастереомера тартрата в другую соль. Превращение тартрата в другую соль, в частности в гидрохлорид, обычно осуществляется путем взаимодействия тартрата, полученного на стадии 1 и выделенного на стадии 2, с соответствующей кислотой, в частности с хлороводородной кислотой. Кислота может находиться в твердой, жидкой и/или газообразной формах. В частности, соль, которую получают на стадии 3, выбирают так, чтобы она была не растворима в реакционной смеси и, таким образом, чтобы извлечение на стадии 4 было более легким. Соль НХ, образовавшаяся на стадии 3, не обязательно является гидрохлоридом. Стадию 3 можно осуществлять без растворителя или в растворителе, предпочтительно ее выполняют в растворителе. Предпочтительно растворитель на стадии 3 выбирают из растворителей, смешивающихся с водой,таких как спирты, кетоны, простые эфиры, такие как тетрагидрофуран (ТГФ) и метилтетрагидрофуран,вода и их смеси. В одном воплощении растворитель выбирают из С 1-С 4 спиртов и их смесей. Предпочтительно растворитель выбирают из метанола, этанола, изопропанола и их смесей. Более предпочтительно растворителем является изопропанол или этанол, в частности этанол. В другом воплощении растворителем является кетон, предпочтительно выбранный из ацетона, 2 бутанона, 2-пентанона, 3-пентанона и их смесей. В частности, растворителем может быть ацетон. Стадию 3 предпочтительно осуществляют при атмосферном давлении и температуре ниже 30 С,предпочтительно ниже 25 С, в частности для минимизации образования побочных продуктов. Типичное значение молярного выхода на однократно осуществленной стадии 3 находится в диапазоне 50-55%. Стадия 3 предпочтительно приводит к кристаллизации нужной соли производного триазина. Экспериментальные условия на стадии 3 можно подобрать для контроля за кристаллизацией. В частности,можно подобрать экспериментальные условия, благоприятствующие кристаллизации целевой соли. Другие компоненты реакционной смеси остаются, например, растворенными в реакционной среде. Стадия 4. Стадия 4 представляет собой извлечение соли производного триазина, полученной на стадии 3,предпочтительно в виде кристаллического вещества. В частности, выделенное кристаллическое вещество можно извлекать фильтрацией, например с использованием динамического фильтра-влагоотделителя,или центрифугированием. Способ по изобретению также может включать по меньшей мере одну стадию очистки выделенного диастереоизомерного тартрата производного триазина. В частности, такая стадия очистки может иметь место между стадией 2 и стадией 3 этого способа. В частности, такую дополнительную стадию очистки можно осуществить путем перекристаллизации в подходящем растворителе или смеси растворителей или путем промывки подходящим растворителем. В предпочтительном воплощении такая стадия очистки способствует получению диастереомера заданной чистоты. Способ по изобретению также может включать по меньшей мере одну стадию очистки выделенной соли производного триазина, например гидрохлорида. В частности, такая стадия очистки может иметь место после стадии 3 способа. Например, такую дополнительную стадию очистки можно выполнять путем перекристаллизации в подходящем растворителе или смеси растворителей или путем промывки подходящим растворителем. Способ по настоящему изобретению можно осуществлять периодически или непрерывно. Такой способ может включать повторное использование или повторную обработку избытка реагентов и промежуточных продуктов с каждой осуществляемой стадии. Например, маточные жидкости от фильтрации на стадии 2 можно дополнительно обрабатывать для повышения выхода на стадии 2. Аналогичным образом, маточные жидкости на стадии 3 можно обрабатывать для извлечения непрореагировавшего тартрата. Как правило, можно извлечь примерно 25-30% тартрата производного триазина, в частности соединения (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазин-винная кислота. Процентные величины в настоящем описании соответствуют молярным процентам, если не указано иное. Другие аспекты и преимущества настоящего изобретения будут раскрыты в нижеизложенных примерах, которые следует рассматривать как иллюстрацию изобретения, а не как ограничение его объема. Приложенный чертеж иллюстрирует конкретное воплощение способа, в котором представлены определенные энантиомеры винной кислоты и производное триазина. Примеры Пример 1. Синтез и выделение гидрохлорида (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил 1,3,5-триазина способом по настоящему изобретению. Предварительная стадия. Синтез рацемического гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина Гидрохлорид метформина суспендируют в 4 об. изобутанола. Добавляют диэтилацеталь ацетальдегида (1,2 экв.) и паратолуолсульфоновую кислоту (PTSA) (0,05 экв.), полученную суспензию кипятят с обратным холодильником до тех пор, пока не получают