Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, ее получение и применение в терапии

011560 Изобретение относится к новой соли 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил) этил)изохинолина, ее получению и применению в терапии. 7-(2-(4-(3-Трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин приведенной далее формулы (I) описан в документе WO 2001/029026. Такое соединение описано среди других производных тетрагидропиридинов в качестве соединения,модулирующего активность TNF-альфа (от английского Tumor Necrosis Factor (фактор некроза опухоли. В документе WO 2001/029026 описывается 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолин в виде свободного основания или различных солей, таких как дигидрохлорид, фумарат. В настоящее время обнаружено, что солевая форма монобензолсульфоната (называемого также безилат) того же самого соединения проявляет выгодные свойства, которые, в частности, делают ее приемлемой для применения в качестве действующего вещества в лекарственном средстве. Таким образом, настоящее изобретение относится к соли безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, ее получению и применению в терапии. Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина определяется приведенной далее формулой (II) Неожиданным образом было показано, что форма безилата соединения формулы (I) обладала свойствами стабильности, в частности, в отношении к действию влаги, более лучшими по сравнению с формами дигидрохлорида или фумарата того же самого соединения. Также было показано, что форма безилата соединения формулы (I) обладала к тому же свойствами гигроскопичности, более лучшими по сравнению с формами дигидросульфата, дибезилата или дигидрохлорида того же самого соединения. Соответственно настоящему изобретению соединение общей формулы (I) можно получить способом, описанным в заявке WO 2001/029026. Что касается дальнейшего описания, то исходные вещества и реагенты, получение которых не описано, имеются в продаже или описаны в литературе, или также могут быть получены способами, описанными или известными специалисту в данной области техники. Преимущества, связанные с формой безилата соединения формулы (I), по сравнению с формами свободного основания или другими солевыми формами, такими как дигидрохлорид и фумарат, подтверждаются физико-химическими анализами, описанными далее. Пример 1. Получение безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолина. 3,86 г бензолсульфоновой кислоты растворяют при перемешивании при 70 С в 50 мл этанола. 11 г 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина в 60 мл этанола прибавляют при перемешивании к этанольному раствору бензолсульфоновой кислоты. Затем раствор охлаждают с 70 до 20 С с температурным градиентом -20 С в час. Полученный осадок затем отфильтровывают, промывают два раза по 22 мл этанола и далее сушат в вакууме при 50 С. Получают указанное в заголовке соединение с чистотой 99% в виде белого порошка. Выход: 87,3%. t пл=189,5C. ЯМР 1 Н (303 кГц, метанол-d4)(м.д.): 2,93 (комплекс, 2 Н), 3,35-3,42 (комплекс, 2 Н), 3,59-3,64 (комплекс, 2 Н), 3,66 (уширенный т, J=5,13, 2 Н), 4,08 (уширенный с, 2 Н), 6,24 (ддд, J=6,89, 3,46, 1,62, 1 Н), 7,34(комплекс, 2 Н), 7,37 (комплекс, 1 Н), 7,57 (т, J=7,70, 1H), 7,62 (д, J=7,72, 1H), 7,72 (д, J=7,91, 1 Н), 7,73 (с,1 Н), 7,79 (дд, , 1,72, 1 Н), 7,81 (дд, 2 Н), 7,82 (д, J=5,57, 1H), 7,94 (д, J=8,50, 1H), 8,05 (уширенный с, 1 Н),8,42 (д, J=5,82, 1 Н), 9,20 (с, 1 Н). Сравнение полученных физико-химических свойств со свойствами различных солей Пример 2. Химическая стабильность. Исследуют химическую стабильность соединения формулы (I) в форме дигидрохлорида, дигидросульфата, фумарата, дибензолсульфоната и монобензолсульфоната.