Новая комбинация ингибитора i f тока синусового узла и кальциевого ингибитора и фармацевтические композиции, её содержащие

013536 Настоящее изобретение касается новой комбинации избирательного и специфического ингибитораIf тока синусового узла и кальциевого ингибитора. Более конкретно, настоящее изобретение касается новой комбинации избирательного и специфического ингибитора If тока синусового узла, представляющего собой ивабрадин, или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он, формулы (I) и его гидраты, и кристаллические формы, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, и кальциевый ингибитор, более предпочтительно кальциевый ингибитор из класса дигидропиридина. Избирательные и специфические ингибиторы If тока синусового узла, более предпочтительно ивабрадин и его гидраты, и кристаллические формы, и его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорид, обладают очень ценными фармакологическими и терапевтическими свойствами, в особенности отрицательными хронотропными свойствами (уменьшающими частоту сердечных сокращений), что делает эти соединения пригодными для лечения или профилактики различных клинических состояний ишемии миокарда, таких как стенокардия, инфаркт миокарда и ассоциированные нарушения ритма, а также различных патологий связанных с нарушениями ритма, в особенности суправентрикулярных нарушений ритма, и для лечения сердечной недостаточности. Получение и терапевтическое применение ивабрадина и его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорида, описано в заявке на европейский патент ЕР 0534859. В данное время заявителем неожиданно было обнаружено, что избирательные и специфические ингибиторы If тока синусового узла, более предпочтительно ивабрадин, или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло [4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H3-бензазепин-2-он, применяемые в комбинации с кальциевым ингибитором, более предпочтительно кальциевым ингибитором из класса дигидропиридина, имеют очень ценные свойства, которые позволяют применять их совместно при лечении стенокардии. Кальциевые ингибиторы являются соединениями, основной чертой которых является способность блокировать кальциевую проницаемость определенных каналов мембраны клетки. Они предотвращают открывание пор потенциалозависимых каналов и таким образом противодействуют входу кальция в сосудистые гладкомышечные волокна. Они снижают уровень свободного внутриклеточного кальция, что,как следствие, приводит к снижению гладкомышечного тонуса периферических и коронарных сосудов. Соответственно, эти соединения, и более предпочтительно принадлежащие к классу дигидропиридина,являются особенно пригодными в лечении стенокардии, так как они снижают венозный возврат, тем самым снижают нагрузку на левый желудочек, и понижают потребление кислорода миокардом с одной стороны и улучшают коронарный кровоток в силу их сосудорасширяющего действия на большие эпикардиальные артерии с другой стороны. Одним из последствий периферийного сосудорасширяющего действия дигидропиридинов является провоцирование рефлексной тахикардии, которая может сохраняться у пациентов, лечащихся от стенокардии. Известно, что существует строгая взаимосвязь между ускорением сердечного ритма и сердечно-сосудистой летальностью коронарного больного. Это связано с возможным риском сердечно-сосудистой летальности и инфарктов миокарда, что сообщалось в отношении дигидропиридинов. Неблагоприятные эффекты, которые в большинстве случаев встречаются при применении дигидропиридинов, представляют собой тахикардию, сердцебиение, головные боли и отек нижних конечностей,которые являются дозозависимыми. Таким образом, новый способ лечения действительно должен предоставить возможность извлечь пользу из положительного эффекта указанных соединений и в тоже время увеличить их предел безопасности, предпочтительно предел их сердечно-сосудистой безопасности. В данное время заявителем неожиданно было обнаружено, что избирательные и специфические ингибиторы If тока синусового узла, более предпочтительно ивабрадин, являются не только способными потенцировать действие кальциевых ингибиторов и более предпочтительно принадлежащих к классу дигидропиридина, но, кроме того, показывают себя чрезвычайно способными к положительному влиянию на показатели безопасности указанных антагонистов кальция и более предпочтительно на неблагоприятные сердечные влияния, оттеки нижних конечностей и головные боли. Это двойное действие позволяет считать возможным применение комбинации в соответствии с настоящим изобретением при лечении стенокардии с повышенной безопасностью применения. Избирательные и специфические ингибиторы If тока синусового узла в комбинации согласно изобретению представляют собой более предпочтительно ивабрадин, затебрадин и цилобрадин и также их-1 013536 гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием. Кальциевые ингибиторы в комбинации согласно изобретению более предпочтительно принадлежат к классу дигидропиридина. Исключая какое-либо ограничение, кальциевые ингибиторы в комбинации в соответствии с данным изобретением представляют собой: амлодипин, нифедипин, фелодипин и их гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, более предпочтительно безилат или малеат. Изобретение касается более предпочтительно комбинации ивабрадина или одного из его гидратов,кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорида и кальциевого ингибитора или одного из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. В одинаковой степени более предпочтительно изобретение касается комбинации ивабрадина или одного из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорида, и амлодипина или одного из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его безилата или малеата. Изобретение касается также фармацевтических композиций, включающих комбинацию избирательного и специфического ингибитора If тока синусового узла и кальциевого ингибитора в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Изобретение касается более предпочтительно фармацевтических композиций, включающих комбинацию избирательного и специфического ингибитора If тока синусового узла, представляющего собой ивабрадин или один из его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой, более предпочтительно его гидрохлорид, и кальциевого ингибитора, более предпочтительно кальциевого ингибитора из класса дигидропиримидина, в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями. Из фармацевтических композиций согласно изобретению могут быть упомянуты, более предпочтительно те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения,таблетки, драже, подъязычные таблетки, капсулы, пастилки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и т.