Композиции для лечения респираторного дистресс-синдрома взрослых или респираторного дистресс-синдрома новорожденных, содержащие 3-(циклопропилметокси)-n-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-4-(дифторметокси) бензамид и легочное поверхностно-активное вещество

1 Область техники, к которой относится изобретение Настоящее изобретение относится к новой композиции для лечения болезненных состояний, называемых респираторным дистресссиндромом новорожденных (РДСН) и острым респираторным дистресс-синдромом или респираторным дистресс-синдром взрослых (РДСВ). Предпосылки создания изобретения Респираторный дистресс-синдром взрослых (РДСВ) является общим названием, применяемым в отношении большого количества острых диффузных инфильтрирующих поражений легких различной этиологии, если они сопровождаются серьезным нарушением газообмена (в частности артериальной гипоксемией). Название РДСВ применяют потому, что многие клинические и патологические признаки аналогичны таковым, проявляющимся при респираторном дистресс-синдроме новорожденных(РДСН). Если в случае РДСН превалирующим является недостаток легочного поверхностноактивного вещества (ПАВ), связанный с преждевременными родами, то в случае РДСВ дисфункция легочного ПАВ вызывается состояниями легких, имеющими различную этиологию. Исходными причинами РДСВ могут быть,например, (цитируется согласно Harrison's Principles of Internal Medicine, 10-е изд., 1983,McGraw-Hill Int. Book Corp.) диффузные легочные инфекции (например, вызванные вирусами,бактериями, грибами), аспирация, например,желудочного сока или воды в случае захлебнувшегося утопающего, вдыхание токсинов или раздражающих веществ (например, газообразного хлора, окисей азота, дыма), прямая или скрытая травма (например, множественные переломы или легочная контузия), системные реакции на воспаления вне легких (например, геморрагический панкреатит, грам-отрицательная септицемия), переливание больших объемов крови или в другом варианте осложнение после применения искусственного кровообращения. Принимая во внимание, что уровень смертности составляет 50-60% (по данным, приведенным в обзоре Schuster Chest 1995, 107: 1721-26), прогнозы для пациентов, страдающих РДСВ, следует рассматривать как весьма неблагоприятные. Терапия РДСВ в основном состоит в как можно более раннем применении различных форм вентиляции [например, ПДКВ (искусственная вентиляция легких с положительным давлением в конце выдоха), повышение концентрации кислорода во вдыхаемом воздухе, СПВЛ(синхронизированная перемежающаяся принудительная вентиляция легких; Harrisons's Principles of Internal Medicine, 10-е изд., 1983,McGraw-Hill Int. Book Corp.)] вплоть до экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЕС 001758Syndrome, Marcel Dekker Inc. 1991). В определенных случаях применение различных способов вентиляции приводит лишь к небольшому снижению смертности и включает риск попадания в замкнутый круг. При вентиляции с использованием высокого давления и высокого уровня FiO2 (фракция вдыхаемого кислорода, от англ. "Fraction of Inspired Oxigen"; пропорция кислорода во вдыхаемом воздухе) могут быть повреждены сами легкие и в результате этого для получения адекватной оксигенации крови могут потребоваться еще более высокие давления и высокие уровни FiO2. В настоящее время для решения этой проблемы также используются различные фармакологические подходы. Они включают замены легочного ПАВ [см., например, обзор В. Lachmann, D. Gommers и Е.Р. Eijking, Exogenous surfactant therapy in adults, Atemw.-Lungenkrkh. 1993, 19: 581-91; T.J. Gregory и др., SurvantaCare Med. 1994, 149: A567] вплоть до чисто противовоспалительной терапии с применением,например, простагландина E1 (PGE1; Abracham и др., Crit. Care Med. 1996, 24: 10-15) или глюкокортикостероидов (Bernard и др., N. Engl. Med. 1987, 317: 1565-70). Хотя при введении легочного ПАВ были достигнуты определенные успехиCare Med. 1996, 154: 57-62), чисто противовоспалительные терапии имели незначительный успех или оказались безрезультатными. Это находится в разительном контрасте с патологическими или гистопатологическими открытиями в области РДСВ. Так, например, в легких и лаваже пациентов, страдающих РДСВ, были обнаружены массивные инфильтрации полиморфноядерных лейкоцитов (см., например, обзорThiel и др., Anesthesist 1996, 45: 113-130) и большое количество медиаторов воспаления. Кроме того, в опытах в предназначенной для внутривенного введения липосомной форме присутствует PGE1 (Abracham и др., Crit. CareMed. 