-1 011560 Каждую из пяти упомянутых солей подвергают действию тепла, влаги и света в следующих условиях: в течение 14 дней при температуре 80 С; в течение 14 дней при температуре 80 С и относительной влажности (HR) 80%; экспонирование при световом потоке 400 Втчм-2. Результаты анализа способом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) приведены в следующей далее табл. I. Таблица I Таким образом, выявлено, что соединение формулы (I) в форме безилата показывает наиболее высокие значения химической стабильности при действии тепла. Соединение (I) в форме безилата фигурирует также среди солей, наименее деградировавших в испытаниях, осуществленных в условиях температуры и влажности. Пример 3. Содержание воды. Содержание воды в пяти упомянутых ранее солях определяли термогравиметрическим анализом(ТГА). Измерения при ТГА осуществляли на приборе ТА 8000, оснащенном модулем TGA850. Калибровку по температуре осуществляли традиционным образом по температуре плавления индия. Принятые экспериментальные условия: начальная температура: 25 С; скорость нагрева: 10 С/мин; конечная температура: 250 С для дигидрохлорида, 300 С для фумарата, 200 или 250 С для дигидросульфата, 250 или 300 С для дибезилата и безилата. Продувку системы осуществляли азотом при скорости подачи 70 мл/мин. Использовали тигли из диоксида кремния вместимостью 70 мкл. Результаты представлены в приведенной далее табл. II. Таблица II Из кривой ТГА для дигидрохлорида видно, что соль содержит три молекулы воды на одну молекулу безводной соли и может рассматриваться как существующая в виде тригидрата. Потеря воды происходит при относительно низкой температуре, что свидетельствует о слабом характере связи в таком гидрате. Такая форма может оказаться неудовлетворительной, поскольку стехиометрическое соотношение может варьировать в зависимости от окружающих условий. Такой результат потенциально свидетельствует о вероятности того, что действующее вещество может существовать в различных гидратированных формах. Фумарат показывает малую потерю массы в интервале от 25 до 110 С при ТГА, что обуславливается остаточным растворителем и слабо связанной водой. Подобным образом, дигидросульфат и дибезилат показывают потери массы при ТГА, обусловленные остаточным растворителем или слабо связанной водой, с последующим разложением соединения при высокой температуре. Дигидросульфат и дибезилат показывают значительное поглощение воды в течение цикла сорбции в интервале от 30 до 80% относительной влажности, чего в общем случае пытаются избегать в фармацевтической композиции. Наблюдаемый при десорбции гистерезис указывает на изменение физической формы исследуемого соединения, что в общем случае является нежелательным для активной субстанции. Измерения DVS осуществляли на системе DVS-1. Для анализа берут от 20 до 32 мг продукта и поддерживают температуру 25 С с отклонением плюс-минус 0,2 С. Азот используют в качестве векторного-2 011560 газа со скоростью подачи в камеру образца 100 мл/мин. Относительная влажность изменяется в течение циклов от 30 до 95%, затем до 0% с завершением при 30% по инкрементам, когда равновесные условия(dm/dt) 0,0002% достигаются в течение 5 мин. Изотермы сорбции фумарата показывают слабую гигроскопичность такой соли. Изотермы сорбции дигидрохлорида показывают, что в течение цикла сорбции в интервале от 30 до 80% относительной влажности содержание воды достигает 1,9% мас./мас. Такая значительная сорбция остается все же приемлемой, поскольку наблюдается слабый гистерезис в совокупности рабочей области в интервале от 20 до 95% HR. Напротив, безилат не поглощает воду и показывает превосходное поведение при определении изотермы сорбции воды. Такая соль является наименее гигроскопичной из всех испытуемых солей. При измерениях DVS в режимах сорбции и десорбции гистерезис отсутствует, что делает ее потенциально интересной для фармацевтического применения. Из этих анализов следует, что соль безилата соединения формулы (I) одновременно проявляет при действии тепла в условиях сухости или влажности свойства гигроскопичности и стабильности, превосходящие свойства других испытуемых солей, что делает ее, в частности, приемлемой для получения лекарственных средств. Физико-химические свойства соединения формулы (I) в форме безилата допускают также хранение в обычных условиях без обязательных мер предосторожности в отношении света, температуры и влажности. Безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина проявляет свойства модулятора TNF-альфа. В этом качестве он может быть использован для получения лекарственных средств, в частности лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, связанных с иммунными или воспалительными расстройствами. В число таких заболеваний входят атеросклероз, аутоиммунные заболевания, заболевания, влекущие демиелинизацию нейронов (такие как рассеянный склероз), астма, ревматоидный артрит, болезни соединительных тканей, идиопатический легочный