Способ получения нуклеозидов

Изобретение относится к способу получения свободного нуклеозидного соединения, исключая соединение 2'-дезокси-5-азацитидин (децитабин), путем реакции гликозидного донора,предпочтительно 1-галогенпроизводного, или 1-O-ацильного, 1-O-алкильного, или имидатного,предпочтительно трихлорметилпроизводного, или тиоалкильного производного блокированного моносахарида или олигосахарида, предпочтительно производных рибозы и 2-дезоксирибозы, с защищенным нуклеозидным основанием в подходящем безводном растворителе и в присутствии катализатора, и удаления указанных защитных групп из указанного блокированного нуклеозидного соединения, где указанный катализатор выбирают из группы, включающей соли алифатической сульфоновой кислоты и/или соли сильной неорганической кислоты, содержащие ненуклеофильный анион. 017134 Настоящее изобретение относится к способу получения нуклеозидов, за исключением соединения 2'-дезокси-5-азацитидина (децитабина), реакцией защищенного, предпочтительно силилированного, производного нуклеозидного основания с гликозидным донором, предпочтительно с 1-галогенпроизводным или с 1-O-ацильным, 1-O-алкильным, или имидатным, предпочтительно трихлорметилимидатным, или тиоалкильным производным блокированного моносахарида или олигосахарида, предпочтительно с производными рибозы и 2-дезоксирибозы, в присутствии выбранного катализатора. Уровень техники Нуклеозиды являются известными фармацевтически активными соединениями и были описаны в многочисленных публикациях. Из US 3817980 известен синтез нуклеозидов силилированием соответствующего нуклеозидного основания и реакцией силилированного основания с гликозильным донором,предпочтительно 1-галогенпроизводного блокированного моносахарида или олигосахарида в присутствии выбранного катализатора. Используемыми катализаторами являются, например, выбранные из SnCl4,TiCl4, ZnCl2, эфирата BF3, AlCl3 или SbCl5. Главным недостатком является то, что эти катализаторы подвержены гидролизу, дающему продукты гидролиза, обладающие раздражающим эффектом, подобныеHCl, и/или образующему нерастворимые оксиды (TiO2, SnO2), которые трудно удалить из продукта реакции. Эти катализаторы трудно транспортировать, в особенности при большом масштабе производства.US-A-4082911 относится к аналогичному процессу реакции силилированного нуклеозидного основания с защищенным производным сахара и предлагает использовать как катализатор триалкилсилиловый эфир сильной органической кислоты, такой как триметилсилилтрифторметансульфонат.US-A-4209613 предлагает усовершенствование способа, раскрытого в US-A-4082911, путем использования одностадийного процесса, в котором триалкилсилиловый эфир сильной органической кислоты, такой как триметилсилилтрифторметансульфонат, образовывался in situ из свободной кислоты реакцией свободной кислоты с силилирующим агентом, например триалкилхлорсиланом, который присутствует в соответствующем мольном количестве. Силилирующие агенты, такие как триалкилхлорсилан, являются очень реакционноспособными и быстро реагируют с образованием триалкилсилилового эфира свободной кислоты, присутствующей в смеси. Описание изобретения Теперь было обнаружено, что гликозидный донор, предпочтительно 1-галогенпроизводное,или 1-O-ацильное, 1-O-алкильное, или имидатное, предпочтительно трихлорметилимидатное,[-NH-(О)С-CCl3], или тиоалкильное производное блокированного моносахарида или олигосахарида,предпочтительно производные рибозы и 2-дезоксирибозы, могут быть введены в реакцию с силилированным или алкилированным нуклеозидным основанием в присутствии выбранного катализатора, причем указанный катализатор выбран из группы, включающей соли алифатической сульфоновой кислоты и/или соли сильной неорганической кислоты, содержащие ненуклеофильный анион. Здесь нет необходимости использовать в качестве катализатора сложноэфирное соединение. Это намного упрощает получение нуклеозидов, как описано в настоящем изобретении. Этот тип катализатора стабилен в водных условиях, легок в транспортировке, не образует продуктов гидролиза, обладающих раздражающим эффектом,и может быть легко удален. Кроме того, при использовании катализатора по настоящему изобретению селективность реакции получения желаемого аномера, т.