Аминокислые соли росиглитазона

012594 Настоящее изобретение относится к новым солям росиглитазона, а именно к аминокислым солям росиглитазона и их сольватам, к лекарственным средствам, содержащим такие соли или сольваты, к их применению для лечения определенных заболеваний, а также к способу получения этих солей. Изобретение относится прежде всего к холинату, лизинату и аргинату рацемической или энантиомерной либо таутомерной формы росиглитазона, наиболее предпочтителен из которых холинат, в том числе благодаря его хорошей водорастворимости. Росиглитазон является международным непатентованным названием 5-(4-[2-(N-метил-N-(2 пиридил)амино)этокси]бензил)-2,4-тиазолидиндиона и подробно описан в ЕР 0306228 В 1. Росиглитазон может применяться для лечения и профилактики гипергликемии, прежде всего диабета типа II, гиперлипемии, высокого давления, сердечно-сосудистых заболеваний и некоторых нарушений пищевого поведения. Согласно литературным источникам малеат росиглитазона должен обладать лучшей растворимостью по сравнению со свободным основанием и хорошей стабильностью, а также благодаря своей лучшей избирательности может использоваться прежде всего для борьбы с диабетом типа II. Более подробно малеат росиглитазона описан в ЕР 0658161 В 1. В публикации WO 94/05659 описан, кроме того, тартрат росиглитазона. В публикации WO 02/12232 описан DL-тартрат росиглитазона, который согласно этой публикации должен отличаться от D-тартрата и L-тартрата и обладать рядом предпочтительных свойств. Гидрохлорид росиглитазона является объектом изобретения, описанного в публикацииWO 02/20519, а фосфат росиглитазона описан в публикации WO 05/023803. Согласно этим публикациям подобная соль росиглитазона должна обладать высокой водорастворимостью, которая, однако, все еще остается неудовлетворительной. Тем самым существует потребность в новых солях росиглитазона, которые позволили бы расширить возможности его применения. Такие новые соли должны в первую очередь обладать хорошей растворимостью, прежде всего в физиологических условиях. Критерий, которым определяются возможности фармацевтического применения новых солей росиглитазона, состоит в том, что вместе с фармацевтически неактивным анионом, который должен изменять определенные вторичные свойства фармацевтически активного основания, в организм не должны попадать никакие вещества с потенциально отрицательными или даже вредными свойствами. В соответствии с этим подобный анион не должен быть чужеродным для организма человека, а по возможности должен представлять собой вещество, которое и так уже присутствует в организме или поступление которого в организм при определенных условиях даже желательно. При создании изобретения было установлено, что для образования солей росиглитазона особенно пригодны аминокислоты. Аминокислоты частично являются незаменимыми компонентами организма,т.е. не являются чужеродными веществами, и их поступление в организм даже желательно во многих случаях. Предлагаемые в изобретении аминокислые соли характеризуются, следовательно, хорошей переносимостью и крайне низкой токсичностью. Помимо этого они обладают хорошей водорастворимостью. Их водорастворимость зависит от значения рН. Так, в частности, при рН 9,0 водорастворимость холината росиглитазона составляет 20,0 мг/мл, а водорастворимость лизината росиглитазона составляет 9,4 мг/мл, тогда как водорастворимость малеата росиглитазона составляет только 5,9 мг/мл, а фосфата росиглитазона - даже всего лишь 2,4 мг/мл. При рН 6,5 водорастворимость холината росиглитазона составляет 11,7 мг/мл, что более чем в 100 раз превышает аналогичный показатель малеата росиглитазона(менее 0,1 мг/мл). При создании изобретения неожиданно было установлено далее, что предлагаемые в нем соли практически не гигроскопичны и обладают исключительно высокой стабильностью. При упоминании в описании настоящего изобретения росиглитазона равным образом подразумеваются и его энантиомеры и таутомерные формы. Особенно предпочтительна в настоящее время соль росиглитазона с холином. Холин играет важную роль в многочисленных процессах обмена веществ и применяется в качестве соответствующего терапевтического средства. Кроме того, он входит в состав поливитаминных препаратов и содержится во многих пищевых продуктах. При приеме в обычных количествах он практически не токсичен и поэтому обладает очень хорошей переносимостью. Лизин представляет собой незаменимую аминокислоту и входит в состав практически всех белков. Его фармацевтическая переносимость подтверждена многочисленными исследованиями. Лизин используют в качестве пищевой добавки прежде всего в диетических пищевых продуктах. Аргинин не относится к незаменимым аминокислотам и также входит в состав