Комбинация производных тетрагидропиридинов и ингибиторов ацетилхолинэстеразы для лечения старческой деменции по типу альцгеймера

1 Объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая новую комбинацию активных ингредиентов для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера, состоящая из производных 1,2,3,6-тетрагидропиридина, возможно в форме одной из их фармацевтически приемлемых солей, и вещества, активного в симптоматическом лечении старческой деменции по типу Альцгеймера и представляющего собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и ее применение для приготовления лекарственных средств,предназначенных для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера. Старческая деменция по типу Альцгеймера, обозначаемая в дальнейшем как ДТА ("деменция по типу Альцгеймера"), - это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся клинически прогрессирующей дегенерацией познавательных функций, происходящей у пожилых людей, распространенность которой возрастает с возрастом. В свете демографических тенденций ДТА становится все более и более распространенным заболеванием. У пациентов, страдающих ДТА, наблюдается снижение уровня отдельных нейротрансмиттеров, в частности ацетилхолина. В настоящее время единственное коммерчески доступное лечение ДТА состоит во ведении ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которые путем ослабления гидролиза ацетилхолина тем самым повышают его биодоступность. Следовательно это - симптоматическое лечение. Такрин, продающийся под товарным знаком COGNEX, и донепезил, продающийся под товарным знаком ARICEPT, представляют собой ингибиторы ацетилхолинэстеразы, показанные для симптоматического лечения слабых и умеренных форм ДТА. Другие продукты для симптоматического лечения ДТА изучаются. Некоторые из них также воздействуют на доступность ацетилхолина, другие улучшают симптоматологию пациентов, страдающих ДТА,посредством других механизмов. До настоящего времени отсутствовало в продаже лекарственное средство, способное достоверно замедлять развитие заболевания. Известно (ЕР-458696) применение 1-(2-нафт 2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина, обозначаемого в литературе какSR 57746, для приготовления лекарственных средств, предназначенных для борьбы с нейродегенеративными состояниями, включая старческую деменцию и болезнь Альцгеймера. Нейротрофическое действие SR 57746 на нервную систему подобно нейротрофическому действию некоторых эндогенных нейротрофинов, таких как, например,фактор роста нервной ткани (NGF). Известны (WO 97/01536) новые 4 хзамещенные 1-фенилалкил-1,2,3,6-тетрагидропиридины, обладающие нейропротективной и 2 нейротрофической активностью, подобной активности некоторых эндогенных нейротрофинов. Предполагают, что в результате наличия этой активности соединения, описанные в данной заявке на патент, будут полезны в лечении отдельных заболеваний центральной нервной системы, включая болезнь Альцгеймера. Активность соединения SR 57746 и соединений, описанных в WO 97/01536, в лечении нервных заболеваний, таких как ДТА, предназначена не для лечения симптомов, а для изменения, путем защиты нейронов, течения заболевания и замедления его прогрессирования. В настоящее время обнаружено, что комбинация упомянутых выше соединений, возможно в форме одной их из фармацевтически приемлемых солей, с соединением, активным в симптоматическом лечении старческой деменции по типу Альцгеймера и представляющим собой ингибитор ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, ведет к полному и очень эффективному лечению ДТА,такая комбинация оказывает взаимодополняющее и быстрое действие. Таким образом, объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов соединение (а), выбранное из 1-(2-нафт-2 илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридина и соединения формулы (I):R3 и R4 каждый представляет собой водород или (С 1-С 3)алкил; Х представляет собой(б) радикал, выбранный из (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкилокси, (С 3-С 7)циклоалкилметила, (С 3-С 7)циклоалкиламино и циклогексенила, указанный радикал возможно замещен галогеном, гидрокси, (С 1-С 4)алкокси, карбокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонилом, амино, моноили ди-(С 1-С 4)алкиламино; или(в) группу, выбранную из фенила, фенокси, фениламино, N-(С 1-С 3)алкилфениламино,фенилметила, фенилэтила, фенилкарбонила,фенилтио, фенилсульфонила, фенилсульфинила или стирила, причем указанная фенильная группа возможно моно- или полизамещена галогеном, СF3, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, циа 3 но, амино, моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламино, (С 1 С 4)ациламино, карбокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди-(С 1 С 4)алкиламинокарбонилом, амино(С 1-С 4)алкилом, гидрокси(С 1-С 4)алкилом или галогено(С 1 С 4)алкилом; возможно, в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и соединение (б), являющееся ингибитором ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей. 