е. отношение альфа/бета аномеров, является превосходной. Далее, согласно настоящему изобретению может быть получен выход реакции, который выше 95% и регулярно находится в интервале 97-99% в расчете на суммарное количество аномеров, присутствующих в конечной сырой реакционной смеси. Настоящее изобретение определено в формуле изобретения. Настоящее изобретение относится к способу получения свободного нуклеозидного соединения, при условии что исключено соединение 2'-дезокси-5-азацитидин (децитабин), путем реакции гликозидного донора, предпочтительно 1-галогенпроизводного, или 1-O-ацильного, или 1-O-алкильного, или имидатного, предпочтительно трихлорметилимидатного производного, или тиоалкильного производного, предпочтительно тиометильного производного блокированного моносахарида или олигосахарида, предпочтительно производных рибозы и/или 2-дезоксирибозы, причем указанный моносахарид или олигосахарид блокирован удаляемыми защитными группами, с защищенным нуклеозидным основанием в подходящем безводном растворителе и в присутствии катализатора с получением блокированного нуклеозидного соединения, и удаления указанных защитных групп из указанного блокированного нуклеозидного соединения с получением свободного нуклеозидного соединения, отличающемуся тем, что указанный катализатор выбирают из группы,включающей соли алифатической сульфоновой кислоты и/или соли сильной неорганической кислоты,содержащие ненуклеофильный анион. Настоящее изобретение относится также к получению блокированного нуклеозидного соединения,за исключением блокированного соединения 2'-дезокси-5-азацитидина (децитабина), которое получают реакцией гликозидного донора, предпочтительно 1-галогенпроизводного, или 1-O-ацильного, или 1-O-алкильного, или имидатного, предпочтительно трихлорметилимидатного производного, или тиоалкильного производного, предпочтительно тиометильного производного, блокированного моносахарида или олигосахарида, предпочтительно производных рибозы и/или 2-дезоксирибозы, с защищенным нук-1 017134 леозидным основанием, отличающемуся тем, что в указанной реакции катализатор выбирают из группы,включающей соли алифатической сульфоновой кислоты и/или соли сильной неорганической кислоты,содержащие ненуклеофильный анион. Катализатором, используемым в указанной реакции в виде соли алифатической сульфоновой кислоты, предпочтительно является соль метансульфоновой кислоты (мезилат) или этансульфоновой кислоты или соль фторированной алифатической сульфоновой кислоты, такая как соль трифторметансульфоновой кислоты, пентафторэтансульфоновой кислоты или гептафторпропансульфоновой кислоты. Катализатором, используемым в этой реакции в виде соли сильной неорганической кислоты, является соль, составленная из катиона, который определен здесь далее, и ненуклеофильного аниона. Указанный ненуклеофильный анион не образует комплекс с указанным катионом в растворе. Предпочтительно указанную соль сильной неорганической кислоты выбирают из группы, включающей MBPh4,MB(Me)4, MPF6, MBF4, MClO4, MBrO4, MJO4, M2SO4, MNO3 и M3PO4 (М = металлический катион;F = фтор; Cl = хлор; Br = бром; B = бор; Ph = фенил; Me = метил; P = фосфор; J = йод). Предпочтительными являются MBPh4, MB(Me)4, MPF6, MBF4, MClO4, MBrO4, MJO4, наиболее предпочтительными являются соли перхлорной кислоты (MClO4) и тетрафторборной кислоты (MBF4). Наиболее предпочтительными являются соли, в которых М представляет литий. Предпочтительными из этих солей являются соли метансульфоновой кислоты (мезилаты), соли трифторметансульфоновой кислоты и соли перхлорной кислоты. Предпочтительными солями алифатической сульфоновой кислоты, солями фторированной алифатической сульфоновой кислоты и солями сильной неорганической кислоты являются щелочные соли или щелочно-земельные соли, предпочтительно соли лития, натрия, калия или магния. Предпочтительными являются соли лития, предпочтительно литиевая соль метансульфоновой кислоты (мезилат лития),трифторметансульфонат лития (LiOTf, трифлат лития) и перхлорат лития (LiClO4). Могут быть использованы также другие соли, например соли скандия, такие как Sc(OTf)3, или соли меди, такие какCu(OTf)2, или соли магния, такие как Mg(OTf)2. Предпочтительными, однако, являются соли лития, в особенности LiOTf. Предпочтительными растворителями для проведения реакции согласно настоящему изобретению являются органические растворители, такие как бензол, толуол, ксилол, или хлорированные растворители, например дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ, хлорбензол, или ацетонитрил, и/или пропиленкарбонат, и/или родственные растворители. Предпочтительными являются толуол и хлорированные растворители. Предпочтительным является использование трифторметансульфоната лития (LiOTf) в хлорированном растворителе, предпочтительно в дихлорметане, дихлорэтане, хлороформе, хлорбензоле и/или в ароматическом растворителе, подобном толуолу или ксилолу. Каждый растворитель или смесь растворителей может дать различную селективность относительно бета-изомера (-изомера). Для специалиста в этой области не представляет проблемы оптимизировать катализатор и/или растворитель или смесь растворителей с получением желаемой селективности в пользу бета-изомера. Синтез гликозидных доноров, как они определены здесь, известен сам по себе. Гликозидным донором предпочтительно является 1-галогенпроизводное, или 1-O-ацильное, или 1-O-алкильное, или имидатное, предпочтительно трихлорметилимидатное производное, или тиоалкильное производное блокированного моносахарида или олигосахарида, предпочтительно блокированной рибозы и/или 2-дезоксирибозы, где гидроксильные группы блокированы защитными группами, т.е. удаляемыми заместителями. Такие соединения и многочисленные заместители известны и могут быть использованы в рамках объема настоящего изобретения. Указанные защитные группы предпочтительно выбирают из (C1-C8)алкилкарбонила, или необязательно замещенного фенилкарбонила, или необязательно замещенного бензилкарбонила. Предпочтительно указанные защитные группы выбирают из (C1-C4)алкилкарбонила или необязательно замещенного фенилкарбонила, подобного фенилкарбонилу, толилкарбонилу, ксилилкарбонилу или бензилкарбонилу; и предпочтительно представляют собой ацетил или п-хлорфенилкарбонил. Заместители 1-O-ацил, 1-O-алкил, 1-галоген, 1-имидат или 1-тиоалкил, присоединенные к блокированному моносахариду или олигосахариду, предпочтительно являются заместителями формул:-O-ацил(C1-C8), -O-алкил(C1-C8) или галоген, или трихлорметилимидат, или тиометил; предпочтительно представляют собой -O-ацил(C1-C4), -O-алкил(C1-C4) или хлор, бром, фтор; предпочтительно-О-(О)С-СН 3 или хлор, бром, фтор, предпочтительно хлор или фтор, предпочтительно хлор. Блокированный моносахарид или олигосахарид предпочтительно получают из рибозы, дезоксирибозы, арабинозы и глюкозы, предпочтительно из рибозы и 2-дезоксирибозы. Предпочтительно все свободные гидроксильные группы блокированы известными защитными группами, предпочтительно блокирующими группами, как упомянуто здесь выше, выбранными из (C1-C8)алкилкарбонила, или необязательно замещенного фенилкарбонила, или необязательно замещенного бензилкарбонила. Эти блокирующие группы известны экспертам в данной области. Защищенное нуклеозидное основание защищено удаляемыми защитными группами, известными как таковые, и предпочтительно защищено триметилсилильной (ТМС) группой. Получение