практически всех белков. Его применяют в качестве пищевой добавки, а также в качестве компонента соответствующих терапевтических средств. Аминокислые соли можно легко получать растворением росиглитазона в виде основания в кипящем этаноле или метаноле и добавлением аминокислоты в твердом виде или в виде раствора в теплой воде. Холинат же росиглитазона более целесообразно получать путем смешения суспензии росиглитазона в высушенном этаноле с раствором холина и осаждения соли с помощью этилацетата и диэтилового эфира. В завершение продукт, который выпадает в осадок в кристаллической форме, предпочтительно отфильтровывать при 0 С. На основе предлагаемых в изобретении солей можно по известной технологии приготавливать лекарственные средства для млекопитающих, предпочтительно для человека. В таких лекарственных сред-1 012594 ствах предлагаемые в изобретении соли содержатся в смеси с фармацевтически приемлемым органическим либо неорганическим носителем, пригодным для энтерального или парентерального введения в организм. Предлагаемые в изобретении соли наиболее предпочтительно вводить в организм перорально в составе таблеток, капсул, порошков или жидких форм, таких как суспензии, растворы, эмульсии или сиропы. При изготовлении таблеток используют обычные для лекарственных средств носители, такие как цитрат натрия, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза и крахмал, смазывающие вещества, такие как кремниевая кислота, гидрированное касторовое масло, стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк, а также связующие, такие как крахмальная паста, глюкоза, лактоза, гуммиарабик, маннит, трисиликат магния и тальк. Если предлагаемые в изобретении соли предполагается вводить в организм в составе жидких лекарственных форм, то для их приготовления можно использовать обычные жидкие носители. Равным образом на основе предлагаемых в изобретении солей предпочтительно приготавливать лекарственные формы для инъекций и инфузий, которые хорошо известны специалистам в данной области и которые описаны в соответствующей специальной литературе. На основе предлагаемых в изобретении солей можно также по известной технологии приготавливать дюрантные препараты (депо-формы) или лекарственные средства с замедленным или постепенным высвобождением действующих веществ. Примеры Пример 1. 3,5 г росиглитазона при температуре бани 50 С растворяли в 15 мл ТГФ. Затем к полученному раствору добавляли 2,65 г 45%-ного раствора гидроксида холина в метаноле. После 5-минутного перемешивания постепенно, продолжая перемешивание, добавляли 75 мл этилацетата. К образовавшемуся слегка мутному раствору добавляли затравочные кристаллы и баню удаляли. Смесь оставляли стоять на ночь при комнатной температуре. Продукт выпадал в осадок в виде мелких белых кристаллов игольчатой формы. Эти кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией, промывали 10 мл смеси ТГФ/этилацетат в соотношении 1:3 и в течение 24 ч сушили в вакууме. Выход: 3 г.t пл: 101,5-103,8 С. 1 Н-спектр: состав: холин/росиглитазон в соотношении 1:1, растворитель практически не обнаруживается. Продукт анализировали рентгеновской порошковой дифрактометрией, полученная при которой дифрактограмма показана на прилагаемом к описанию чертеже. По оси X при этом отложены значения угла 2, а по оси Y отложены соответствующие значения интенсивности. Полученная полиморфная форма характеризуется наличием на ее дифрактограмме основных пиков, приходящихся на углы 2, равные 8,76, 15,90, 17,59, 18,75, 19,73 и 22,24, в частности наличием указанных в приведенной ниже таблице пиков. Результаты анализа рентгеновской порошковой дифрактометрией Измерения проводили стандартными методами при комнатной температуре и нормальном давлении. Погрешность определения каждого угла 2 можно принять равной 0,2. Пример 2. К суспензии 5 г росиглитазона в 25 мл сухого этанола при комнатной температуре добавляли 3,87 г раствора холина, перемешивали в течение 10 мин и в завершение фильтровали. К фильтрату добавляли-2 012594 100 мл этилацетата и 100 мл диэтилового эфира. После этого смесь помещали на ночь в холодильник с температурой в нем, равной 5 С. Продукт выпадал в осадок в виде мелких белых кристаллов игольчатой формы. Эти кристаллы отделяли вакуум-фильтрацией и промывали 10 мл диэтилового эфира. В завершение продукт сушили в течение 5 дней при комнатной температуре и при давлении 20 мбар. Выход: 4,5 г (70%). Пример 3. 