Комбинация nmda-антагониста и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения болезни альцгеймера

007632 Настоящее изобретение относится к лечению легкой формы нарушения познавательной способности (MCI) и деменции различных типов, таких как деменция типа Альцгеймера; сосудистая деменция; деменция, ассоциированная с болезнью телец Леви; деменция, ассоциированная со СПИД'ом; или деменция, ассоциированная с поражением лобно-височной доли, где указанное лечение предусматривает введение лекарственных препаратов, обладающих двойным механизмом действия. Рост случаев заболевания деменцией различной этиологии становится серьезной проблемой во всем мире. Среди людей пожилого возраста болезнь Альцгеймера является наиболее распространенным типом деменции. Это заболевание развивается у 2% людей в возрасте 65-70 лет и почти у 20% людей в возрасте 80 лет и старше. Возможным объяснением такого увеличения случаев заболевания указанной болезнью является увеличение продолжительности жизни и увеличение числа людей пожилого возраста, хотя эти факторы, вероятно, являются не единственным объяснением. Болезнь Альцгеймера представляет собой медленно прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, характеризующееся значительной утратой функций в более чем одной сфере познавательной деятельности. Обычно с этим заболеванием ассоциируются такие заболевания, как психотические расстройства, личностные изменения и изменения в поведении. В настоящее время эта болезнь не поддается лечению. У некоторых пациентов современные способы лечения приводят к замедлению развития симптомов, у других пациентов они дают умеренное улучшение познавательной функции и лишь у небольшого числа пациентов - значительное улучшение таких функций. Замедление прогрессирования данного заболевания также желательно для улучшения качества жизни пациента и его близких родственников. Однако имеющийся в настоящее время опыт лечения болезни Альцгеймера показал, что по-прежнему 30% пациентов остаются не восприимчивыми к проводимому лечению. Поэтому необходимость в разработке более эффективного способа лечения болезни Альцгеймера является крайне актуальной. Механизмы развития деменции различных типов, включая болезнь Альцгеймера, пока еще полностью не ясны. Из применяющихся в настоящее время лекарственных препаратов, которые лишь замедляют прогрессирование заболевания, имеются препараты, обладающие другим механизмом действия на центральную нервную систему. Одной из групп лекарственных препаратов, которые обладают указанной активностью, являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы, например такие фармацевтические средства, как донепезил, ривастигмин, галантамин и такрин. В настоящее время во многих странах ингибиторы ацетилхолинэстеразы широко применяются для лечения болезни Альцгеймера, протекающей в легкой или умеренной форме. Другой группой лекарственных препаратов являются NMDA-антагонисты, из которых наиболее репрезентативным является мемантин. Недавно мемантин был апробирован в странах Европейского сообщества для лечения болезни Альцгеймера в умеренной или тяжелой форме. Несмотря на очень разные механизмы действия, лекарственные препараты обоих типов могут быть использованы для лечения болезни Альцгеймера, хотя и на различных стадиях развития болезни. Таким образом, настоящее изобретение относится к способу комбинированного лечения пациента,страдающего синдромом деменции, где указанный способ предусматривает введение данному пациенту первого компонента, которым является(ются) ингибитор(ы) ацетилхолинэстеразы, и второго компонента,которым является NMDA-антагонист. Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей первый компонент, которым является(ются) ингибитор(ы) ацетилхолинэстеразы, и второй компонент, которым является NMDA-антагонист. Ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются, но не ограничиваются ими: донепезил, известное соединение, описанное в патенте ЕР 296560 и в патенте США 4894841; галантамины, используемые для лечения болезни Альцгеймера и описанные в патенте ЕР 236684 и в патенте США 4 663318; ривастигмин, описанный в национальных заявках, соответствующих патенту США 5602176 и патенту Великобритании 2203040; такрин, используемый для лечения холинергических дефицитных состояний, таких как болезнь Альцгеймера, и описанный в патенте ЕР 328535 и в патенте США 4816456. Аналогичным образом, если настоящее изобретение рассматривать в более широком смысле, то вторым компонентом является соединение, которое функционирует как антагонист или как частичныйNMDA-антагонист, и для определения его активности существуют тесты, такие как анализ, описанныйEbert et al., European Journal of Pharmacology 1997, 333, 99-104. Помимо соединений, упомянутых