Комбинированное применение фибрата и орлистата для лечения ожирения

009127 Настоящее изобретение относится к применению фибрата и орлистата для лечения пациентов,страдающих ожирением. Тетрагидролипстатин (ТГЛ) является ингибитором панкреатической липазы, известным под непатентованным наименованием орлистат. Применение ТГЛ в качестве лекарственного средства, главным образом в качестве агента против ожирения, и содержащие его фармацевтические композиции описаны в патенте США 4598089. Способ получения орлистата описан в патенте США 4983746. Фармацевтическая композиция, содержащая орлистат, описана в публикации WO 99/33450. Известно, что фибраты, которые представляют собой PPAR активаторы, снижают уровни триглицеридов и холестерина в плазме, и являются полезными для профилактики ишемической болезни сердца у пациентов с высокими уровнями LDL-холестерина. Кроме того, они могут до некоторой степени снижать повышенные уровни фибриногена и PAI-1. Фибраты, например гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат и ципрофибрат, повышают уровень HDL-холестерина в плазме. Неожиданно было обнаружено, что совместное введение фибрата и орлистата приводит к благоприятным эффектам у пациентов с чрезмерным весом или ожирением. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу лечения ожирения, включающему в себя совместное введение эффективной дозы фибрата и орлистата. Для применения в данном способе фибрат выбирают из группы, содержащей гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, клофибрат и ципрофибрат. В другом воплощении изобретение относится к способу лечения ожирения, включающему совместное введение эффективной дозы фибрата и орлистата, при котором эффективная доза фибрата составляет примерно от 10 до 3000 мг в день. В следующем воплощении эффективная доза орлистата составляет примерно от 50 до 1440 мг в день. В следующем воплощении изобретения способ лечения ожирения, включающий совместное введение эффективной дозы фибрата и орлистата, предполагает одновременное введение фибрата и орлистата. В другом воплощении способ лечения ожирения предполагает последовательное введение фибрата и орлистата. В следующем воплощении настоящее изобретение представляет собой способ лечения ожирения у пациента, которого уже лечили орлистатом, включающий введение пациенту эффективной дозы фибрата. Как указано выше, фибрат и орлистат вводят одновременно или последовательно. В следующем воплощении настоящее изобретение включает применение фибрата, орлистата и фармацевтически приемлемого носителя для производства лекарственного средства для лечения ожирения. В другом воплощении фибрат выбирают из группы, включающей гемфиброзил, фенофибрат,безафибрат, клофибрат и ципрофибрат. Как показано в настоящем описании, применение фибрата и орлистата привело к неожиданному благоприятному эффекту, который заключается в том, что контроль веса тела пациента является более эффективным, когда фибрат и орлистат вводят совместно. Кроме того, авторы изобретения показали, что сочетание этих двух соединений позволяет снизить дозу орлистата при сохранении терапевтического эффекта. Изобретение также позволяет снизить побочные эффекты, поскольку используется более низкая доза орлистата. Используемый в данном описании термин совместное введение означает, что одному пациенту вводят два или более соединения в течение периода времени примерно от 3 до 4 ч. Например, совместное введение представляет собой: 1) одновременное введение первого и второго соединений; 2) введение первого соединения и последующее введение второго соединения примерно через 2 ч после введения первого; 3) введение первого соединения и последующее введение второго соединения примерно через 4 ч после введения первого. Настоящее изобретение включает совместное введение пациенту фибрата и орлистата. В настоящем изобретении фибраты определены как агонисты PPAR (альфа-агонисты рецептора,активируемого пероксисомальным пролифератором), включая производные фиброевой кислоты (например, феноксиизомасляную или клофиброевую кислоты) и фармацевтически приемлемые соли и эфиры