защищенных соединений нуклеозидного основания известно. Соединение предпочтительно получают реакцией сво-2 017134 бодного нуклеозидного основания с триметилхлорсиланом или с гексаметилдисилазаном. Это является известным экспертам в данной области. Известны многочисленные органические нуклеозидные основания. Как правило, все эти нуклеозидные органические основания могут быть введены в реакцию с соответствующими химическими соединениями, например с триметилхлорсиланом или с гексаметилдисилазаном, с получением защищенного нуклеозидного основания, которое может быть использовано в процессе согласно настоящему изобретению. Предпочтительными нуклеозидными основаниями являются галогенпроизводные, предпочтительно хлор- или фторзамещенные производные, предпочтительно фторзамещенные, и гетероциклические соединения, содержащие пять или шесть атомов, с указанным гетероциклическим кольцом, содержащим один, два или три атома азота. Предпочтительно нуклеозидные основания являются соединениями или происходят от соединений из группы, включающей следующие гетероциклические соединения, где эти соединения могут быть, необязательно, замещены: урацил, цитозин, предпочтительно 5-азацитозин,6-азаурацил, 2-тио-6-азаурацил, тимин, N-ациладенин, гуанин, люмазин, имидазол, пиразин, тиазол и триазол. При реакции нуклеозидного основания с гликозидным донором сахарный радикал предпочтительно присоединен к атому азота с образованием бета-гликозида. Когда реагирующее нуклеозидное основание объединяют с вышеупомянутым производным блокированного моносахарида или олигосахарида, температура реакции обычно находится в интервале от 0 до примерно 90C, предпочтительно примерно при комнатной температуре, благодаря чему компоненты реагируют примерно при эквимолярных количествах и предпочтительно при слабом избытке защищенного нуклеозидного основания. Катализатор предпочтительно используют в концентрации от примерно 10 до 100 мол.%в расчете на суммарное мольное присутствие двух реагирующих компонентов. Для эксперта в данной области не составит проблем оптимизировать мольные соотношения компонентов. Для удаления заместителей из блокированного нуклеозидного соединения с получением свободного нуклеозидного соединения, содержащего свободные гидроксильные группы, использовали известные методы. Заместители могут быть удалены предпочтительно, например, путем обработки в спиртовом растворе аммиака или алкоголятов, или водной или спиртовой щелочью, но могут быть применены другие известные методы. Следующие примеры поясняют изобретение. Пример 1.(A) Смесь цитозина (2,5 г, 22,5 ммоль), сульфата аммония (0,30 г, 2,27 ммоль) и гексаметилдисилазана (20,0 г, 123,9 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч. Был получен прозрачный раствор. Выделялось некоторое количество газа (аммиака). Реакционную смесь охлаждали до 52C и концентрировали под вакуумом с получением бесцветного твердого осадка. Добавляли 25 мл дихлорметана, трифторметансульфонат лития (3,51 г, 22,5 ммоль) и 1-хлор-3,5-ди-о-п-хлорбензоил-2-дезоксиDрибофуранозу (9,67 г, 22,5 ммоль). Слабо-бежевую смесь перемешивали в течение 17 ч при температуре окружающей среды (20-25C). Выход комбинированной смеси аномеров: 99,1%, селективность альфа/бета 38,5/61,5.(B) Растворитель затем удаляли при 38C. Получали коричневатое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 7,5 г этилацетата. Раствор добавляли по каплям к смеси 27,5 г водного гидрокарбоната натрия (2,5 мас.% раствор в воде), 21,8 г этилацетата, 4,5 г циклогексана и 8,8 г ацетонитрила при 20C. Полученную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре окружающей среды и затем в течение 1,5 ч при 0C. Осадок блокированного (защищенного) нуклеозида отфильтровывали,промывали 10 г воды и в конце 20 г смеси ацетонитрила и этилацетата (1:1). Выход: 9,90 г; 87,2% объединенных аномеров; отношение альфа/бета 41/59; чистота 98,83%. Пример 2.