выше,имеются и другие соединения, обладающие желаемым действием. При этом предпочтительно, чтобы такие соединения обнаруживали антагонизм в вышеупомянутом тесте. Настоящее изобретение относится к комбинации одного соединения, принадлежащего к группе ингибиторов ацетилхолинэстеразы, и одного соединения, принадлежащего к группе NMDA-антагонистов. Настоящее изобретение также относится к комбинации двух соединений первой группы с одним или двумя соединениями, выбранными из соединений второй группы, и наоборот. Хотя могут быть использованы все возможные комбинации соединений первой и второй группы,-1 007632 однако, предпочтительными являются следующие комбинации: мемантин/донепезил, мемантин/галантамин, мемантил/ривастигмин и метантин/такрин. Если указанные соединения существуют в форме различных полиморфов, изомеров, энантиомеров или таутомеров, то настоящее изобретение также относится к этим вариантам и к их различным солям или сольватам. Настоящее изобретение также относится к активным метаболитам указанных соединений. Болезнь Альцгеймера. Болезнь Альцгеймера характеризуется некоторыми из следующих симптомов: деменция; нарушение познавательной способности (например, нарушение речи, плохая память, нарушение двигательных функций, нарушение восприятия, то есть афазия, апраксия, агнозия); прогрессирующее ухудшение памяти и познавательных функций. При этом наиболее часто встречаются следующие ассоциированные с данной болезнью симптомы: депрессия, бессонница, аффективная невоздержанность, бред, иллюзии, галлюцинации, эмоциональные или физические всплески, вспыльчивость, блуждание, агрессивность, сильное возбуждение, апатия, патологии, ассоциированные с приемом пищи, сексуальные расстройства и потеря веса. В последней стадии развития болезни наблюдаются повышенная моторика, миоклонические судороги или нарушение походки. Поскольку болезнь Альцгеймера в настоящее время не поддается лечению, то осложнения этой болезни и ассоциированные с ней симптомы часто приводят к возникновению множества заболеваний, которые требуют лечения. Лечение таких заболеваний и связанные с ним побочные эффекты создают серьезные трудности в соблюдении режима терапии пациентами, а также лицами, ухаживающими за такими больными. Поэтому положительным результатом лечения болезни Альцгеймера считается улучшение познавательной способности. Положительным результатом лечения данной болезни можно также считать замедление прогрессирования заболевания или задержка в его прогрессировании, характерном для данного заболевания. Улучшение состояния также определяется по его вторичным симптомам или по ассоциированным симптомам психотического характера. Возможность снижения потребления или полного прекращения приема, например, антипсихотических средств, антидепрессантов, транквилизаторов или седативных препаратов также является признаком положительного ответа на лечение, направленного на устранение основных причин, вызывающих деменцию, то есть болезнь Альцгеймера. При комбинированном лечении должен быть оценен синергический эффект введения комбинированных доз, а общая доза отдельных соединений при комбинированном лечении, соответствующая суммарным дозам, используемым для каждого отдельного соединения, может быть снижена. Настоящее изобретение относится к лечению незначительного нарушения познавательной способности и деменции в легкой форме, независимо от причины ее развития. Так, например, такой деменцией может быть болезнь Альцгеймера; сосудистая деменция; деменция, ассоциированная с болезнью телец Леви; деменция, ассоциированная со СПИД'ом; или деменция, ассоциированная с поражением лобновисочной доли мозга. Кроме того, в контексте настоящего изобретения, болезнь Альцгеймера включает все стадии этого заболевания, то есть легкую, умеренную и тяжелую стадии. В контексте настоящего изобретения, небольшое нарушение познавательной способности характеризуется симптомами, описанными Петерсоном и др. Фармацевтические композиции. Для получения фармацевтических композиций настоящего изобретения эффективное количество активных ингредиентов в форме кислотно-аддитивной соли или соли присоединения основания или в форме основания объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может иметь широкий ряд различных форм в зависимости от предпочитаемой формы вводимого препарата. Эти фармацевтические композиции предпочтительно представляют собой разовую лекарственную форму, подходящую для перорального, интраназального, ректального, чрескожного или парентерального введения. Так, например, для получения композиций в пероральной лекарственной форме в целях изготовления жидких композиций для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы, могут быть использованы любые стандартные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., а для изготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток могут быть использованы твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие агенты, связующие агенты, дезинтегрирующие агенты и т.