указанных кислот. Производные фиброевой кислоты снижают уровни липопротеинов, богатых триглицеридами, таких как липопротеин очень низкой плотности (VLDL), повышают уровни HDL-холестерина и имеют переменные эффекты на уровни LDL-холестерина. Оказалось, что эффекты на уровни VLDL являются результатом увеличения активности липопротеиновой липазы, особенно в мышцах. Это приводит к усиленному гидролизу триглицеридов VLDL и усиленному катаболизму VLDL. Производные фиброевой кислоты также могут влиять на состав VLDL,например, благодаря снижению продукции ароС-III в печени, ингибитора активности липопротеиновой липазы. Эти соединения также уменьшают синтез триглицеридов VLDL в печени, вероятно, благодаря ингибированию синтеза жирных кислот и усилению окисления жирных кислот.-1 009127 Фибраты включают в себя гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, клофибрат, ципрофибрат, их аналоги, производные и фармацевтически приемлемые соли. Фенофибрат имеется в продаже в виде капсул Трикор (Tricor). Каждая капсула содержит 67 мг микронизированного фенофибрата. Феноксиизомасляная кислота, активный метаболит фенофибрата снижает уровни триглицеридов в плазме, вероятно, благодаря ингибированию синтеза триглицеридов, что приводит к снижению выделяемого в кровь VLDL, а также благодаря стимуляции катаболизма липопротеинов, богатых триглицеридами (т.е. VLDL). Клофибрат имеется в продаже в виде капсул Атромид (Atromid). Каждая капсула содержит 500 мг клофибрата. Клофибрат снижает повышенные уровни липидов сыворотки благодаря снижению липопротеинов очень низкой плотности, богатых триглицеридами. Уровень холестерина сыворотки может быть снижен. Он может ингибировать выделение липопротеинов в печени, особенно VLDL, и усиливать действие липопротеиновой липазы. Рекомендуемая ежедневная доза клофибрата составляет 2 г,которую следует вводить в несколько приемов. Гемфиброзил имеется в продаже в виде таблеток Лопид (Lopid). Каждая таблетка содержит 600 мг гемфиброзила. Гемфиброзил является липидным регулятором и снижает уровни триглицеридов сыворотки и холестерина очень низкой плотности и увеличивает уровни холестерина высокой плотности. Рекомендуемая ежедневная доза гемфиброзила составляет 1200 мг, которую следует вводить в два приема. Фибраты представляют собой агонисты PPAR; агонисты PPAR могут быть идентифицированы методом, описанным в патенте США 6008239. Фармацевтически приемлемые соли и эфиры агонистовPPAR также включены в объем изобретения. Соединения, являющиеся агонистами PPAR, включают соединения, описанные в патенте США 6008239, публикациях WO 97/27847, WO 97/27857,WO 97/28115, WO 97/28137 и WO 97/28149. Некоторые фибраты, описанные в WO 92/10468 и WO 01/80852, также включены в данное описание посредством ссылки. Согласно настоящему изобретению предпочтительным фибратом является фенофибрат. Орлистат имеется в продаже под названием Ксеникал (Xenical) и показан в сочетании с умеренно низкокалорийной диетой пациентам с ожирением, имеющим индекс массы тела (BMI) выше или равный 30 кг/м 2, или пациентам с избыточным весом (BMI28 кг/м 2) с сопутствующими факторами риска. Орлистат представляет собой [2S-[2(R),3-N-формил-L-лейцина 1-[(3-гексил-4-оксо-2-оксетанил)метил]додециловый эфир. Также он известен как эфир N-формил-L-лейцина с (3S,4S)-3-гексил-4[(2S)-2-гидрокситридецил]-2-оксетаноном, или (-)-тетрагидролипстатин. Препарат согласно настоящему изобретению представляет собой композицию активного соединения/соединений с инкапсулирующим материалом в качестве носителя, образующего капсулу, в которой активный компонент в сочетании с другими носителями или без них окружен носителем, который, в результате, с ним связан. Препараты включают в себя таблетки, порошки, капсулы, пилюли, саше и пастилки, которые могут использоваться как твердые лекарственные формы, пригодные для перорального введения. Эффективная доза согласно настоящему изобретению представляет собой количество соединения,которое предотвращает или улучшает неблагоприятные состояния или симптомы заболевания или расстройства, подлежащего лечению. Для орлистата эффективная доза составляет примерно от 50 до 1440 мг в день, которую вводят один или более раз в день, предпочтительнее три раза в день, предпочтительно примерно от 120 до 720 и более предпочтительно примерно от 120 до 360 мг в день. Предпочтительно орлистат вводят перорально. Для фибрата эффективная доза составляет примерно от 10 до 3000 мг в день, которую вводят один или более раз в день, предпочтительно примерно от 50 до 1200 и более предпочтительно примерно от 50 до 300 мг в день. Для специалиста очевидно, что эффективная доза конкретного фибрата зависит от его эффективности. Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что совместное введение фибрата и орлистата оказывает особенно полезные эффекты на пациентов с избыточным весом или ожирением,т.е. имеющим BMI28 кг/м 2. Фибрат выбирают из группы, включающей гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, клофибрат, ципрофибрат, предпочтительным является фенофибрат. Эффективная доза фибрата составляет примерно от 10 до 3000 мг в день, эффективная доза орлистата - примерно от 50 до 1440 мг в день. Согласно настоящему изобретению фибрат и орлистат можно вводить одновременно или последовательно. В предпочтительном воплощении фибрат и орлистат вводят одновременно, более предпочтительно в составе одной композиции, содержащей фибрат и орлистат. Фармацевтические композиции фибрата и орлистата можно приготовить в соответствии со следующими способами. Предпочтительным путем введения фибрата и орлистата является введение через слизистую, более предпочтительно - пероральное введение.-2 009127 Для приготовления фармацевтических композиций, содержащих фибрат и орлистат, фармацевтически приемлемые носители являются либо жидкими, либо твердыми. Твердые лекарственные формы включают в себя порошки, таблетки, пилюли, капсулы, саше, суппозитории и растворимые гранулы. В качестве твердого носителя можно использовать одно или более веществ, которые также могут выступать в качестве разбавителей, вкусовых агентов, связующих, консервантов, дезинтеграторов или инкапсулирующих агентов. В порошках носитель является тонко измельченным твердым веществом, которое находится в смеси с тонко измельченным активным компонентом. В таблетках активный компонент смешан в подходящем соотношении с носителем, имеющим необходимые связующие свойства, и спрессован для получения нужной формы и размера. Порошки и таблетки содержат от 5 или 10 до 70% активного компонента. Подходящие носители включают карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, легкоплавкий воск, масло какао и т.п. Жидкие лекарственные формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии, например водные или водно-пропиленгликолевые растворы. Для парентерального введения жидкие лекарственные формы могут быть в форме раствора, например в форме водно-полиэтиленгликолевого раствора. Водные растворы для перорального введения можно приготовить путем диспергирования тонко измельченного активного компонента в воде с вязким материалом, таким как природные или синтетические камеди, смолы, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и другие хорошо известные суспендирующие агенты. Настоящее изобретение также охватывает твердые лекарственные формы, которые можно превратить прямо перед употреблением в жидкие формы для перорального введения. Эти жидкие лекарственные формы включают в себя растворы, суспензии и эмульсии и могут содержать, в дополнение к активному компоненту, красители, вкусоароматические добавки, стабилизаторы, буферные вещества, синтетические и натуральные подсластители, диспергаторы, загустители, агенты, повышающие растворимость, и т.