Способ синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина

СПОСОБ СИНТЕЗА ПРОИЗВОДНЫХ 3,6-ДИГИДРО-1,3,5-ТРИАЗИНА Изобретение относится к новому способу синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина для лечения расстройств, связанных с инсулинрезистентным синдромом. Область техники, к которой относится изобретение Изобретение относится к новому способу синтеза производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина. Предшествующий уровень техники Производные 3,6-дигидро-1,3,5-триазина демонстрируют фармакологические свойства при лечении патологических состояний, связанных с инсулинрезистентным синдромом. Несколько патентов описывают получение производных 3,6-дигидро-1,3,5-триазина. Например, в US 3287366 описан синтез дигидротриазина, имеющего следующую структуру: Синтез включает реакцию монозамещенного бисгуанидина и альдегида или кетона в присутствии кислоты при повышенных температурах. Патент JP 48064088 описывает синтез дигидротриазинов, имеющих следующую структуру: Аналогичный синтез также включает нагревание в кислотных условиях. Патент JP 54014986 описывает синтез дигидротриазинов, имеющих следующую структуру: Аналогично, этот метод требует нагревания в кислотных условиях. Патентная заявка WO 01/55122 описывает синтез дигидротриазинов следующей структуры: Синтез заключается в реакции монозамещенных бисгуанидинов и ацеталя, полуацеталя, кеталя, полукеталя, альдегида или кетона в присутствии кислоты при пониженных температурах. Общим для опубликованных методик является требование повышения температуры, что может потребовать условий дефлегмации или высокого давления, если применяются низкокипящие исходные материалы, а также использования кислот. Задача изобретения состояла в том, чтобы найти новую реакцию при комнатных условиях, при использовании только недорогих исходных материалов. Это сэкономило бы энергию и улучшило безопасность способа. Неожиданно было обнаружено, что соединения формулы I могут быть получены либо в отсутствие основания или в присутствии основания, выбранного из группы K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, пиперидин, морфолин, предпочтительно при температурах между -5 и 80 С при атмосферном давлении. Более предпочтительно реакцию проводят при температурах между -5 и 60 С при атмосферном давлении. Сущность изобретения Изобретение относится к способу получения соединений формулы I и их фармацевтических солей, таутомеров и стереоизомеров, характеризующемуся тем, что соединение формулы II или его соль реагирует с соединением формулы IIIR-CHO III,в которой R является таким, как описано выше,в полярном растворителе или смеси растворителей в присутствии или в отсутствие неорганического и/или органического основания, где основание выбрано из группы K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, пиперидин, морфолин. Растворитель может быть выбран из воды, метанола, этанола, изопропанола, н-бутанола, 2 бутанола, изобутанола, трет-бутанола, N,N-диметилформамида или любого сочетания растворителей. Особенно предпочтительным основанием является NaOMe или пиперидин. Особенно предпочтительным растворителем является метанол, изопропанол или смесь воды и метанола. Концентрация соединения формулы II изменяется от 0,1 до 4 моль/л. Концентрация соединения формулы III изменяется от 1 до 10 экв. по отношению к соединению формулы II. Основание изменяется от 0,5 до 10 экв. по отношению к соединению формулы II."Соединения формулы I" также означает их сольваты и их фармацевтически приемлемые производные. Термин "сольваты соединений" здесь означает аддукты инертных молекул растворителя с соединениями, которые образуются благодаря их взаимной силе притяжения. Сольватами являются, например,моно- или дигидраты или алкоголяты. Термин "фармацевтически приемлемые производные" здесь означает, например, соли соединений по изобретению и так называемые пролекарства. Термин "пролекарства" здесь означает соединения формулы I, которые были модифицированы, например, алкильными или ацильными группами, сахарами или олигопептидами и которые быстро расщепляются в организме с образованием активных соединений по изобретению. Они