п. Таблетки и капсулы, благодаря простоте их введения, являются наиболее предпочтительными разовыми лекарственными формами для перорального введения, и для их получения обычно используются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций такой носитель обычно содержит стерильную воду, по крайней мере, в своей большей части, но при этом могут быть включены и другие ингредиенты, например средства для улучшения растворимости. Для облегчения введения и для достижения однородности лекарственных форм особенно предпоч-2 007632 тительно, чтобы вышеупомянутые фармацевтические композиции были приготовлены в виде разовой лекарственной формы. Термин "стандартная лекарственная форма", используемый в описании и в формуле изобретения,означает физически дискретные единицы, подходящие для введения унифицированных, стандартных доз, где каждая из них содержит заранее определенное количество активного ингредиента, вычисленное так, чтобы, в комбинации с нужным фармацевтическим носителем, оно приводило к нужному терапевтическому эффекту. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой и таблетки с покрытиями), капсулы, драже, пакетики с порошками, облатки, растворы или суспензии для инъекций, лекарственные препараты в объеме чайной ложки и столовой ложки и разделенные дробные дозы.NMDA-антагонист может быть введен до, во время или после введения ингибитора ацетилхолинэстеразы, при условии, что период между введением NMDA-антагониста и введением ингибитора ацетилхолинэстеразы должен быть таким, чтобы указанные ингредиенты оказывали синергическое действие на ЦНС. При одновременном введении NMDA-антагониста и ингибитора ацетилхолинэстеразы особенно подходящей считается композиция, содержащая ингибитор ацетилхолинэстеразы и NMDA-антагонист. Такие композиции могут быть получены, как описано выше. Одновременное введение может быть также осуществлено путем введения активных ингредиентов в двух отдельных стандартных лекарственных формах. При последовательном введении NMDA-антагониста и ингибитора ацетилхолинэстеразы данная фармацевтическая композиция может содержать, например, набор, включающий дискретные стандартные лекарственные формы, содержащие NMDA-антагонист, и дискретные стандартные лекарственные формы, содержащие ингибитор ацетилхолинэстеразы, где обе эти формы находятся в одном и том же контейнере или в одной и той же упаковке, например в блистерной упаковке. Интервалы доз. Дозы первого и второго компонентов выбирают так, чтобы они снижали симптомы заболевания у пациента. Выбор таких доз зависит от нескольких факторов, таких как эффективность выбранных соединений, способ введения, возраст и вес пациента, тяжесть состояния, подвергаемого лечению, и т.п. При этом предусматривается, что выбор доз для каждого соединения будет сделан самим специалистом, который может, в качестве консультации, использовать подходящую литературу, где приводятся рекомендованные дозы. При этом для NMDA-антагониста, а в частности для мемантина, могут быть использованы следующие интервалы доз: 0,1-500 мг, более предпочтительно 1-50 мг, а наиболее предпочтительно 2-25 мг активного ингредиента на дозу. В соответствии с настоящим изобретением предпочтительной дозой является 20 мг. Доза второго компонента, а именно ингибитора ацетилхолинэстеразы, зависит от вводимой дозыNMDA-антагониста или наоборот. Средняя суточная доза ингибитора ацетилхолинэстеразы составляет от 0,1 до 500 мг, более предпочтительно 1-50 мг, а наиболее предпочтительно 2-25 мг активного ингредиента на дозу. В соответствии с настоящим изобретением ниже представлены дозы для указанных ингибиторов ацетилхолинэстеразы: Такрин 10-40 мг 4 раза в день Донепезил 5-10 мг в день Ривастигмин 3-12 мг в день Галантамин 4-24 мг в день ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Применение композиции, содержащей:(a) эффективное количество ингибитора ацетилхолинэстеразы, выбранного из группы, состоящей из донепезила, такрина, ривастигмина и галантамина, или их смесей, или их фармацевтически приемлемых солей; и(b) эффективное количество NMDA-антагониста мемантина или его фармацевтически приемлемых солей,в качестве активного ингредиента при изготовлении лекарственного препарата для лечения легких форм нарушений познавательной способности или деменции, связанной с умеренной и тяжелой формой болезни Альцгеймера. 2. Применение по п.1, где указанным компонентом (а) является донепезил. Евразийская патентная организация, ЕАПВ Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6