(A) Смесь 5-фторцитозина (1,0 г, 7,75 ммоль), сульфата аммония (0,12 г, 0,91 ммоль) и гексаметилдисилазана (8,0 г, 49,6 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч. Был получен прозрачный раствор. Выделялось некоторое количество газа (аммиака). Реакционную смесь охлаждали до 50C и концентрировали под вакуумом примерно до половины первоначального объема. Получали мутную суспензию. Добавляли 10 мл дихлорметана, трифторметансульфонат лития (1,21 г, 7,75 ммоль) и 1-хлор-3,5-ди-о-пара-хлорбензоил-2-дезоксиD-рибофуранозу (3,33 г, 7,75 ммоль). Бежевую смесь перемешивали в течение 17 ч при температуре окружающей среды (20-25C). Выход в реакции комбинированной смеси аномеров: 99,0%, селективность альфа/бета 30/70.(B) Растворитель затем удаляли при 38C. Получали коричневатое липкое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 10 г этилацетата. Раствор добавляли к 10 г водного гидрокарбоната натрия(2,5 мас.%, раствор в воде). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 ч при температуре окружающей среды и затем отфильтровывали, промывали 3,0 г воды и в конце 3,6 г этилацетата. Выход: 1,80 г; 44,5%; отношение альфа/бета 1,2/98,8; чистота 98,5% бета-аномера. Пример 3.(А) Смесь 5-азацитозина (0,25 г, 2,23 ммоль), сульфата аммония (0,03 г, 0,23 ммоль) и гексаметилдисилазана (2,0 г, 12,4 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч. Получали прозрачный раствор. Выделялось некоторое количество газа (аммиака). Реакционную смесь охлаждали до 50C и-3 017134 концентрировали под вакуумом примерно до половины первоначального объема. Получали мутную суспензию. Добавляли 3,3 г дихлорметана, трифторметансульфонат лития (0,35 г, 2,24 ммоль) и 2,3,5-три-OбензоилD-арабинофуранозилбромида (1,17 г, 2,23 ммоль). Бежевую смесь перемешивали в течение 17 ч при температуре окружающей среды (20-25C). Выход в реакции: 95,2%, селективность: 0,1/99,9.(В) Растворитель затем удаляли при 38C. Получали коричневатое липкое твердое вещество. Твердое вещество растворяли в 7,0 г этилацетата и реакционную смесь промывали 7,0 г водного гидрокарбоната натрия (2,5 мас.%, раствор в воде). Органическую фазу фильтровали, сушили над Na2SO4 и выпаривали под вакуумом. Остаток растворяли в 3,0 г этилацетата, добавляли 4,0 г циклогексана и смесь перемешивали в течение 2 ч при температуре окружающей среды. Кристаллизованный продукт отфильтровывали и промывали небольшим количеством смеси 1:1 этилацетата и циклогексана. Выход: 0,40 г; 32,2%; чистота 99,2%. Пример 4.(A) Смесь 5-азацитозина (0,25 г, 2,23 ммоль), сульфата аммония (0,03 г, 0,23 ммоль) и гексаметилдисилазана (2,0 г, 12,4 ммоль) кипятили с обратным холодильником в течение 17 ч. Получали прозрачный раствор. Выделялось некоторое количество газа (аммиака). Реакционную смесь охлаждали до 50C и концентрировали под вакуумом примерно до половины первоначального объема. Получали мутную суспензию. Добавляли 3,3 г дихлорметана, трифторметансульфонат лития (0,35 г, 2,24 ммоль) и 2,3,5-три-O-бензоилD-арабинофуранозилбромида (1,17 г, 2,23 ммоль). Бежевую смесь перемешивали в течение 17 ч при температуре окружающей среды (20-25C). Выход в реакции: 94,2%.(B) Растворитель удаляли при 38C. К маслянистому остатку добавляли 4,0 г этилацетата и затем мутный раствор фильтровали. Фильтрат гасили 4,0 г водного гидрокарбоната натрия (2,5 мас.