Применение 4-циклопропилметокси-n-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения травм спинного мозга

ПРИМЕНЕНИЕ 4-ЦИКЛОПРОПИЛМЕТОКСИ-N-(3,5-ДИХЛОР-1-ОКСИДОПИРИДИН-4 ИЛ)-5-(МЕТОКСИ)ПИРИДИН-2-КАРБОКСАМИДА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ТРАВМ СПИННОГО МОЗГА Изобретение относится к применению 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин 4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения травм спинного мозга. 015355 Объектом настоящего изобретения является применение 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида в виде гидрата, сольвата, основания или кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения травм спинного мозга. 4-Циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид,называемый также N-(3,5-дихлор-1-оксидо-4-пиридинио)-4-циклопропилметокси-5-метоксипиридин-2 карбоксамид, известен как входящий в состав лекарственных средств, предназначенных для лечения различных патологий, в том числе, в частности, воспалений суставов, артрита, ревматоидного артрита. Это соединение в форме полугидрата описано, например, в документе WO 95/04045 (эталонное соединение,FR). Существует потребность в лекарственных средствах, позволяющих лечить пациентов, страдающих от травм спинного мозга. Исследования на животных показали, что одним из возможных способов является введение соединений, ингибирующих фосфодиэстеразы 4 (PDE 4), таких, например, как ролипрам. Однако клинические исследования показали, что это соединение, а также другие ингибиторы PDE 4 вызывают рвоту, что не позволяет использовать их в терапии. В настоящее время обнаружено, что 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид может использоваться в лечении травм спинного мозга, не вызывая рвоты при допустимых терапевтических дозах. Таким образом, первый объект изобретения относится к применению 4-циклопропилметокси-N(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения травм спинного мозга. Согласно одному варианту осуществления изобретения 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид может использоваться в виде основания или кислотно-аддитивной соли. Соли, подходящие в рамках изобретения, могут быть получены с фармацевтически приемлемыми кислотами, но и соли других кислот, пригодные, например, для очистки или выделения 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида, также составляют часть изобретения. Применение 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2 карбоксамида согласно изобретению может осуществляться также в виде гидрата или сольвата. Под гидратом или сольватом понимается ассоциация или комбинация одной или нескольких молекул 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида с одной или несколькими молекулами воды или растворителя. В контексте настоящего изобретения под травмой спинного мозга понимаются острые или хронические патологии, имеющие внешние причины и разрушающие спинно-мозговой путь и/или нейроны спинного мозга, которые возникают, например, при падении, ударе, защемлении или в дорожнотранспортных происшествиях. Второй объект изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей в качестве действующего вещества 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5(метокси)пиридин-2-карбоксамид и один или несколько фармацевтически приемлемых зксципиентов. Композиция, используемая согласно изобретению, содержит эффективную дозу действующего вещества. Например, суточные дозы действующего вещества, применимого согласно изобретению, составляют от 0,001 до 10 мг/сут. В соответствии с обычной практикой дозу, подходящую для каждого пациента, определяет врач в зависимости от способа введения, возраста, массы тела и реакции указанного пациента. Дозы зависят от искомого эффекта, длительности лечения и используемого пути введения. Могут быть особые случаи, когда подходят более высокие или более низкие дозировки. Такие дозировки не выходят за рамки изобретения. Эксципиенты выбирают в соответствии с фармацевтической формой и желаемым способом введения из обычных эксципиентов, которые известны специалисту. Композиция может вводиться перорально, парентерально (в том числе эндотрахеально) или ректально. Соответствующие стандартные лекарственные формы включают формы для перорального введения, такие как таблетки, мягкие или твердые желатиновые капсулы, порошки, гранулы и пероральные растворы или суспензии, формы для сублингвального, буккального, эндотрахеального, внутриглазного,интраназального введения, введения путем ингаляции, формы для топического, чрескожного, подкожного, внутримышечного или внутривенного введения, формы для ректального введения и имплантаты. Для топического нанесения соединения по изобретению можно использовать в кремах, гелях, мазях или лосьонах.