1996, 24: 10-15), а также вещества, предназначенные для ингибирования фосфатидных кислот (например, лизофиллин; Rice и др., Proc.Natl. Acad. Sci. 1994, 91: 3857-61) или антагонисты рецептора рекомбинантного человеческого интерлейкина 1 (IL-1) (Fisher и др., JAMA 1994,271: 1836-43). Однако терапевтическое применение как PGE1, так и антагонистов рецептораIL-1 ограничено из-за побочных действий. В WO 96/09831 описаны композиции для лечения РДСВ и РДСН, содержащие глюкокортикостероид и легочное ПАВ. В ЕР-В 0451215 описаны композиции для введения фармацевтически активного вещества через легкие. Эти композиции включают липосомы, содержащие фармацевтически активное соединение и протеин легочного ПАВ. Эти системы 3 также предложены для лечения РДСВ и РДСН. В ЕР-В 0055041 описаны препараты для ингаляции или инфузии, которые предназначены для лечения нарушений органов дыхания и которые содержат действующее вещество для лечения нарушений органов дыхания и природное легочное ПАВ. Композиции, предназначенные для лечения РДСВ и РДСН, не описаны. Описание изобретения При создании настоящего изобретения неожиданно было установлено, что при введении Н-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида в сочетании с легочным ПАВ может быть достигнуто синергетическое действие в отношении лечения РДСН и РДСВ. Таким образом, изобретение относится к композиции, предназначенной для лечения РДСН и РДСВ,включающейN-(3,5 дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4 дифторметоксибензамид и/или его фармакологически переносимые соли и легочное ПАВ. Другие варианты осуществления изобретения представлены в формуле изобретения. ПолучениеN-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3 циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида и его применение в качестве ингибитора фосфодиэстеразы (PDE) IV описано в WO 95/01338. Фармакологически переносимые солиN-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида, которые следует упомянуть, представляют собой, например,водорастворимые и водонерастворимые кислотно-аддитивные соли с такими кислотами, как,например,соляная кислота,бромистоводородная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота, серная кислота, уксусная кислота,лимонная кислота, D-глюконовая кислота, бензойная кислота, 2-(4-гидроксибензоил)бензойная кислота, масляная кислота, сульфосалициловая кислота, малеиновая кислота, лауриловая кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота,янтарная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, эмбоновая кислота, стеариновая кислота, толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или 3-гидрокси-2-нафтойная кислота, причем эти кислоты применяются для получения соли в зависимости от того, является ли кислота одно- или многоосновной, и в зависимости от того, какую соль требуется получить, в эквимолярном количественном соотношении или в соотношении, отличном от него. В контексте настоящего изобретения понятием "легочное ПАВ" обозначаются многочисленные известные композиции и их модификации, обладающие функциональной способностью природного легочного ПАВ. Природное легочное ПАВ обладает поверхностноактивными свойствами и снижает поверхностное натяжение в альвеолярной области легких. Простым и быстрым количественным анализомin vitro для определения поверхностной актив 001758 4 ности препаратов на основе ПАВ является, например, анализ с использованием баланса Вильгельми [Goerke, J. Biochim. Biophys. Acta, 344: 241-261 (1974); King R.J. и Clements J.A., Am.J.Physiol. 