% раствор в воде). После этого добавляли 4,0 г циклогексана и смесь охлаждали до 0-5 C в течение 4 ч. Твердое вещество (5-азацитозин) отфильтровывали и промывали смесью этилацетата и циклогексана (1:1). Фильтрат помещали в разделительную воронку, продукт, содержащий органическую фазу, отделяли и сушили над сульфатом натрия. После этого растворитель удаляли под вакуумом и к маслянистому остатку добавляли диэтиловый эфир с образованием твердого вещества. После перемешивания в течение 24 ч осадок отфильтровывали и промывали диэтиловым эфиром. Выход: 0,70 г; 56,3%; чистота 91,5%. Пример 5. Примеры 1-4 повторяли, каждый раз заменяя трифторметансульфонат лития таким же количеством(в эквиваленте) одного из соединений мезилата лития, перхлората лития, тетрафторбората лития,трифторметансульфоната натрия, трифторметансульфоната калия и трифторметансульфоната цинка с получением результатов, аналогичных представленным в примерах 1-4. Пример 6. Примеры 1-4 повторяли, каждый раз заменяя дихлорметан в качестве растворителя таким же объемом одного из следующих растворителей: толуол, ксилол, 1,2-дихлорэтан, хлорбензол,1,2-дихлорбензол, ацетонитрил и пропиленкарбонат с получением результатов, аналогичных представленным в примерах 1-4. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ получения свободного нуклеозидного соединения, при условии что исключено соединение 2'-дезокси-5-азацитидин, включающий реакцию гликозидного донора, который представляет собой 1-галогенпроизводное,1-O-(C1-8)ацильное производное,1-O-(C1-8)алкильное производное,1-трихлорметилимидатное производное или 1-тиоалкильное производное защищенного моносахарида или олигосахарида, выбранного из группы, состоящей из рибозы, 2-дезоксирибозы, арабинозы или глюкозы; причем указанный защищенный моносахарид или олигосахарид защищен удаляемыми защитными группами, выбранными из (C1-8)алкилкарбонила, необязательно замещенного фенилкарбонила или необязательно замещенного бензилкарбонила; с защищенным триметилсилилом нуклеозидным основанием в подходящем безводном растворителе и в присутствии катализатора, который представляет собой соль алифатической сульфоновой кислоты или соль фторированной алифатической сульфоновой кислоты; с получением защищенного нуклеозидного соединения и удалением указанных защитных групп из указанного защищенного нуклеозидного соединения с получением указанного свободного нуклеозидного соединения. 2. Способ по п.1, в котором 1-галогенпроизводное представляет собой 1-хлорпроизводное или 1-бромпроизводное. 3. Способ по п.1, в котором удаляемая защитная группа выбрана из бензоила или п-хлорбензоила. 4. Способ по п.1, в котором защищенное триметилсилилом нуклеозидное основание является производным, выбранным из необязательно замещенного урацила, цитозина, 5-фторцитозина,5-азацитозина, 6-азаурацила, 2-тио-6-азаурацила, тимина, N-ациладенина, гуанина, люмазина, имидазола,-4 017134 пиразина, тиазола или триазола или их фторпроизводного. 5. Способ по п.1, в котором катализатором, используемым в указанной реакции, является соль метансульфоновой кислоты или этансульфоновой кислоты. 6. Способ по п.5, в котором катализатором является или соль трифторметансульфоновой кислоты,соль пентафторэтансульфоновой кислоты, или соль гептафторпропансульфоновой кислоты. 7. Способ по п.6, в котором катализатором является щелочная или щелочно-земельная соль. 8. Способ по п.7, в котором соль является солью лития, натрия, калия или магния. 9. Способ по п.6, в котором катализатором является литиевая соль метансульфоновой кислоты или трифторметансульфонат лития. 10. Способ по п.6, в котором соль выбрана из группы, состоящей из солей скандия, цинка или меди. 11. Способ по п.10, в котором катализатор представляет собой Sc(OTf)3, Zn(OTf)2 или Cu(OTf)2. 12. Способ по п.1, в котором растворитель выбирают из группы, включающей органические растворители, хлорированные растворители, ксилол, ацетонитрил и пропиленкарбонат. 13. Способ по п.12, в котором растворитель представляет собой бензол, толуол или ксилол. 14. Способ по п.12, в котором растворитель представляет собой дихлорметан, дихлорэтан, хлороформ или хлорбензол. 15. Способ по п.1, в котором катализатором является трифторметансульфонат лития и растворитель выбран из группы, состоящей из толуола, ксилола, дихлорметана, дихлорэтана, хлороформа или хлорбензола.