д., и также фармацевтические композиции, имеющие запрограммированное, отсроченное, пролонгированное или замедленное высвобождение. Кроме того, избирательный и специфический ингибитор If тока синусового узла и кальциевый ингибитор фармацевтических композиций в соответствии с настоящим изобретением включают один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих веществ, способствующих распаду средств, абсорбентов, красителей,подсластителей и т.д. В качестве неограничивающих примеров тут могут быть упомянуты: как разбавители: лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,как смазывающие вещества: кварц, тальк, стеариновая кислота и ее магниевая и кальциевая соли,полиэтиленгликоль,как связующие вещества: силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натрий карбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,как способствующие распаду средства: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Пригодная дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения,природы нарушения и проведения какого-либо сопутствующего лечения и составляет от 1 до 500 мг ивабрадина в 24 ч и более предпочтительно от 15 до 20 мг в день и также предпочтительно от 5 до 15 мг в день. Доза кальциевого ингибитора может быть меньшей, чем применяемая при индивидуальном его введении. Следующие примеры иллюстрируют изобретение, но, в любом случае, не ограничивают его. Фармацевтические композиции Состав препарата для 1000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг ивабрадина и 5 мг амлодипина: Другие примеры фармацевтических композиций в соответствии с изобретением приведены ниже,без подразумевания каких-либо ограничений: Введение дозы фармацевтических композиций описанных выше состоит в приеме внутрь одной таблетки в 24 ч. В группе риска, представляющей собой пациентов, страдающих гипертонией и возрастом свыше 75 лет, начальная допустимая доза введения пероральным путем составляет 5 мг ивабрадина и 5 мг амлодипина в 24 ч в форме таблетки. Клиническое исследование Два клинических исследования, проведенные с пациентами, лечившимися кальциевыми антагонистами дигидропиридинового типа, которые уменьшали жалобы на вызываемую приступами стенокардии боль (несмотря на антагонист кальция), показывали то, что сопутствующее лечение ивабрадином позволяет очень существенно уменьшить количество этих приступов (на приблизительно 60%). Изменение количества приступов стенокардии у пациентов, которым вводились дигидропиридины, при включении в исследование и введении ивабрадина на протяжении 1 г. Число приступов стенокардии (в неделю) Таблица 1n = число пациентов Также неожиданно было обнаружено, что комбинация ивабрадина с амлодипином приводит к улучшению безопасности и приемлемости профиля амлодипина. В ходе клинической разработки ивабрадина для лечения стенокардии исследовалась приемлемость ивабрадина, было произведено сравнение амлодипиновой монотерапии и применения амлодипина в комбинации с ивабрадином. Результаты показали то, что в случае ивабрадина в комбинации с амлодипином безопасность использования последнего,в особенности его сердечная безопасность, возрастает. Побочные явления в коронарных больных, лечившихся одним амлодипином или комбинацией амлодипин + ивабрадин, на 100 пациент-годов воздействия Таблица 2-3 013536 Низкий уровень побочных явлений очевидно наблюдается, когда ивабрадин сочетают с амлодипином, в особенности в случае сердечных явлений типа аритмии сердца и явлений типа коронарной ишемии (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда и ухудшение коронарных болезней). Важно отметить то, что количество случаев отека нижних конечностей, что является наиболее часто встречающимся неблагоприятным эффектом для амлодипина и причиной прекращения лечения в 10% случаев, уменьшается очень заметно в случае сочетания с ивабрадином, аналогичный результат также наблюдается и в случае головных болей. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, включающая избирательный и специфический ингибитор If тока синусового узла ивабрадин,или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7 ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он, или один(ну) из его гидратов, кристаллических форм или его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и кальциевый ингибитор, принадлежащий к классу дигидропиридина. 2. Фармацевтическая композиция по п.1, где избирательный и специфический ингибитор If тока синусового узла представляет собой ивабрадин, или 3-3-(7S)-3,4-диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5 триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он гидрохлорид, или один(ну) из его гидратов, или кристаллических форм. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где кальциевый ингибитор представляет собой амлодипин или один(ну) из его гидратов, кристаллических форм или солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 4. Фармацевтическая композиция по п.1, где кальциевый ингибитор представляет собой амлодипина безилат или один(ну) из его гидратов или кристаллических форм. 5. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит ивабрадин или один(ну) из его гидратов,кристаллических форм или его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и амлодипин или один(ну) из его гидратов, кристаллических форм или его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой. 6. Фармацевтическая композиция по п.1, которая содержит гидрохлорид ивабрадина или один(ну) из его гидратов или кристаллических форм и амлодипина безилат или один(ну) из его гидратов или кристаллических форм. 7. Фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного ингредиента избирательный и специфический ингибитор If тока синусового узла ивабрадин, или 3-3-(7S)-3,4 диметоксибицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триен-7-ил]метил(метил)амино]пропил-7,8-диметокси-1,3,4,5 тетрагидро-2H-3-бензазепин-2-он, или один(ну) из его гидратов, кристаллических форм или его солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой и кальциевый ингибитор, принадлежащий к классу дигидропиридина, по любому из пп.1-6, как таковые или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 8. Фармацевтические композиции по п.7, которые содержит в качестве активного ингредиента гидрохлорид ивабрадина или один(ну) из его гидратов или кристаллических форм в комбинации с амлодипина безилатом или одним(ной) из его гидратов или кристаллических форм, как таковые или в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 9. Фармацевтические композиции по пп.7 и 8 для использования в производстве лекарства для лечения стенокардии. 10. Применение композиции по пп.1-9 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения стенокардии.