Способ получения 11-амино-3-хлор-6,11-дигидро-5,5-диоксо-6-метилдибензо[c,f][1,2]тиазепина и его применение для синтеза тианептина

1 Настоящее изобретение относится к новому способу промышленного синтеза 11-амино 3-хлор-6,11-дигидро-5,5-диоксо-6-метилдибензо и его аддитивных солей. Соединение формулы (I) является важным промежуточным продуктом в синтезе тианептина формулы (II) и его фармацевтически приемлемых солей. Соединение формулы (II) и его аддитивные соли обладают ценными фармакологическими свойствами. Они являются стимуляторами усвоения серотонина, что обуславливает их полезность при лечении депрессии и тревожного состояния. Соединение формулы (II), его получение и его применение в терапевтических целях описано во FR 2104728. Принимая во внимание его фармацевтическое значение, важно иметь возможность получать это соединение с оптимальными выходом продукта и степенью чистоты, используя доступные, не создающие проблем исходные материалы и с применением способа синтеза, который мог бы быть легко приспособлен для промышленного масштаба. Во FR 2104728 описано получение соединения формулы (II) реакцией 3,11-дихлор-6,11 дигидро-5,5-диоксо-6-метилдибензо[с,f][1,2]тиазепина с этил-7-аминогептаноатом. Однако вследствие нестабильности этил-7 аминогептаноата в реакционной смеси осуществление такого способа не позволяет получать соединение формулы (II) с удовлетворительными выходом и степенью чистоты. В ЕР 0671173 описано получение изомера соединения формулы (II) реакцией амина формулы (I) с этил-7-бромгептаноатом. Этот способ представляет большую ценность, поскольку его осуществление обеспечивает возможность получать тианептин формулы (II) с намного улучшенными выходом продукта и степенью чистоты. Однако возможность получения исходного амина формулы (I) не описана. Из-за отсутствия способа синтеза такого промежуточного продукта были проведены детальные исследования, результатом которых явилась разработка особенно ценного способа промышленного синтеза, дающего возможность получать соединение формулы (I) с превосходными выходом продукта и степенью чистоты в 2 2 стадии с использованием исходных материалов,не создающих проблем. Объектом изобретения является способ получения соединения формулы (I), который характеризуется тем, что проводят реакцию кетона формулы (III) с боргидридом натрия в двухфазной среде (хлорированный растворитель, такой как, например,хлороформ,дихлорметан или дихлорэтан/водный раствор гидроксида натрия) в присутствии N-додецил-N-метилдиэтаноламмонийбромида с получением спирта формулы (IV) который в виде суспензии в хлорированном растворителе, таком как, например, хлороформ или дихлорметан, обрабатывают газообразным хлоридом водорода с получением хлорида формулы который затем без выделения обрабатывают газообразным аммиаком, одновременно поддерживая температуру в пределах 25-35 С, с получением соединения формулы (I), которое,если необходимо, превращают в аддитивную соль, такую как гидрохлорид. Этот способ представляет особую ценность по следующим причинам. Восстановление кетона формулы (III) боргидридом натрия в метанольной среде известно и описано, в частности, во FR 1566191. Однако в промышленном масштабе обработка таких реакционных смесей является трудоемкой, требующей, в частности, выпаривания больших количеств метанола. При создании настоящего изобретения было установлено, что упомянутое восстановление целесообразнее проводить в хлорированном растворителе, таком как, например, дихлорэтан, дихлорметан или хлороформ, поскольку образующийся спирт в дальнейшем можно выделить непосредственно путем фильтрования. Когда процесс проводят в негидроксилированном растворителе, восстановление кетонов боргидридом натрия требует применения межфазного катализатора. При создании настоящего изобретения было установлено, что применениеN-додецил-N-метилдиэтаноламмонийбромида в количестве, соответствующем 1-3 мас.% используемого кетона, дает возможность полностью и быстро (2-3 ч) восстановить кетон формулы (III). Для сравнения, при применении ки 3 слого сульфата тетрабутиламмония, обычного межфазного катализатора, на проведение реакции требуется вдвое больше времени. Воздействием газообразного хлорида водорода образующийся спирт формулы (IV) превращают в хлорированное соединение формулы(V), a затем, после дегазации хлорированное соединение in situ обрабатывают аммиаком с получением первичного амина формулы (I). Преимущество этого метода состоит в исключении операции выделения промежуточного хлорированного соединения, что позволяет ограничить число операций. Получение первичных аминов реакцией галоидированных соединений с аммиаком приводит к несколько неудовлетворительным результатам: продукт получают с низким выходом и образуются большие количества вторичных продуктов (вторичных и третичных