Комбинация агомелатина и ингибитора обратного захвата норадреналина и фармацевтические композиции, которые её содержат

011650 Настоящее изобретение относится к новой комбинации агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1 нафтил)этил]ацетамида формулы (I) или его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и ингибитора обратного захвата норадреналина, или любым средством, способным повышать внеклеточную концентрацию норадреналина, для получения фармацевтических композиций, пригодных для лечения депрессии и, в особенности, для лечения устойчивых депрессий. Агомелатин, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид, обладает двойственными характеристиками, являясь, с одной стороны, агонистом рецепторов мелатонинэргической системы, а, с другой стороны, антагонистом 5-HT2C рецептора. Эти свойства обуславливают его действие в центральной нервной системе и, в частности, для лечения большого депрессивного расстройства, сезонного аффективного расстройства, нарушений сна, сердечно-сосудистых патологий, патологий пищеварительной системы, бессонницы и утомления вследствие нарушения суточного ритма организма в связи с перелетом через несколько часовых поясов, нарушений аппетита и ожирения. Агомелатин, его получение и терапевтическое применение описано в заявке на европейский патент ЕР 0447285. Сейчас заявителем было обнаружено, что агомелатин или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамид или его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, применяемый в комбинации с ингибитором обратного захвата норадреналина, обладает ценными свойствами, что предоставляет возможность их применения для лечения большого депрессивного расстройства, сезонного аффективного расстройства и, в особенности, для лечения устойчивых депрессий, а также для лечения сочетанного психиатрического заболевания, связанного с нарушением настроения: состояний страха, паники, стрессовых состояний, нарушений сна и т.д. Расстройства центральной нервной системы, такие как депрессия и страх, поражают многих людей независимо от возраста. Несмотря на то, что в данной области существуют различные эффективные средства, но ни одно из них не обеспечивает полного излечения этих различных патологических состояний, а некоторые из этих средств обладают значительными побочными действиями. Следовательно, в настоящее время существует необходимость развития новых альтернативных подходов к лечению. Это чрезвычайно важно для тех пациентов, у которых наблюдается полная резистентность ко всем существующим лечениям. Традиционная, так называемая "стратегия комбинации", предусматривает объединение различных видов лечения, имеющих различный механизм действия, для получения положительного эффекта. В целом, наблюдаемое положительное действие зависит от пациента и является результатом ответной реакции на то или иное соединение комбинации. Наиболее традиционными комбинациями, описанными в литературе, являются комбинации стабилизаторов настроения, таких как литий, с другими антидепрессантами, либо с различным клиническим профилем либо с различным нейрохимическим профилем. Сейчас заявителем неожиданно было обнаружено, что действия агомелатина потенциируются ингибиторами обратного захвата норадреналина, или средствами, повышающими внеклеточные концентрации норадреналина. Эти средства обладают свойствами потенциировать действия агомелатина. Этот непредсказуемый эффект предоставляет возможность применения комбинации для лечения большого депрессивного расстройства, сезонных аффективных расстройств и, в особенности, для лечения устойчивых депрессий, а также сочетанного психиатрического заболевания, связанного с нарушением настроения: состояний страха, паники, стрессовых состояний и нарушений сна. Более предпочтительно, это потенциирование действий позволит обеспечить применение комбинации в соответствии с изобретением для лечения пациентов, резистентных ко всем лечениям. Среди ингибиторов обратного захвата норадреналина, в соответствии с изобретением более предпочтительно можно отметить, но не ограничиваясь только ими, ребоксетин и дезипрамин. Предпочтительным ингибитором обратного захвата норадреналина, в соответствии с изобретением является ребоксетин. Таким образом, изобретение относится к применению комбинации агомелатина или его гидратов,кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и соединения, ингибирующего обратный захват норадреналина, или соединения, способного повышать внеклеточные концентрации норадреналина, для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения большого депрессивного расстройства, сезонного аффективного расстройства и, в особенности, устойчивых депрессий, а также для лечения сочетанного психиатрического заболевания, связанного с нарушением настроения: состояний страха, паники, стрессовых состояний и нарушений сна. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим комбинацию агоме-1 011650 латина или его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и соединения, ингибирующего обратный захват норадреналина, или соединения, способного повышать внеклеточные концентрации норадреналина в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению особенно можно отметить те, которые являются пригодными для перорального, парентерального или назального введения, таблетки или драже,подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, лепешки, суппозитории, кремы, мази, кожные гели и т.д. Кроме агомелатина и соединения, ингибирующего обратный захват норадреналина, фармацевтические композиции в соответствии с изобретением включают один или несколько наполнителей или носителей, выбранных из разбавителей, смазывающих веществ, связующих, дезинтегрирующих средств, абсорбентов, красителей, подсластителей и т.д. В качестве примера могут быть упомянуты, но не ограничиваясь только ими: в качестве разбавителей лактоза, декстроза, сахароза, маннит, сорбит, целлюлоза, глицерин,в качестве смазывающих веществ диоксид кремния, тальк, стеариновая кислота и ее магниевые и кальциевые соли, полиэтиленгликоль,в качестве связующих силикат алюминия и магния, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза,натрийкарбоксиметилцеллюлоза и поливинилпирролидон,в качестве дезинтегрирующих средств: агар, альгиновая кислота и ее натриевая соль, шипучие смеси. Полезная дозировка изменяется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения,природы расстройства и любых ассоциированных лечений, и находится в пределах от 1 до 50 мг агомелатина в сутки и более предпочтительно составляет 25 мг в сутки. Доза средства, ингибирующего обратное поглощение норадреналина, будет меньше используемой при его самостоятельном введении. Фармацевтическая композиция: Формула для приготовления 1000 таблеток, каждая из которых содержит 25 мг активного компонента: Клиническое исследование: Клиническое исследование осуществляли на пациентах, страдающих от тяжелого депрессивного расстройства, которые подвергались лечению в течение 6 недель либо агомелатином и плацебо либо агомелатином и ребоксетином. При этом использовали диагностическую систему DSM-IV; а основным критерием эффективности являлось общее значение балов согласно шкале оценок по Гамильтону для депрессии. Анализировали проявление нежелательных явлений. Исследование подтвердило, что активность комбинации агомелатин-ребоксетин превышает активность одного агомелатина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Комбинация агомелатина, или N-[2-(7-метокси-1-нафтил)этил]ацетамида, или его гидратов, кристаллических форм и солей присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, и ингибитора обратного захвата норадреналина. 2. Комбинация в соответствии с п.1, в которой ингибитор обратного захвата норадреналина представляет собой ребоксетин. 3. Фармацевтические композиции, содержащие в качестве активного компонента агомелатин или его гидраты, кристаллические формы и соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием, в комбинации с ингибитором обратного захвата норадреналина, в соответствии с п.1 или 2, отдельно или в сочетании с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями. 4. Фармацевтические композиции в соответствии с п.3 для применения для приготовления лекарственного средства для лечения большого депрессивного расстройства, сезонного аффективного расстройства и, в особенности, устойчивых депрессий, а также для лечения сочетанного психиатрического заболевания, связанного с нарушением настроения: состояний страха, паники, стрессовых состояний, нарушений сна. 5. Применение комбинации в соответствии с п.1 или 2 для получения фармацевтических композиций, предназначенных для лечения большого депрессивного расстройства, сезонного аффективного рас-2 011650 стройства и, в особенности, устойчивых депрессий, а также для лечения сочетанного психиатрического заболевания, связанного с нарушением настроения: состояний страха, паники, стрессовых состояний,нарушений сна.