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (SR 57746) описан в ЕР 101 381, а соединения формулы (I),указанные выше, описаны в WO 97/01536. Особенно выгодным соединением (а) является 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин (SR 57746),возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей. Особенно предпочтительной солью из фармацевтически приемлемых солей SR 57746 является гидрохлорид, обозначенный здесь далее как SR 57746 А. Выгодный способ получения SR 57746A состоит во взаимодействии между 2-(2-бромэтил)нафталином и 4-(3-трифторметилфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридином и выделении 1-(2 нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина гидрохлорида, который затем кристаллизуют из смеси этанол/вода нагреванием и охлаждением до 5 С со скоростью охлаждения 10 С/ч и скоростью перемешивания 400 об./мин, так чтобы получать смесь двух кристаллических форм в соотношении примерно 66/34.R3 и R4 каждый представляет собой водород или (С 1-С 3)алкил; Х представляет собой(б) радикал, выбранный из (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкилокси, (С 3-С 7)циклоалкилметила, (С 3-С 7)циклоалкиламино и циклогексенила, причем указанный радикал возможно замещен галогеном, гидрокси, (С 1-С 4)алкокси,карбокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонилом, амино,моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламино; или(в) группу, выбранную из фенила, фенокси, фениламино, N-(С 1-С 3)алкилфениламино,фенилметила, фенилэтила, фенилкарбонила,фенилтио, фенилсульфонила, фенилсульфинила или стирила, причем указанная фенильная группа возможно моно- или полизамещена галогеном, СF3, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, циано, амино, моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламино, (С 1 С 4)ациламино,карбокси,(С 1-С 4)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или диамино(С 1(С 1-С 4)алкиламинокарбонилом,С 4)алкилом, гидрокси(С 1-С 4)алкилом или галогено(С 1-С 4)алкилом; возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей. Другим особенно выгодным соединением(а) является 1-2-(4-бифенилил)этил-4-(3 трифторметилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин, в частности его соль гидрохлорид. Другими выгодными соединениями являются следующие: 1-2-(3'-хлор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(2'-хлор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4'-хлор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4'-фтор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(3'-трифторметил-4-бифенилил)этил 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-циклогексилфенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-бифенилил)этил-4-(4-фторфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-бифенилил)-2-метилпропил-4-(3 трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-феноксифенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-бензилфенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-н-бутилфенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-н-бутоксифенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-(4-этоксикарбонилпропокси)фенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин; 1-2-(4-бифенилил)этил-4-(6-хлорпирид 2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 5 1-2-(2,3'-дихлор-4-бифенилил)этил-4-(3 трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(3-хлор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(3',5'-дихлор-4-бифенилил)этил-4-(3 трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(2',4'-диxлop-4-бифeнилил)этил-4-(3 тpифтopмeтилфeнил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(2-хлор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(3'-хлор-4-бифенилил)-2-метилпропил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(2-фтор-4-бифенилил)пропил-4-(3 трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-метокси-3-бифенилил)этил-4-(3 трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4'-метокси-4-бифенилил)этил-4-(3 трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4'-гидрокси-4-бифенилил)этил-4-(3 трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4'-этоксикарбонилбутокси-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6 тетрагидропиридин; 1-2-(3-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(3'-хлор-4'-фтор-4-бифенилил)этил 