п. Фармацевтические препараты находятся предпочтительно в виде единичной дозировочной формы. В такой форме препарат может быть разделен на единичные дозы, содержащие необходимые количества активного компонента или активных компонентов. Единичная дозировочная форма может быть в виде препарата в упаковке, которая содержит отдельные количества препарата, такие как упакованные таблетки, капсулы и порошки в пузырьках или ампулах. Кроме того, единичная дозировочная форма может быть в виде капсулы, таблетки, саше или пастилки либо в виде какого-либо количества указанных форм в упаковке. Количество каждого из вводимых соединений зависит от ряда факторов, включая вес пациента, тяжесть состояния и предыдущую медицинскую историю пациента. Как правило, каждая единичная доза содержит: 1) примерно от 10 до 1000, предпочтительно примерно от 50 до 600, более предпочтительно примерно от 50 до 200 мг фибрата и/или 2) примерно от 50 до 720, предпочтительно примерно от 120 до 360 мг орлистата. Типичные единичные дозы содержат 67, 140, 160, 200, 500 или 600 мг фибрата и/или 120 мг орлистата. Далее изобретение проиллюстрировано следующим примером, который является только иллюстрацией некоторых предпочтительных признаков изобретения и не носит ограничительного характера. Пример. Влияние совместного введения фибрата и орлистата на вес тела. Это исследование было проведено для оценки эффектов использования комбинации фенофибрата и орлистата на вес тела. Результаты этого исследования, приведенные в таблице, показывают, что через 6 недель лечения (1) наблюдалось существенное различие между мышами, получавшими диету с высоким содержанием жиров, которых лечили одним фенофибратом или одним орлистатом, и мышами, получавшими стандартную диету (нормализации веса тела у пролеченных животных не наблюдалось), и (2) не было различия между мышами, получавшими диету с высоким содержанием жиров, которых лечили комбинацией фенофибрата и орлистата, и мышами, получавшими стандартную диету (вес тела у пролеченных животных нормализовался). Таким образом, при введении орлистата совместно с фибратом достигнут лучший контроль веса тела. Методика. Животные. Мыши весом примерно 20 г были получены от CERJ. Их поместили в индивидуальные клетки в комнате с контролем температуры, влажности и освещения (21-23 С, 12-12 часовой цикл свет-темнота). Они получали либо стандартную лабораторную диету, либо диету с высоким содержанием жиров и имели свободный доступ к воде. После акклиматизации их рандомизированно разделяли на группы по 20 животных исходя из веса тела.-3 009127 Исследовали следующие экспериментальные группы: Группа 1: мыши получали диету с высоким содержанием жиров. Группа 2: мыши получали диету с высоким содержанием жиров и фенофибрат в дозе 25 мг/кг перорально, смешанный с пищей. Группа 3: мыши получали диету с высоким содержанием жиров и орлистат в дозе 2,5 мг/кг перорально, смешанный с пищей. Группа 4: мыши получали диету с высоким содержанием жиров, фенофибрат в дозе 25 мг/кг перорально и орлистат в дозе 2,5 мг/кг перорально, лекарства были смешаны с пищей; Группа 5: мыши получали стандартную диету. Статистика: Все данные представлены как среднее значениеошибка среднего. Результаты обрабатывали t-тестом Даннетта (Dunnett's t test). Величина р 0,05 считалась значительной. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение фибрата, орлистата и фармацевтически приемлемого носителя для лечения ожирения, где фибрат выбран из группы, включающей гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, клофибрат и ципрофибрат. 2. Применение по п.1, отличающееся тем, что фибрат представляет собой фенофибрат. 3. Применение по п.1 или 2, отличающееся тем, что фибрат и орлистат вводят одновременно или последовательно. 4. Применение по любому из пп.1-3, отличающееся тем, что эффективная доза фибрата составляет примерно от 10 до 3000 мг в день. 5. Применение по любому из пп.1-4, отличающееся тем, что эффективная доза орлистата составляет примерно от 50 до 1440 мг в день. 6. Фармацевтическая композиция, содержащая фибрат, орлистат и фармацевтически приемлемый носитель, где фибрат выбран из группы, включающей гемфиброзил, фенофибрат, безафибрат, клофибрат и ципрофибрат. 7. Фармацевтическая композиция по п.6, отличающаяся тем, что фибрат представляет собой фенофибрат. 8. Фармацевтическая композиция по п.6 или 7, отличающаяся тем, что содержит примерно от 10 до 1000 мг фибрата. 9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.6-8, отличающаяся тем, что содержит примерно от 50 до 720 мг орлистата.