-1 015355 Когда готовят композицию в виде таблетки, действующее вещество смешивают с одним или несколькими фармацевтическими эксципиентами, такими как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния,тальк, окись кремния, гуммиарабик, маннит, микрокристаллическая целлюлоза, гипромеллоза или аналоги. Можно покрыть таблетки оболочкой из сахарозы, производного целлюлозы или другими веществами, подходящими для покрытия. Таблетки могут быть получены разными методами, такими как прямое прессование, сухое или мокрое гранулирование или высокотемпературное сплавление. Можно также получать фармацевтическую композицию в виде желатиновой капсулы, смешивая действующее вещество с разбавителем и выливая полученную смесь в мягкие или твердые желатиновые капсулы. Для парентерального введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или пригодные для инъекций стерильные растворы, которые содержат фармакологически совместимые агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль. В качестве примера одна стандартная лекарственная форма 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор 1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида в виде таблетки содержит следующие составляющие: Результат действия 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида, используемого согласно изобретению, оценивался в модели спинно-мозговой травмы у мышей, используя тест с перекладиной (P. Barnoud, NeuroReport 1997, 8, 2861-2865). Пример 1. Оценка эффективности 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5(метокси)пиридин-2-карбоксамида в лечении травм спинного мозга. Испытание с коромыслом состоит в помещении мышей на край горизонтальной перекладины длиной 30 см и шириной 1,5 см, поднятой на 20 см от пола. Измеряют время, необходимое мыши, чтобы добраться до противоположного края перекладины. Испытание останавливают по истечении 12 с. Если животное падает или не проходит испытание, ставится максимальное время. Самки мышей OF1 (Iffa Credo, Лион, Франция) весом 12-14 г и в возрасте 34 недель помещали в клетки для экспериментов (322114 см) и вволю обеспечивали пищей и водой при температуре, контролируемой на уровне 221 С. Опыт, реализующий тест с коромыслом, проводится для оценки эффективности 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида в лечении травм спинного мозга. Мыши предварительно проходили обучение, которое позволяет им привыкнуть к оценочному испытанию и позволяет им достичь оптимального и идентичного уровня результатов. Затем животных разделяли на три группы, после чего перед началом фазы испытания контролируемым образом вызывали травмы у двух из трех групп мышей. Эта травма состоит в повреждении спинного мозга, локализованном на уровне грудного позвонкаTh8. Повреждение вызывается 3 последовательными циклами замораживания-размораживания посредством нанесения жидкого азота. Функциональные последствия травматизма измеряли затем на 2-, 7-, 14- и 21-й день, а также на 28-й день. Были образованы следующие группы: группа 1 (без травмы) состояла из контрольных животных, которые не были травмированы; группа 2 (только травма) состояла из травмированных животных, которым вводилась суточная доза наполнителя (метилцеллюлоза (МЦ) (0,6%)+Tween-80 (0,5%) в воде); группа 3 (травма+0,01 мг/кг перорально через 4 ч) получала раствор, содержащий 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида (0,01 мг/кг) в наполнителе (МЦ (0,6%)+Tween-80 (0,5%) в воде), перорально через 4 ч после травмы, а затем ежедневно перорально в течение 4 недель после травмы.-2 015355 Результаты, полученные для каждой группы мышей, представлены в табл. 1. Таблица 1 Результаты испытаний с перекладиной для групп 1-3 Табл. 1 показывает, что травмированные животные, которым вводили в целях излечения 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида (группа 3),быстрее достигали края перекладины, чем травмированные животные, которым это соединение не вводили (группа 2). В целом, эти опыты показывают, что травмированные животные, которым вводился 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид, имеют лучшее восстановление двигательных функций, чем травмированные животные, не получавшие лечения. Близкие результаты получены, когда изобретение принимается для превентивной терапии, т.е. до травмы. Пример 2. Оценка эффективности (4R)-4-[3-(циклопентилокси-4-метоксифенил]пирролидин-2-она) при лечении травм спинного мозга. Опыт проводили сходно с опытом из примера 1, вводя мышам OF1 (Charles River, Франция) весом 12-14 г и возрастом 34 недели 4R)-4-[3-(циклопентилокси)-4-метоксифенил]пирролидин-2-он) при лечении травм спинного мозга. 