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(2'-трифторметил-4-бифенилил)этил 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(3,4-диизобутилфенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(3,4-дипропилфенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-циклогексилфенил)этил-4-(6 хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-изобутилфенил)пропил-4-(6-хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; и их фармацевтически приемлeмые соли. В настоящем описании выражение "соединение, активное в симптоматическом лечении ДТА" обозначает продукт, способный улучшить симптоматологию пациентов, страдающих ДТА,но не влияющий на причины заболевания. Такими соединениями являются, например, ингибиторы ацетилхолинэстеразы. Такрин и донепезил являются особенно выгодными ингибиторами ацетилхолинэстеразы. Другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, которые могут быть использованы, являются, например, ривастигмин (SDZ-ENA-713),галантамин, метрифонат, эптастигмин, велнак 003255The Merck Index 12 ed.). Другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются 5,7-дигидро-3-2-(1-(фенилметил)-4-пиперидинил)этил-6 Н-пирроло-(3,2f)-1,2-бензизоксазол-6-он, также известный как икопезил (J. Med. Chem., 1995, 38: 2802-2808),MDL-73, 745 или зифрозилон (Eur. J. Pharmacol.,1995, 276: 93-99), TAK-147 (J. Med. Chem., 1994,37: 2292-2299). Другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы являются, например, ингибиторы, описанные в заявках на патент JP 09-095483, WO 97/13754, WO 97/21681, WO 97/19929, ZA 9604565, US 5,455,245, WO 95-21822, ЕР 637 586,US 5,401,749, ЕР 742 207, US 5,547,960, WO 96/20176, WO 96/02524, ЕР 677 516, JP 07188177, JP 07-133274, ЕР 649 846, ЕР 648 771, JP 07-048370, US 5,391,553, WO 94/29272, ЕР 627 400. В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение относится к применению композиций по изобретению для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера. Предпочтительно применение таких композиций по изобретению, где соединение (а) выбрано из 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 1-2-(4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Также предпочтительно применение композиций, в которых соединение (б) выбрано из такрина и донепезила. В соответствии с другим воплощением настоящее изобретение также относится к другому способу лечения старческой деменции по типу Альцгеймера, при котором пациенту, страдающему этим заболеванием, вводят эффективную дозу вышеуказанного соединения (а), возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и эффективную дозу соединения(б), в частности ингибитора ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, причем упомянутые введения являются одновременными, последовательными или чередующимися с интервалами,а эффективные дозы активных ингредиентов содержатся в раздельных стандартных формах введения или, когда активные ингредиенты вводят одновременно, два активных ингредиента преимущественно содержатся в единой фармацевтической форме. Активные ингредиенты согласно настоящему изобрeтению предпочтительно вводят перорально. В фармацевтических композициях по настоящему изобретению для перорального введения активные ингредиенты могут вводиться в стандартных формах введения, в смеси со стандартными фармацевтическими наполнителями, 7 животным и людям, находящимся на лечении по поводу вышеуказанных заболеваний. Соответствующие стандартные формы введения включают в себя, например, возможно делимые таблетки, капсулы, порошки, гранулы и растворы или пероральные суспензии. Когда твердая композиция приготовлена в форме таблеток, главный активный ингредиент смешан с фармацевтическим наполнителем,таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, аравийская камедь или тому подобным. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами,либо они могут быть также обработаны таким образом, чтобы они обладали пролонгированной или задержанной активностью и чтобы они непрерывно высвобождали предопределенное количество активного ингредиента. Препарат в виде капсул получают путем смешивания активного ингредиента с разбавителем и разливания полученной смеси в мягкие или твердые капсулы. Препарат в форме сиропа или эликсира может содержать активный ингредиент вместе с подсластителем, предпочтительно бескалорийным, метилпарабен и пропилпарабен в качестве антисептиков, а также корригент и подходящее окрашивающее вещество. Порошки и гранулы, диспергируемые в воде, могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими агентами или смачивающими агентами, либо суспендирующими агентами, такими как поливинилпирролидон, а также с корректорами