223: 715-726 (1972)]. Такой анализ позволяет получить оценку качества ПАВ в виде способности уменьшать поверхностное натяжение в мН/м практически до нуля. Анализ проводят путем введения суспензии ПАВ с определенными концентрациями фосфолипидов в водный раствор. Фосфолипиды распространяются по границе раздела фаз воздух-жидкость,образуя так называемый монослой. Этот монослой снижает поверхностное натяжение водного раствора. В раствор осторожно погружают платиновую пластинку. После этого с помощью чувствительных датчиков можно измерить силу,которая втягивает платиновую пластинку. Эта сила пропорциональна поверхностному натяжению и зависит от размеров платиновой пластинки. Другой способ оценки поверхностной активности препаратов на основе ПАВ основан на использовании сурфактометра с пульсирующим пузырьком [Possmayer F., Yu S. и Weber M.,Prog. Resp. Res., Wichert (ред. тома), том 18: 112-120 (1984)]. Активность ПАВ также может быть оценена путем анализа in vivo, например,как описано ниже в разделе "Фармакология". Путем измерения податливости легких, состава газов в крови и давления вентиляции можно получить показатели активности. В контексте настоящего изобретения под легочным ПАВ предпочтительно понимают композиции, проявляющие активность в таких опытах. Особое внимание следует уделять композициям, проявляющим в таких опытах активность, близкую или превышающую активность природного легочного ПАВ, в частности человека. Композиции легочных ПАВ, в частности,включают фосфолипиды и помимо прочего могут дополнительно содержать протеины легочного ПАВ. Следует упомянуть такие коммерчески доступные продукты, как Curosurf (Serono,Pharma GmbH, Унтершлейссгейм), представляющий собой высокоочищенное природное ПАВ, выделенное из гомогенизированных легких свиньи, Survanta (Abbott GmbH, Висбаден) и Alveofact (Dr. Karl Thomae GmbH, Бибербах), которые оба представляют собой экстракты из легких быка, а также Exosurf (DeutscheWellcome GmbH, Бургведель), представляющий собой синтетический фосфолипид со вспомогательными веществами. Возможными протеинами легочных ПАВ являются как протеины, полученные из природных источников, таких, как,например, лаваж легких или экстракт из амниотической жидкости, так и протеины, созданные методами генной инженерии. Согласно изобретению особый интерес представляют протеины легочных ПАВ, названные как SP-B и SP-C, и их модифицированные производные. Аминокис 5 лотные последовательности этих протеинов легочных ПАВ, способы их выделения или получения методами генной инженерии известны(например, из WO 86/03408, ЕР-А 0251449, WO 89/04326, WO 87/06943, WO 88/03170, ЕР-А 0368823 и ЕР-А 0348967). Модифицированные производные SP-C, отличающиеся от человеческого SP-C заменой определенных аминокислот,описаны, например, в WO 91/18015 и WO 95/32992. Особо следует упомянуть производные SP-C, описанные в WO 95/32992. Особенно предпочтительное согласно изобретению рекомбинантное производное SP-C [в настоящем описании названное как r-SP-С (FF/I)] отличается от человеческого SP-C заменой двух остатков цистеина в положениях 4 и 5 на остаток фенилаланина и заменой остатка метионина в положении 32 на остаток изолейцина. В ЕР-В 0100910, ЕР-А 0110498, ЕР-В 0119056, ЕР-В 0145005 и ЕР-В 0286011 описаны фосфолипидные композиции, содержащие и не содержащие протеины легочных ПАВ, которые пригодны,например, в качестве компонентов препаратов по изобретению. Кроме того, изобретение относится к применению предлагаемых композиций при изготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения и/или профилактики РДСН или РДСВ. Кроме того, изобретение относится к лекарственным средствам, предназначенным для лечения и/или профилактики указанных выше болезней и содержащим композиции по изобретению. Композиции по изобретению могут применяться либо в жидкой форме для внутритрахеального или внутрибронхиального введения,либо в форме порошка для введения путем ингаляции. Композиции получают методами, известными специалистам в данной области, при соответствующем применении дополнительных пригодных фармацевтических вспомогательных веществ. Например, лекарственный препарат в форме порошка получают путем смешения жидких препаратов легочных ПАВ, например,водных суспензий, с водными суспензиями N(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси 4-дифторметоксибензамида с последующей лиофилизацией и измельчением полученной смеси. Альтернативно этому раствор легочного ПАВ и N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида может быть лиофилизирован в пригодном растворителе, таком как, например, трет-бутанол, и затем смесь может быть измельчена. С помощью распылительной сушки смеси водной суспензии легочного ПАВ и водной суспензии N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4 дифторметоксибензамида или раствора легочного ПАВ и N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3 циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида в пригодных растворителях, таких как 6 спирты (например, метанол, этанол, 2 пропанол), хлороформ, дихлорметан, ацетон и их смеси, которые необязательно дополнительно могут содержать воду, также можно получить порошковые препараты. Введение путем ингаляции также можно осуществлять путем распыления растворов или суспензий, которые содержат композиции по изобретению. Композиции по изобретению преимущественно содержат от 1 до 30 мас.% N-(3,5-дихлорпирид-4 ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида. Ниже в качестве примера описано получение порошкового препарата путем распылительной сушки. Пример 1. В 700 мл смеси 2-пропанол/вода (90:10) растворяют 8,2 г 1,2-дипальмитоил-3-sn-фосфатидилхолина, 3,46 г 1-пальмитоил-2-олеоил-3sn-фосфатидилглицероламмония, 2,7 г N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4 дифторметоксибензамида, 0,56 г пальмитиновой кислоты, 0,3 г хлорида кальция и 0,2 г r-SP-С(FF/I) и сушат распылением в лабораторной распылительной сушилке типа Buchi В 191. Условия распыления: сушильный газ - азот, температура на входе 110 С, температура на выходе 59-61 С. В результате получают тонкий порошок кремового цвета. Пример 2. 8,2 г 1,2-дипальмитоил-3-sn-фосфатидилхолина, 3,46 г 1-пальмитоил-2-олеоил-3-snфосфатидилглицероламмония, 0,27 г N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4 дифторметоксибензамида, 0,56 г пальмитиновой кислоты, 0,3 г хлорида кальция и 0,2 г r-SP-C(FF/I) сушат распылением аналогично примеру 1. Пример 3. 8,2 г 1,2-дипальмитоил-3-sn-фосфатидилхолина, 3,46 г 1-пальмитоил-2-олеоил-3-snфосфатидилглицероламмония, 0,027 г N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4 дифторметоксибензамида, 0,56 г пальмитиновой кислоты, 0,3 г хлорида кальция и 0,2 г r-SP-C(FF/I) сушат распылением аналогично примеру 1. Пример 4. В 500 мл смеси 2-пропанол/вода (90:10) растворяют 10,0 г 1,2-дипальмитоил-3-snфосфатидилхолина, 2,6 г N-(3,5-дихлорпирид-4 ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида, 0,74 г тилоксапола и 1,1 г 1-гексадеканола и сушат распылением в лабораторной распылительной сушилке типа Buchi В 191. Условия распыления: сушильный газ - азот, температура на входе 110 С, температура на выходе 58-60 С. В результате получают порошок,имеющий цвет от белого до беловатого. Ниже в качестве примера описано получение лиофилизированной композиции. Пример 5. В 90 мл воды добавляют 8,0 г очищенного легочного ПАВ из легких быка и 2,0 г N-(3,5 дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4 дифторметоксибензамида. Полученную суспензию подвергают лиофилизации при -25 С, получая легкий пушистый продукт беловатого цвета. Кроме того, изобретение относится к способу лечения млекопитающих, включая людей,страдающих РДСН или РДСВ. Этот способ отличается тем, что больному млекопитающему вводят обладающее терапевтической активностью и фармакологически переносимое количество композиции по изобретению. Кроме того, изобретение относится к композиции по изобретению, предназначенной для лечения РДСН или РДСВ. Препараты по изобретению вводят 3-4 раза в день в течение 2-4 дней. Например, препараты, содержащие 4 мг N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида и 50 мг фосфолипидов вводят путем ингаляции внутритрахеально или внутрибронхиально 6 раз с 6-часовыми интервалами. Фармакология Взрослых крыс линии Sprague Dawley подвергают искусственной вентиляции легких чистым кислородом с положительным давлением в конце выдоха (ПДКВ; с целью гарантировать оксигенацию крыс) и проводят лаваж до полного вымывания их эндогенного легочного ПАВRev. Respir. Dis. 1993, 147: A719; D. Hfner, P.G. Germann, D. Hauschke, Pulmonary Pharmacology (1994) 7, 319-332). Это подтверждается тем фактом, что у животных начальные значения артериального парциального давления кислорода (РаО 2), составляющие 500-550 мм рт.