Композиция пропофола, включающая пентетат

1 Настоящее изобретение относится к консервирующим свойствам пентетата, в частности к консервирующим свойствам пентетата в фармацевтической композиции в форме эмульсии типа масло в воде, содержащей 2,6 диизопропилфенол, т.е. пропофол. Пропофол представляет собой вводимый путем инъекции анестетик, который может использоваться для индукции и поддержания общей анестезии и для создания седативного эффекта, например, в отделениях интенсивной терапии, лечение в которых может быть достаточно длительным. Существует ряд известных композиций пропофола. См., например, патент Великобритании 1472793, патенты США 4056635, 4452817, 4798846 и 5714520. Рекомендуется включать в композиции пропофола консерванты для предотвращения контаминации из внешней среды. В идеале,концентрация консерванта должна составлять минимальные величины, особенно когда композиция вводится для поддержания общей анестезии и создания седативного эффекта, в случае чего существует возможность введения пациенту в течение курса лечения значительных количеств консерванта. Для использования в композициях пропофола был предложен ряд консервантов. Композиции типа масло в воде должны соответствовать особым условиям, подлежащим обязательному соблюдению. Например,в случае парентерального введения, консервант,чтобы быть эффективным, должен присутствовать в водной фазе. Однако многие соединения ионного типа, которые проявляют антимикробную активность в водной фазе, имеют тенденцию дестабилизировать эмульсию. Дестабилизация эмульсий под действием соединений ионного типа, и, в частности, двухвалентных катионов, как известно, также имеет место в эмульсионных системах для полностью парентерального питания. Muller et al., Pharm. Ind., Vol. 55(10), 948-950 (1993). Помимо этого, для того чтобы быть эффективным в решении поставленной задачи, а именно в предотвращении контаминации из внешней среды, консервант должен иметь широкий спектр действия, т.е. быть эффективным в отношении грамотрицательныхCandida albicans) в приемлемых концентрациях. По сообщениям, эдетат является единственным консервантом, который обладает широким спектром действия и присутствует в водной фазе, не дестабилизируя композиции пропофола типа масло в воде. См. патент США 5714520. Пентетат известен как хелатор иона металла. Holzgraefe, М., et al., Clin. Tox., 24(3), 235244 (1986). Он также представлен в перечне Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и медикаментов (США) для использования при в/в инфузиях. Inactive IngredientsGuide, FDA, стр. 101 (док.139955, январь 1996 г.). Было показано, что пентетат обладает ингибирующей активностью в отношении бактерий в бульоне с экстрактом мозга и сердца, J.Dairy Science, Vol. 68, Suppl. 1, 1985, Р 210. Однако ранее пентетат не упоминался как консервант, пригодный для использования в эмульсиях типа масло в воде. Таким образом, неожиданно было установлено, что пентетат не только обладает соответствующими консервирующими свойствами в эмульсиях типа масло в воде, но при этом не оказывает дестабилизирующего действия на эмульсию и действует при значительно более низких концентрациях, чем те, которые необходимы для эффективного консервирующего действия эдетата. Описание изобретения Настоящее изобретение представляет собой стерильную фармацевтическую композицию для парентерального введения, включающую эмульсию пропофола типа масло в воде и количество пентетата, достаточное для предотвращения значительного роста микроорганизмов в течение, по меньшей мере, 24 ч после случайной контаминации из внешней среды. Под эмульсией типа масло в воде подразумевается отчетливо двухфазная система, которая находится в равновесии и, действуя как единое целое, является кинетически стабильной и термодинамически нестабильной. Пентетат, упоминаемый в настоящем документе, относится к диэтилентриаминпентаацетату или DTPA и его производным. Обычно подходящими производными DTPA являются такие его соли, которые обладают более низкой аффинностью по отношению к DTPA, чем кальций. Конкретные производные включают,но не ограничиваются им, тринатрийпентетат кальция. Под предотвращением значительного роста микроорганизмов подразумевается рост микроорганизмов, который предпочтительно составляет не более 10-кратного увеличения последующей контаминации из внешней среды,обнаруживаемой в лечебных учреждениях, таких как отделения интенсивной терапии и т.п. Для настоящего определения контаминация обычно составляет около 10-103 колониеобразующих единиц на мл, в пределах температур 20-25 С. Обычно пентетат присутствует в композициях по настоящему изобретению в количествах, достаточных для предотвращения 10 кратного увеличения роста микроорганизмов через 24 ч после контаминации из внешней среды. Обычно количество пентетата составляет менее 0,3 мас.%, причем верхний предел диктуется, главным образом, желанием свести к минимуму концентрацию используемого консерванта, таким образом, чтобы избежать проблем,связанных с токсичностью. Предпочтительно 3 пентетат присутствует в количестве не более 0,1 мас.%. Предпочтительно его применяют в пределах от 0,0005 до 0,1 мас.%, предпочтительно,в пределах от 0,0005 до 0,005 мас.%. Композиции по настоящему изобретению обычно включают от 0,1 до 5 мас.% пропофола,и, более предпочтительно от 1 до 2 мас.