вкуса и запаха. Активный ингредиент может также быть изготовлен в виде препарата в форме микрокапсул, возможно с одним или более чем одним наполнителем или добавкой. В фармацевтических композициях согласно настоящему изобретению активный ингредиент может также находиться в форме комплекса включения в циклодекстринах, их простых или сложных эфирах. Количество активного ингредиента, подлежащего введению, зависит, как всегда, от степени развития заболевания, также как и от возраста и массы пациента. Дозы двух активных ингредиентов подобны дозам, обычно выбираемым в уровне техники для изолированного введения каждого из этих активных ингредиентов. Композиции согласно изобретению, таким образом, содержат рекомендуемые дозы для некомбинированных лечений, например от 0,5 до 700 мг соединения (а) или одной из его фармацевтически приемлемых солей и от 0,1 до 50 мг соединения (б) или одной из его фармацевтически приемлемых солей, или даже более низкие дозы, при условии, что комбинация дает синергический эффект. Выгодные композиции содержат, например, от 0,5 до 5 мг SR 57746 или одной из его 8 фармацевтически приемлемых солей и от 0,1 до 50 мг ингибитора ацетилхолинэстеразы или одной из его фармацевтически приемлемых солей. К предпочтительным относятся композиции, которые содержат от 0,5 до 10 мг 1-(2 нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. Также предпочтительны композиции, которые содержат в качестве активных ингредиентов 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и донепезил или их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительные композиции содержат от 0,5 до 5 мг SR 57746 или одной из его фармацевтически приемлемых солей, в частности гидроксихлорида, и от 2 до 10 мг донепезила или одной из его фармацевтически приемлемых солей. В соответствии еще c одним аспектом изобретения предложены композиции, как они описаны выше, для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера. Указанные в настоящем предписании дозы относятся к активным ингредиентам, не объединенным в солевую форму. Активность композиции согласно изобретению была продемонстрирована с использованием специфической модели для септогиппокамповой холинергической системы на повреждениях, вызванных инъекцией винкристина, который индуцирует биохимические изменения, подобные изменениям, имеющим место при болезни Альцгеймера. Процедура, использованная в этой модели,повреждения, вызванные винкристином, также как и оценка социальной памяти описаны в ЕР 655247. Тест для оценки социальной памяти у крысы После повреждений, спровоцированных инъекцией винкристина как описано в ЕР 655247, крысы демонстрировали стабильную и длительную амнезию. Крысы были разделены на две группы, одна группа получала растворитель, а другая группа получала SR 57746A в дозе 5 мг на кг перорально, которая является недостаточной для обеспечения возможности функционального восстановления памяти у крыс, подвергшихся этому тесту (эффективной дозой является 10 мг/кг, как описано в ЕР 655247). Затем обеим группам крыс вводили дозу такрина 1 мг/кг внутрибрюшинно. Контрольная группа, которая получала растворитель и такрин, не показывала восстановления памяти, тагда как группа, которая подвергалась лечению SR 57746A (суб-эффективная доза) и такрином, показывала значительное восстановление нарушений ретенции памяти. Результаты этого теста свидетельствуют о синергическом действии комбинации по настоящему изобретению. Как результат этого взаимодополняющего и синергического действия составных частей 9 комбинации, при одновременном гарантировании защиты и даже лечения нейронов, затронутых заболеванием, а также немедленном улучшении симптомов у пациента, композиция по изобретению делает возможным эффективное лечение ДТА во всех ее формах. 10 одной из его фармацевтически приемлемых солей. 3. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что она содержит в качестве соединения (а) соединение формулы (I) ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активных ингредиентов соединение (а), выбранное из 1-(2-нафт-2 илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и соединения формулы (I)R3 и R4 каждый представляет собой водород или (С 1-С 3)алкил; Х представляет собой(б) радикал, выбранный из (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкилокси, (С 3-С 7)циклоалкилметила, (С 3-С 7)циклоалкиламино и циклогексенила, причем указанный радикал возможно замещен галогеном, гидрокси, (С 1-С 4)алкокси,карбокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонилом, амино,моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламино; или(в) группу, выбранную из фенила, фенокси, фениламино, N-(С 1-С 3)алкилфениламино,фенилметила, фенилэтила, фенилкарбонила,фенилтио, фенилсульфонила, фенилсульфинила или стирила, причем указанная фенильная группа возможно моно- или полизамещена галогеном, CF3, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, циано, амино, моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламино, (С 1 С 4)ациламино, карбокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди-(С 1 С 4)алкиламинокарбонилом, амино(С 1-С 4)алкилом, гидрокси(С 1-С 4)алкилом или галогено(С 1 С 4)алкилом; возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей, и соединение (б), являющееся ингибитором ацетилхолинэстеразы, возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей. 2. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что она содержит в качестве соединения (а) 1(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин, возможно в формеR3 и R4 каждый представляет собой водород или (С 1-С 3)алкил; Х представляет собой(б) радикал, выбранный из (С 3-С 7)циклоалкила, (С 3-С 7)циклоалкилокси, (С 3-С 7)циклоалкилметила, (С 3-С 7)циклоалкиламино и циклогексенила, причем указанный радикал возможно замещен галогеном, гидрокси, (С 1-С 4)алкокси,карбокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонилом, амино,моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламино; или(в) группу, выбранную из фенила, фенокси, фениламино, N-(С 1-С 3)алкилфениламино,фенилметила, фенилэтила, фенилкарбонила,фенилтио, фенилсульфонила, фенилсульфинила или стирила, причем указанная фенильная группа возможно моно- или полизамещена галогеном, СF3, (С 1-С 4)алкилом, (С 1-С 4)алкокси, циано, амино, моно- или ди-(С 1-С 4)алкиламино, (С 1 С 4)ациламино, карбокси, (С 1-С 4)алкоксикарбонилом, аминокарбонилом, моно- или ди-(С 1-С 4) алкиламинокарбонилом, амино(С 1-С 4)алкилом,гидрокси(С 1-С 4)алкилом или галогено(С 1-С 4) алкилом; возможно в форме одной из его фармацевтически приемлемых солей. 4. Композиция по п.3, отличающаяся тем,что соединение (а) представляет собой 1-2-(4 бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)1,2,3,6-тетрагидропиридин или его соль гидрохлорид. 5. Композиция по п.3, отличающаяся тем,что соединение (а) выбрано из следующих соединений: 1-2-(3'-хлор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(2'-хлор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4'-хлор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4'-фтор-4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 12 1-2-(2'-трифторметил-4-бифенилил)этил 4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(3,4-диизобутилфенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(3,4-дипропилфенил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-циклогексилфенил)этил-4-(6 хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; 1-2-(4-изобутилфенил)пропил-4-(6 хлорпирид-2-ил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин; и их фармацевтически приемлемых солей. 6. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из такрина и донепезила. 7. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что ингибитор ацетилхолинэстеразы выбран из ривастигмина, галантамина, метрифоната, эптастигмина, велнакрина, фистостигмина, икозепила и зифрозилона. 8. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что она содержит от 0,5 до 700 мг соединения(а). 9. Композиция по п.1, отличающаяся тем,что она содержит от 0,1 до 50 мг соединения (б). 10. Композиция по п.2, отличающаяся тем,что она содержит от 0,5 до 10 мг 1-(2-нафт-2 илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. 11. Композиция по п.2, отличающаяся тем,что она содержит в качестве активных ингредиентов 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и донепезил или их фармацевтически приемлемые соли. 12. Композиция по п.3, отличающаяся тем,что она содержит в качестве активных ингредиентов 1-2-(4-бифенилил)этил-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридин и донепезил или их фармацевтически приемлемые соли. 13. Композиция по п.2, содержащая от 0,5 до 5 мг 1-(2-нафт-2-илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и от 2 до 10 мг донепезила. 14. Композиция по любому из пп.1-13 для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера. 15. Применение композиции по любому из пп.1-14 для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения старческой деменции по типу Альцгеймера. 16. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение (а) выбрано из 1-(2-нафт-2 илэтил)-4-(3-трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина и 1-2-(4-бифенилил)этил-4-(3 трифторметилфенил)-1,2,3,6-тетрагидропиридина. 17. Применение по п.15, отличающееся тем, что соединение (б) выбрано из такрина и донепезила.