4R)-4-[3-(Циклопентилокси)-4-метоксифенил]пирролидин-2-он), называемый также (R)-(-)ролипрам, описан, в частности, в документе US 4193926. Мышей испытывали в тесте с коромыслом, согласно условиям опыта, идентичным условиям, описанным выше. Были образованы следующие группы: группа А (без травмы) состояла из контрольных животных, которые не были травмированы; группа В (только травма) состояла из травмированных животных, которым вводилась суточная доза наполнителя (ПЭГ-200 2%); группа С (травма+0,03 мг/кг перорально через 4 ч) получала раствор, содержащий(R)-(-)-ролипрам (0,03 мг/кг) в наполнителе (ПЭГ-200 2%), перорально через 4 и 6 ч после повреждения,а затем ежедневно перорально в течение 4 недель после травмы. Результаты, полученные для каждой группы мышей, выражены в процентах (%) дефицита двигательных функций у травмированных мышей по сравнению с нетравмированными мышами. Для этого определяют разность времен, получившуюся между группой испытуемых мышей, которым вводили (R)-(-)-ролипрам (группа С), и группой нетравмированных мышей (группа А), которую выражают в процентах к разности времен, получившейся между травмированными мышами, которым раз в день вводили дозу наполнителя (группа В), и временем, полученным у нетравмированных мышей (группа А). Таким образом, это отношение дает процентную долю дефицита двигательных функций травмированных мышей относительно нетравмированных мышей. Расчет процента дефицита у испытуемых мышей осуществляется по следующей формуле:% дефицита в группе (С) = [(среднее время перебежки в группе С) - (среднее время перебежки в группе А)]/[(среднее время перебежки в группе В) - (среднее время перебежки в группе А)],причем группа А: нетравмированные животные; группа В: травмированные животные, получавшие наполнитель; группа С: травмированные животные, получавшие лечение (R)-(-)-ролипрамом. Чем больше определенный процент, тем существеннее установленный дефицит двигательных функций. Так, результат в 100% соответствует группе травмированных мышей, у которых не обнаружено никакого терапевтического эффекта. Значение выше 100% указывает, что группа оцениваемых мышей имела в среднем пробег за время,превышающее среднее значение у группы травмированных мышей, получавших наполнитель.-3 015355 Результаты, полученные для каждой группы мышей, приведены в табл. 2. Таблица 2 Результаты теста с перекладиной для групп А-С(R)-(-)-ролипрамом, даже при вводимых дозах, в три раза больших, чем вводимые дозы 4 циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида, имеют дефицит двигательных функций, который больше, чем у животных, получавших лечение 4 циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамидом. Для сравнения в табл. 3 приведены значения, полученные для травмированных мышей, которым вводили 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид(группа 3 в табл. 1), в виде процента дефицита двигательных функций. Таблица 3 Сравнение результатов, полученных для групп мышей 3 и С Животные, получавшие лечение 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5(метокси)пиридин-2-карбоксамид, имеют степень дефицита двигательных функций ниже, чем животные,получавшие лечение (R)-(-)-ролипрамом. Пример 3. Оценка рвотного эффекта 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида. Способность 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2 карбоксамида вызывать рвоту оценивалась на хорьках. Были использованы две группы хорьков, причем первая получала наполнитель (ПЭГ-200), а вторая 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид, растворенный в наполнителе (ПЭГ-200), перорально через зонд в дозах 0,05 и 0,1 мг/кг. За животными непрерывно наблюдали в течение 2 ч после приема, затем один раз в час вплоть до 6 ч после приема. Отмечались клинические признаки (в частности, тошнота и рвота). 4-Циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид,вводимый в дозе 0,1 мг/кг, не вызывал ни тошноты, ни рвоты ни у одного из 5 получавших лечение хорьков. Эти результаты показывают, что введение терапевтической дозы 4-циклопропилметокси-N-(3,5 дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамида для лечения травм спинного мозга не влечет рвотного эффекта.-4 015355 Пример 4. Оценка рвотного эффекта (R)-(-)-ролипрама 4R)-4-[3-(циклопентилокси)-4 метоксифенил]пирролидин-2-она). Способность (R)-(-)-ролипрама вызывать рвоту оценивалась на хорьках. Были использованы две группы хорьков, причем первая получала наполнитель (ПЭГ-200), а вторая (R)-(-)-ролипрам, растворенный в наполнителе (ПЭГ-200) перорально через зонд в дозах 0,05 и 0,1 мг/кг. За животными непрерывно наблюдали в течение 2 ч после приема, затем один раз в час вплоть до 6 ч после приема. Клинические признаки записывались. Прием 0,05 и 0,1 мг/кг (R)-(-)-ролипрама вызывает рвоту у обработанных хорьков. Результаты примеров 3 и 4 показывают, что введение терпевтической дозы (R)-(-)-ролипрама вызывает рвотный эффект. Таким образом, 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин 2-карбоксамид подходит для получения лекарственного средства для лечения травм нервной системы, в частности травм спинного мозга, как, например, травмы, возникающие при падении, ударе или в результате дорожно-транспортных происшествий, или травмы головного мозга, не вызывая возможных рвотных эффектов. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1-оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин 2-карбоксамида в виде гидрата, сольвата, основания или кислотно-аддитивной соли для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения травм спинного мозга. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что 4-циклопропилметокси-N-(3,5-дихлор-1 оксидопиридин-4-ил)-5-(метокси)пиридин-2-карбоксамид находится в форме основания.