также включают биоразлагаемые полимерные производные соединений по изобретению, которые описаны, например, в Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995). Формула I также охватывает таутомерные формы соединений. Таутомерные формы соединения формулы I, в которой R представляет собой метил Предпочтительный способ получения соединения формулы I относится к соединениям, в которых R представляет собой метил или 4-гидроксифенил; наиболее предпочтительно R представляет собой метил. Если требуется получить гидрохлорид N,N-диметилбигуанида, способ проводят в присутствии основания. Если требуется получить N,N-диметилбигуанид (основание), способ проводят в отсутствие основания. Наиболее предпочтительно реакцию проводят с NaOMe в качестве основания в метаноле при температурах между -5 и 20 С. Наиболее предпочтительным является способ получения соединения формулы I в которой R представляет собой метил,и его фармацевтических солей, таутомеров и стереоизомеров, характеризующийся тем, что соединение формулы IIR-CHO III,в которой R является таким, как описано выше,в полярном растворителе или смеси растворителей в присутствии неорганического и/или органического основания, где основание выбрано из группы K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, пиперидин, морфолин. Приведены примеры, дающие дальнейшие подробности изобретения, но изобретение не ограничено объемом этих примеров. Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения Пример 1. Получение 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-метил-1,3,5-триазина. Суспензию 10 г (60 ммоль) гидрохлорида N,N-диметилбигуанида в 50 мл метанола охлаждают до 05 С. Добавляют 5,3 г (120 ммоль) ацетальдегида и 10,9 г (60 ммоль) раствора NaOMe (30% в метаноле),спустя 20 ч ВЭЖХ показывает превращение в желаемый продукт. 1 Н ЯМР (300 МГц, CDCl3)1,37 (d, J=6,0 Гц, 3H), 2,98 (s, 6H), 3,46 (s, 1H), 4,83 (q, J=6,0 Гц, 1H). 13C ЯМР (300 МГц, CDCl3)24,5, 36,4, 63,0. Пример 2. Получение 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-(4-гидроксифенил)-1,3,5-триазина. Суспензию 30,42 г (0,235 моль) N,N-диметилбигуанида, 30,2 г (0,246 моль) парагидроксибензальдегида и 3 мл пиперидина в 300 мл изопропанола перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 20 ч. После охлаждения осаждается твердое вещество, которое выделяют и промывают холодным изопропанолом; выход: 42 г 2-амино-3,6-дигидро-4-диметиламино-6-(4 гидроксифенил)-1,3,5-триазина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения соединения формулы I в которой R представляет собой метил, фенил, 4-гидроксифенил или 4-метоксифенил,или его фармацевтически приемлемой соли,характеризующийся тем, что соединение формулы II или его соль реагирует с соединением формулы IIIR-CHO III,в которой R является таким, как описано выше,в полярном растворителе или смеси растворителей в присутствии неорганического и/или органического основания, выбранного из группы, состоящей из K2CO3, NaHCO3, NaOMe, Na2CO3, пиперидина и морфолина. 2. Способ по п.1, в котором R представляет собой метил или 4-гидроксифенил. 3. Способ по п.1 или 2, в котором основание выбрано из группы NaOMe или пиперидин. 4. Способ по п.1 или 2, в котором растворитель выбран из группы как отдельный растворитель или смесь растворителей: вода, метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, 2-бутанол, изобутанол, третбутанол, N,N-диметилформамид. 5. Способ по п.1 или 2, в котором концентрация соединения формулы II составляет от 0,1 до 4 моль/л. 6. Способ по п.1 или 2, в котором соединение формулы III составляет от 1 до 10 экв. относительно соединения формулы II. 7. Способ по п.1 или 2, в котором основание составляет от 0,9 до 10 экв. относительно соединения формулы II. 8. Способ по п.1 или 2, в котором соединение формулы III является ацетальдегидом. 9. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят при температурах между -10 и 80 С при атмосферном давлении. 10. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят при температурах между -5 и 60 С при атмосферном давлении. 11. Способ по п.1 или 2, в котором реакцию проводят при температурах между -5 и 20 С при атмосферном давлении.