фиброз, везикальный фиброз, гломерулонефрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагра, костная и хрящевая резорбция, остеопороз, болезнь Педжета, миеломная болезнь, увеоретинит, септические шоки, сепсис, эндотоксические шоки, реакция трансплантата против реципиента, отторжение при пересадке, респираторный дистресс-синдром взрослых,силикоз, асбестоз, легочный саркоидоз, болезнь Крона, язвенный колит, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, красная диссеминированная волчанка, гемодинамические шоки, ишемические патологии (инфаркт миокарда, ишемия миокарда, спазм коронарных сосудов, стенокардия, сердечная недостаточность, сердечный приступ), постишемические поражения реперфузии, малярия, микобактериальные инфекции, менингит, проказа, вирусные инфекции (ВИЧ, цитомегаловирус, вирус герпеса), оппортунистические инфекции, связанные со СПИДом, туберкулез, псориаз, атопический и контактный дерматоз,диабет, кахексия, рак, повреждения, связанные с радиацией. Таким образом, в одном из других аспектов настоящее изобретение относится к лекарственным средствам, которые содержат безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолина. Такие лекарственные средства находят применение в терапии, в частности, при лечении и предупреждении клинических признаков, связанных с деградацией иммунной системы или воспалением или при которых возможно возникновение воспалительных или иммунных осложнений. Таким образом, другим объект изобретения является применение безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с иммунными или воспалительными расстройствами. В другом из аспектов настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим в качестве действующего вещества безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина. Такие фармацевтические композиции содержат эффективную дозу безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. Указанные эксципиенты выбирают из традиционных эксципиентов, известных специалисту в данной области техники, в соответствии с требуемыми фармацевтической формой и способом введения. Такие фармацевтические композиции могут быть представлены в виде любых приемлемых форм для введения перорально, парентерально или внутривенно, таких, как таблетки, драже, желатиновые капсулы, капсулы, суспензии или растворы для питья или инъекций и т.п., в сочетания с приемлемыми эксципиентами. Преимущественно любые такие формы дозируются для введения больному от 1 до 1000 мг в день в одной или нескольких дозах. Могут иметь место особые случаи, в которых дозы устанавливают увеличенными или уменьшенными; такие дозы также входят в рамки изобретения. По принятой практике соответствующие дозы для каждого больного определяются врачом в зависимости от способа введения, массы тела и реакции больного. В качестве примера лекарственная форма стандартной дозы в форме таблеток может содержать следующие компоненты: Настоящее изобретение в другом из аспектов относится также к способу лечения клинических патологий, связанных с воспалением или деградацией иммунной системы или при которых возможно возникновение воспалительных или иммунных осложнений, который включает в себя введение больному эффективной дозы безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Соль безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина. 2. Способ получения безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолина, отличающийся тем, что 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил) изохинолин в этанольном растворе приводят во взаимодействие с раствором бензолсульфоновой кислоты в этаноле. 3. Лекарственное средство, отличающееся тем, что оно содержит безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3, 6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина. 4. Фармацевтическая композиция, отличающаяся тем, что она содержит в качестве действующего вещества безилат 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина, а также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент. 5. Применение безилата 7-(2-(4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропирид-1-ил)этил)изохинолина для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения заболеваний, связанных с иммунными или воспалительными расстройствами. 6. Применение по п.5 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения ревматоидного артрита.