4 г росиглитазона растворяли в 130 мл сухого этанола при температуре кипения. Затем в 5 мл теплой воды растворяли 1,642 г лизина и полученный раствор добавляли к горячему раствору росиглитазона. В результате образовывался прозрачный раствор, который кипятили в течение 5 мин. Затем нагревательную баню удаляли и смесь оставляли стоять при комнатной температуре. После 3-часовой выдержки при комнатной температуре смесь помещали на ночь в холодильник с температурой в нем, равной 5 С. Затем продукт отделяли вакуум-фильтрацией, промывали 20 мл этанола и в течение нескольких дней сушили в вакууме при 50 С. Выход: 5,4 г. Пример 4. 1 г росиглитазона и 411 мг лизина растворяли в 10 мл кипящего метанола (высушенного) и при температуре кипения к полученному раствору добавляли 12 мл изопропанола. По истечении приблизительно 5 мин нагревательную баню удаляли и смесь оставляли стоять на ночь при комнатной температуре. Затем продукт отделяли вакуум-фильтрацией, промывали изопропанолом и диэтиловым эфиром и в завершение в течение 16 ч сушили в вакууме при 50 С. 1 Н-спектр: состав: лизин/росиглитазон в соотношении 1:1, приблизительно 6 мол.% изопропанола. Пример 5. 1,05 г росиглитазона и 426 мг лизина растворяли в 10 мл кипящего метанола (высушенного) и при температуре кипения к полученному раствору добавляли 18 мл этилацетата. По истечении приблизительно 5 мин нагревательную баню удаляли и смесь оставляли стоять на ночь при комнатной температуре. Затем продукт отделяли вакуум-фильтрацией, промывали этилацетатом и в завершение в течение 16 ч сушили в вакууме при 50 С. Выход: 1 г. 1 Н-спектр: состав: лизин/росиглитазон в соотношении 1:1, приблизительно 8 мол.% этанола. Пример 6. 2 г росиглитазона и 976 мг аргинина в 70 мл этанола кипятили в течение 30 мин. Образовавшийся раствор оставляли стоять на ночь при комнатной температуре. Затем продукт отделяли вакуумфильтрацией, промывали этанолом и в течение 2 дней сушили в вакууме при 50 С. Выход: 2,4 г. Пример 7. После определения растворимости полученных в примерах 1 и 3 солей росиглитазона ее сравнивали с растворимостью малеата росиглитазона и росиглитазона в виде свободного основания. В опытах использовали следующие буферные растворы: В каждом случае примерно по 100 мг исследуемого вещества смешивали в 10 мл (при хорошей растворимости, как, например, при значении рН 11,8, соответственно в меньшем количестве) соответствующих вышеуказанных буферных растворов и значение рН с помощью 1,0 н. HCl, соответственно 1,0 н.NaOH устанавливали на соответствующую величину. Затем суспензии в течение 1 мин обрабатывали в ультразвуковой бане и проверяли значение рН, которое при необходимости повторно устанавливали на соответствующую, указанную ниже величину. После этого растворы фильтровали через фильтры с размером пор 0,45 мкм. Приготовленные таким путем растворы анализировали на оптическую плотность, определяя поглощение ими оптического излучения с длиной волны 345 нм. Для анализа значение рН всех исследуемых растворов с помощью фосфорной кислоты устанавливали на 1,5. Калибровочным веществом служило при этом свободное основание. Полученные результаты представлены в табл. 1. Эти результаты свидетельствуют о том, что аминокислые соли росиглитазона обладают, прежде всего в физиологическом интервале значений рН, заметно-3 012594 более высокой растворимостью по сравнению с росиглитазоном в виде основания и в виде его малеата, а холинат росиглитазона при рН 6,5 превосходит их растворимость более чем в 100 раз. Таблица 1 Растворимость аминокислых солей росиглитазона в сравнении с малеатом росиглитазона и росиглитазоном в виде свободного основания ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Аминокислые соли рацемической или энантиомерной либо таутомерной формы росиглитазона и сольваты этих солей. 2. Аминокислая соль по п.1, представляющая собой холинат росиглитазона и его сольваты. 3. Аминокислая соль по п.1, представляющая собой лизинат росиглитазона и его сольваты. 4. Аминокислая соль по п.1, представляющая собой аргинат росиглитазона и его сольваты. 5. Полиморфная форма холината росиглитазона, отличающаяся наличием на ее рентгеновской порошковой дифрактограмме пиков, приходящихся на углы 2, равные 8,76, 15,90, 17,59, 18,75, 19,73 и 22,24. 6. Лекарственное средство, содержащее аминокислую соль или сольват по одному из пп.1-5 и необязательно один либо несколько фармацевтически приемлемых носителей и/или одно либо несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ. 7. Применение аминокислой соли или сольвата по одному из пп.1-5 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики гипергликемии, прежде всего диабета типа II, гиперлипемии, высокого давления, сердечно-сосудистых заболеваний и/или нарушений пищевого поведения. 8. Способ получения аминокислой соли или сольвата по одному из пп.1-5, отличающийся тем, что рацемат или энантиомерную либо таутомерную форму росиглитазона подвергают взаимодействию с аминокислотой или соль росиглитазона переводят в его соль с аминокислотой.