аминов). При создании настоящего изобретения были определены рабочие условия, которые, что неожиданно, позволяют, исходя из соответствующего хлорида формулы (V), получать с хорошим выходом первичный амин формулы (I). Эти условия состоят в пропускании через суспензию хлорида формулы (V) в хлорированном растворителе, таком, как хлороформ или метиленхлорид, потока аммиака, одновременно поддерживая температуру реакционной среды на уровне примерно 30 С. Далее продукт целесообразно выделить из реакционной среды в форме гидрохлорида. В этих условиях выход, если исходить из спирта формулы (IV), превышает 75% и полученный продукт содержит меньше 0,3% вторичного амина формулы (VI) Получаемый гидрохлорид характеризуется высокой степенью чистоты, что позволяет его особенно успешно использовать в синтезе тианептина формулы (II). Как иллюстрация, реакция гидрохлорида 11-амино-3-хлор-6,11-дигидро-5,5-диоксо-6-метилдибензо[с,f][1,2]тиазепина, полученного в соответствии с изобретением, с этил-7-бромгептаноатом в этанольной среде кипячением с обратным холодильником в присутствии бикарбоната натрия позволяет получать тианептин формулы (II) с весьма удовлетворительными выходом и степенью чистоты. Затем добавлением гидроксида натрия это последнее соединение превращают, если необходимо, в натриевую соль. Получаемая натриевая соль тианептина характеризуется превосходной степенью чистоты и содержит меньше 4 0,4% примесей (как определяют жидкостной хроматографией на колонке С 18). Она содержит, в частности, меньше 0,1% дизамещенного продукта формулы (VII) и не содержит примеси формулы (VI). Сущность изобретения иллюстрируют следующие примеры, которыми его объем ни в коей мере не ограничен. Пример 1. 3-Xлор-6,11-дигидро-5,5-диоксо-11-гидрокси-6-метилдибензо[c,f][1,2]тиазепин. В реактор с мешалкой загружают 100 кг 3 хлор-6,11-дигидро-6-метил-5,5,11-триоксодибензо[с,f][1,2]тиазепина, 1,8 кг N-додецил-N-метилдиэтаноламмонийбромида и 100 л хлороформа. Далее смесь кипятят с обратным холодильником, а затем добавляют 4,6 кг боргидрида натрия в 140 л воды и 0,7 кг 30%-ного раствора гидроксида натрия. После прекращения выделения газа температуру реакционной смеси доводят до комнатной и образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат. Таким образом, указанное в заглавии соединение получают с выходом 97%. Температура плавления: 199-200 С. Пример 2. Гидрохлорид 11-амино-3-хлор 6,11-дигидро-5,5-диоксо-6-метилдибензо[с,f][1,2]тиазепина. Суспензию 100 кг спирта, описанного в примере 1, в хлороформе при 5 С обрабатывают потоком газообразного хлорида водорода, а затем, после удаления избытка хлорида водорода дегазацией с помощью азота суспензию полученного хлорида обрабатывают током газообразного аммиака, одновременно поддерживая температуру реакционной среды на уровне 30 С. Далее, с помощью тока азота избыток аммиака удаляют, после чего добавляют воду,смесь разделяют и органическую фазу промывают водой, а затем обрабатывают 30 кг концентрированной соляной кислоты. Полученный осадок собирают фильтрованием, промывают хлороформом, а затем сушат. Таким образом,указанное в заглавии соединение получают с выходом 79%. Температура плавления: 193-197 С. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Способ синтеза 11-амино-3-хлор-6,11 дигидро-5,5-диоксо-6-метилдибензо[c,f][1,2]тиазепина формулы (I) и его аддитивных солей, отличающийся тем, что проводят реакцию кетона формулы (III)N-додецил-N-метилдиэтаноламмонийбромидa с получением спирта формулы (IV) который в виде суспензии в хлорированном растворителе, таком как, например, хлороформ или дихлорметан, обрабатывают газообразным хлоридом водорода с получением хлорида формулы который затем без выделения обрабатывают газообразным аммиаком, одновременно поддерживая температуру в пределах 25-35 С, с получением соединения формулы (I), которое,если необходимо, превращают в аддитивную соль, такую как гидрохлорид. 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что содержание вторичного амина формулы (VI) 6 в полученном гидрохлориде соединения формулы (I) составляет меньше 0,3%. 3. Применение соединения формулы (I),полученного по п.1 или 2, в синтезе тианептина или его фармацевтически приемлемых солей. 4. Применение соединения формулы (I),полученного по п.1 или 2, в синтезе натриевой соли тианептина. 5. Применение соединения формулы (I) по п.4, отличающееся тем, что полученная натриевая соль тианептина характеризуется содержанием примесей меньше 0,4%. 6. Применение соединения формулы (I) по п.4 или 5, отличающееся тем, что полученная натриевая соль тианептина характеризуется содержанием примеси формулы (VII) меньше 0,1%. 7. Применение соединения формулы (I) по любому из пп.4-6, отличающееся тем, что полученная натриевая соль тианептина не содержит примесей формулы (VI)