Новая соль периндоприла и содержащие ее фармацевтические композиции

005676 Настоящее изобретение касается новой соли периндоприла и содержащих ее фармацевтических композиций. Периндоприл, или (2S)-2-[(1S)-карбэтоксибутиламино]-1-оксопропил-(2S,3 аS,7 аS)пергидроиндолкарбоновая кислота, ингибитор ангиотензин I конвертирующего фермента (ИКФ), является известным соединением, особенно для лечения гипертонии и сердечной недостаточности. Периндоприл ранее был раскрыт в описании патента ЕР 0049658. В данном eвропейском патенте,как обычно, отмечено, что соединения изобретения могут существовать в форме солей присоединения с фармацевтически приемлемым, неорганическим или органическим, основанием или кислотой. Соединения, описанные в том патенте, находятся в несолевой форме и, в основном, когда упоминают соли присоединения фармацевтически приемлемых оснований или кислотой, в качестве примера приводят натриевую соль или малеат. При разработке данного продукта, однако, оказалось очень трудно найти фармацевтически приемлемую соль, обладающую не только хорошей биодоступностью, но также соответствующей стабильностью, подходящей для получения и хранения фармацевтических композиций. В исследовании, первоначально проведенном с данным продуктом, было установлено, что третбутиламиновая соль периндоприла обладает соответствующими качествами для разработки этого продукта, и именно эта трет-бутиламиновая соль периндоприла продается в настоящее время. Была изучена несолевая форма, так же как малеат и натриевая соль. В ходе исследования устойчивости к температуре и влажности было найдено, что натриевая соль не подходит для обработки, потому что при контакте с атмосферой она немедленно превращается в масло; что же касается несолевой формы и малеата, то они быстро разлагаются при таких условиях (приблизительно 25-30% продукта разлагается через 8 дней при 50 С). Таким образом, только трет-бутиламиновая соль показала наилучшую стабильность по сравнению с другими изученными формами. Однако, ввиду свойственной периндоприлу уязвимости, третбутиламиновая соль была не способна обеспечивать полное решение проблем, связанных с устойчивостью продукта к теплу и влажности. Действительно, для продажи в некоторых странах, таблетки третбутиламиновой соли периндоприла должны быть защищены дополнительными мерами упаковки. Кроме того, даже для стран умеренного климата эта неустойчивость лишила возможности получить срок хранения для таблеток больше чем 2 года. И, наконец, при продаже таблеток их следует маркировать хранить при температуре, не превышающей 30C. Эти ограничения, конечно, затруднительны, особенно в пересчете на организацию и стоимость, и,оказалось, особенно полезно пробовать разработать новую соль периндоприла, чтобы уменьшить ограничения, связанные с трет-бутиламиновой солью. Были изучены многочисленные соли и, как указано выше, соли, обычно используемые в фармацевтической отрасли промышленности, оказались непригодными. С другой стороны, случайным образом было обнаружено, что аргининовая соль периндоприла помимо новизны имеет полностью неожиданные преимущества перед всеми другими изученными солями,и особенно, перед трет-бутиламиновой солью периндоприла. Настоящее изобретение соответственно касается аргининовой соли периндоприла, ее гидратов а также включающих ее фармацевтических композиций. Аргининовая соль периндоприла является предпочтительно солью природного аргинина (Lаргинина). Фармацевтические композиции согласно изобретению соответственно включают аргининовую соль периндоприла вместе с одним или больше нетоксичным, фармацевтически приемлемым и подходящим эксципиентом. Среди фармацевтических композиций согласно изобретению можно особенно отметить те, которые являются подходящими для перорального, парентерального или назального применения, таблетки или драже, подъязычные таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, свечи, кремы, мази, кожные гели и т.д. Фармацевтические композиции согласно изобретению предпочтительно будут таблетками немедленного действия. Необходимую дозировку изменяют в зависимости от возраста и веса пациента, природы и серьезности расстройства, и также способа применения, который может быть пероральным, назальным, ректальным или парентеральным. Количество соли аргинина, содержащееся в композиции согласно изобретению, составляет от 0,2 до 10 мг, предпочтительно от 1 до 10 мг. Эти фармацевтические композиции пригодны для лечения гипертонии и сердечной недостаточности. Основные характеристики этой соли - очень большая устойчивостьк теплу и влажности по сравнению с трет-бутиламиновой солью. Исследования долгосрочной устойчивости, проведенные при условиях очень точных температуры и влажности, дали результаты, показанные ниже в таблице. В этом исследовании анализ периндоприла проводили методом обратно-фазной высокоэффективной жидкостной хроматографии, используя как элюант водную фазу (включающую гептансульфонат-1 005676 натрия, рН которой равна 2) и ацетонитрил (67/33). Детектирование продукта выполняли при помощи УФ (215 нм). Исследования проводили с использованием таблеток немедленного действия, содержащих или 2,4 мг аргининовой соли периндоприла или 2,0 мг трет-бутиламиновой соли периндоприла (каждая из этих двух таблеток содержит 1,7 мг периндоприла). Таблетки испытывали спустя 6 месяцев после начала их хранения при различных температурах и различных относительных влажностях (% О.В.). Соль аргинина, используемая в этом исследовании, - соль L-аргинина. Она была получена согласно классическому методу солеобразования органической химии. Результаты, представленные выше в таблице, чрезвычайно ясно показывают очень большую устойчивость аргининовой соли по сравнению с трет-бутиламиновой солью. Действительно, через 6 месяцев,фактически не наблюдалось никакого разложения аргининовой соли, в то время как трет-бутиламиновая соль показывает норму разложения приблизительно 33%. Эти результаты полностью неожиданны и не могли быть выведены или подсказаны изучением литературы по этому продукту. Результаты позволяют нам рассматривать менее обременительные ограничения относительно упаковки фармацевтических композиций, а также получить срок хранения для наших фармацевтических композиций по крайней мере три года. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Аргининовая соль периндоприла и ее гидраты. 2. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента аргининовую соль периндоприла и ее гидраты, в сочетании с одним или более фармацевтически приемлемым эксципиентом. 3. Фармацевтическая композиция по п.2, отличающаяся тем, что она представлена в форме таблетки немедленного действия. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2 или 3, отличающаяся тем, что она содержит от 0,2 до 10 мг аргининовой соли периндоприла. 5. Фармацевтическая композиция по любому из пп.2-4 для использования в приготовлении медикамента, предназначенного для лечения гипертонии и сердечной недостаточности.