ст. (в случае вентиляции чистым кислородом и ПДКВ), снижаются до величин 50-110 мм рт.ст. 8 Животные в контрольной группе, которых не обрабатывают легочным ПАВ, сохраняют эти пониженные величины РаО 2 на протяжении всего периода наблюдения. Через 60 мин после того, как РаО 2 снизилось до таких величин,внутритрахеально вводят легочное ПАВ или легочное ПАВ вместе с N-(3,5-дихлорпирид-4 ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамидом. Содержание газов в крови определяют через 30 и 120 мин после введения. В нижеприведенных табл. 1 и 2 в ряду А представлены средние величины ( стандартное отклонение) РаО 2 (в мм рт.ст.) через 30 мин (постоянная ПДКВ при давлении 8 см вод.ст.) после внутритрахеального введения, а в ряду Б через 120 мин после внутритрахеального введения. Из табл. 1 можно видеть, что введение только одного N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3 циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида не оказывает влияния на уровень РаО 2. Это видно при сравнении с необработанными контрольными животными. Введение легочного ПАВ (25 или 100 мг/кг) приводит к повышению РаО 2 (легочное ПАВ применяют в виде композиции, соответствующей композиции из примера 1, но не содержащей N-(3,5-дихлорпирид-4 ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид). Добавление 600 мкг/кг или 6,0 мг/кгN-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида к соответствующей дозе легочного ПАВ улучшает значения РаО 2 по сравнению со значениями, полученными при применении доз одного только легочного ПАВ. Из этого следует, что совместное введениеN-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида и легочного ПАВ приводит к неожиданному сверхаддитивному действию. Следовательно, оказывается возможным сэкономить часть очень дорогого легочного ПАВ или получить усиленное действие каждого отдельного компонента. Гистологическое исследование легких этих животных, проведенное в рамках эксперимента,показывает образование большого количества так называемых гиалиновых мембран (ГМ) и сильный приток воспалительных клеток [например, полиморфноядерных нейтрофильных лейкоцитов (ПМНЛ)], что свидетельствует о развитии острого респираторного дистресссиндрома. При исследовании препаратов по изобретению, включающих N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамид и легочное ПАВ (смесь фосфолипидов) с наличием или без наличия в этой модели протеинов ПАВ, было обнаружено, что оксигенация и гистологические изменения (ингибирование образования ГМ и ингибирование притока ПМНЛ) усиливает сверхаддитивное действие по сравнению с введением только легочного ПАВ или N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида. Из этого следует, что благодаря такому неожиданному синергетическому действию может быть сокращена продолжительность лечения РДСН и РДСВ и снижен высокий уровень смертности,сопровождающий эти синдромы. 10 рожденных (РДСН) и респираторного дистресссиндрома взрослых (РДСВ), включающая N(3,5-дихлорпирид-4-ил)-3-циклопропилметокси 4-дифторметоксибензамид и/или его фармакологически переносимые соли и легочное поверхностно-активное вещество (ПАВ). 2. Композиция по п.1, содержащая в качестве легочного ПАВ смеси фосфолипидов. 3. Композиция по п.2, содержащая фосфолипиды, имеющиеся в природном легочном ПАВ. 4. Композиция по п.2 или 3, дополнительно содержащая протеины легочного ПАВ. 5. Композиция по п.4, содержащая легочное ПАВ типа SP-B и/или SP-C и/или их модифицированные производные. 6. Композиция по п.1, содержащая легочные ПАВ, полученные путем лаважа легких. 7. Применение N-(3,5-дихлорпирид-4-ил)3-циклопропилметокси-4-дифторметоксибензамида и/или его фармакологически переносимых солей и легочного ПАВ для изготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения РДСН и РДСВ. 8. Применение композиций по п.1 для лечения РДСН и РДСВ. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Композиция, предназначенная для лечения респираторного дистресс-синдрома ново Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, ГСП-9 101999, Москва, Центр, М. Черкасский пер., 2/6