прозрачный раствор. Затем 2 об. растворителя удаляют перегонкой и полученную суспензию охлаждают до 20 С. Образовавшееся кристаллическое вещество выделяют на фильтре-влагоотделителе и промывают изобутанолом (0,55 об.). Сушка не является обязательной - влажный продукт можно использовать непосредственно на следующей стадии. Диэтилацеталь ацетальдегида можно заменить 2,4,6-триметил-1,3,5-триоксаном (паральдегидом). Стадии 1 и 2. Получение диастереомерной соли и выделение нужного диастереомера Рацемический гидрохлорид 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина, увлажненный изобутанолом (полученный как сырой продукт на предварительной стадии без сушки), и L-(+)винную кислоту (1 экв.) растворяют в 2,2 об. метанола при 20-40 С. Полученный прозрачный раствор фильтруют и затем добавляют 1 экв. триэтиламина (TEA), поддерживая в то же время температуру ниже 30 С. Суспензию нагревают до температуры кипения, перемешивают при этой температуре в течение 10 мин и затем охлаждают до 55 С. Температуру поддерживают на уровне 55 С в течение 2 ч и затем суспензию охлаждают до 5-10 С. После перемешивания еще в течение 2 ч при 5-10 С белое кристаллическое вещество отделяют на фильтре-влагоотделителе, промывают метанолом (20,5 об.) и сушат в вакууме при 50 С. Выход после сушки обычно находится в диапазоне 40-45%. Стадии 3 и 4. Превращение выделенного диастереомера тартрата в гидрохлорид и извлечение соли Тартрат (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина суспендируют в 2 об. этанола и в вакууме (50 кПа (500 мбар добавляют 1,02 экв. газообразного HCl. Суспензию нагревают до температуры кипения при атмосферном давлении (N2) и 5% растворителя удаляют перегонкой. За последующей фильтрацией прозрачного бесцветного раствора во второй реактор следует кристаллизация охлаждением. Температуру снижают до 2 С. Полученную суспензию перемешивают при 2 С в течение 3 ч и затем белое кристаллическое вещество извлекают с помощью горизонтальной центрифуги. Кристаллическое вещество на фильтре промывают этанолом и сушат в вакууме при 40 С. Типичный выход составляет 50-55%, и маточные жидкости можно использовать для извлечения примерно 25-30% тартрата(+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Пример 2. Изменение растворителя на стадиях 3 и 4. Стадии 3 и 4. Превращение выделенного диастереомера тартрата в гидрохлорид и извлечение соли Тартрат (+)-2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина, полученный на стадиях 1 и 2 примера 1, суспендируют в 1 об. ацетона (в расчете на общее количество тартрата (+)-2-амино-3,6 дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина) при 20 С. К полученной суспензии добавляют 1,01 экв. 37% соляной кислоты. Суспензию нагревают до температуры кипения при атмосферном давлении(N2) и добавляют воду до тех пор, пока не получают прозрачный раствор. Добавляют 1,5 об. ацетона при температуре кипения. Соединение начинает кристаллизоваться, и полученную суспензию выдерживают при температуре кипения в течение 2 ч, затем кристаллизуют охлаждением до 0 С. Полученную суспензию перемешивают при 0 С в течение 3 ч и белое кристаллическое вещество отделяют центрифугированием. Кристаллическое вещество на фильтре промывают изопропанолом и сушат в вакууме при 40 С в сушильном шкафу. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ разделения энантиомеров 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина,включающий следующие стадии: стадия 1, на которой получают соль диастереомерного тартрата 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина посредством реакции гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4 диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с одним из энантиомеров винной кислоты; стадия 2, на которой разделяют два диастереомера тартрата; стадия 3, на которой по меньшей мере один выделенный дастереоизомер тартрата превращают в другую соль, и стадия 4, на которой извлекают соль триазина, полученную на стадии 3. 2. Способ по п.1, в котором в реакционной среде присутствует основание. 3. Способ по п.2, в котором основанием является триэтиламин. 4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 1 осуществляют путем взаимодействия гидрохлорида 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина с L-(+)-винной кислотой. 5. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 1 осуществляют в растворителе и растворителем на стадии 1 предпочтительно является метанол. 6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 2 осуществляют путем фильтрации или центрифугирования. 7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 3 осуществляют в растворителе и растворителем на стадии 3 предпочтительно является этанол. 8. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию 3 осуществляют в растворителе и растворителем на стадии 3 является ацетон.