% пропофола. Наиболее предпочтительно, композиции включают от 1 до 2% пропофола. Эмульсию типа масло в воде можно получить растворением пропофола и других маслорастворимых ингредиентов в несмешивающемся с водой растворителе, при условии, что водная фаза включает поверхностно-активный агент и другие водорастворимые ингредиенты(за исключением пентетата), и гомогенизацией масляной и водной фаз с получением концентрированной эмульсии. Не смешивающийся с водой растворитель обычно присутствует в количестве, составляющем до 30% от массы композиции, более удобно, 5-25%, предпочтительно, 10-20%, и, в частности, около 10%. В композициях по настоящему изобретению может быть использован обширный ряд не смешивающихся с водой растворителей. Обычно несмешивающийся с водой растворитель представляет собой растительное масло, например, масло соевых бобов, масло сафлора красильного, масло семян хлопчатника, кукурузное масло, подсолнечное масло, арахисовое масло,касторовое масло или оливковое масло. Предпочтительно, растительным маслом является масло соевых бобов. Альтернативно, несмешивающийся с водой растворитель представляет собой сложный эфир жирной кислоты со средней или длинной цепью, например, моно-, диили триглицерид; или представляет собой химически модифицированный или выпускаемый промышленностью пальмитат, глицериновый сложный эфир или полиоксилгидрированное касторовое масло. Также в качестве альтернативы, несмешивающийся с водой растворитель может представлять собой жир морских рыб,например жир из печени трески или жир, полученный из других видов рыб. Подходящие растворители также включают фракционированные масла, например, фракционированное кокосовое масло или модифицированное масло соевых бобов. Помимо этого, композиции по настоящему изобретению могут включать смесь двух или более указанных выше несмешивающихся с водой растворителей. Масляную фазу, включающую пропофол и несмешивающийся с водой растворитель, гомогенизируют с водной фазой, включающей поверхностно-активный агент, с получением концентрированной эмульсии. Поверхностноактивный агент может присутствовать в количествах не более 2%, более удобно, приблизительно от 1 до 2% и предпочтительно около 1,2% от массы композиции. Подходящие поверхностно 003771 4 активные агенты включают синтетические неионные поверхностно-активные агенты, например этоксилированные простые эфиры и сложные эфиры, а также блоковые сополимеры полипропилена и полиэтилена, и фосфатиды, например встречающиеся в природе фосфатиды,такие как яичные и соевые фосфатиды, и модифицированные или искусственно обработанные фосфатиды (например, полученные физическим фракционированием и/или с помощью хроматографии) или их смеси. Предпочтительными поверхностно-активными агентами являются яичные и соевые фосфатиды. Наиболее предпочтительным является яичный лецитин. Композиция по настоящему изобретению имеет величины рН от 6,5 до 9,5, и, более предпочтительно, 7,08,5, которые доводят, если необходимо, с помощью щелочей, таких как гидроксид натрия. Могут быть добавлены модификаторы осмотического давления, которые представляют собой соединения, делающие композицию изотоничной по отношению к крови. Модификаторы осмотического давления присутствуют в подходящих количествах приблизительно до 3 мас.%, более предпочтительно приблизительно от 1 до 2,5%, и, наиболее удобно, приблизительно 2,25% от общей массы композиции. Подходящие модификаторы осмотического давления включают глицерин. Концентрированную эмульсию доводят до конечного объема водой и снова гомогенизируют. Эмульсия может быть профильтрована. И наконец, добавляют водный раствор пентетата. Альтернативно, пентетат можно исходно добавлять в водную фазу. Композицию стерилизуют. Композиции по настоящему изобретению обычно представляют собой стерильные жидкие композиции и изготавливаются согласно обычным технологиям производства, с использованием, например, технологии производства в асептических условиях или технологии конечной стерилизации автоклавированием. Композиции по настоящему изобретению пригодны для использования в качестве анестетиков, включая создание седативного эффекта и индукцию и поддержание общей анестезии. Согласно еще одному аспекту, настоящее изобретение представляет способ обеспечения анестезии (включая создание седативного эффекта и индукцию и поддержание общей анестезии) у теплокровного животного, в т.ч. у человека, который включает парентеральное введение стерильной жидкой фармацевтической композиции, которая содержит эмульсию типа масло в воде, в которой пропофол в не смешивающемся с водой растворителе эмульгирован в воде,поверхностно-активный агент и эффективное количество пентетата. Схемы введения будут определены специалистом и могут варьироваться у различных пациентов. Обычно уровни дозировок пропофо 5 ла для обеспечения общей анестезии у взрослого человека составляют приблизительно 2,0-2,5 мг/кг. Доза для поддержания анестезии обычно составляет около 4-12 мг/кг/ч. Седативные эффекты могут достигаться, например, при дозах 0,3-4,5 мг/кг/ч. Преимущества включения пентетата в композиции пропофола, упомянутые выше,применимы также к жировым эмульсиям для внутривенного введения, которые обычно вводят нуждающимся в этом пациентам в течение периода времени один день или более. Примеры таких жировых эмульсий для внутривенного введения включают Интралипид (Intralipid, производства компании Pharmacia), Липофундин(Lipofundin, производства компании Braun) и Травамульсион (Travamulsion, производства компании Baxter). Интралипид, Липофундин и Травамульсион являются товарными знаками. Пентетат, применяемый как ингибитор роста микроорганизмов, также распространяется на все фармацевтические продукты и применяется в пищевой и косметической промышленности, а также в других отраслях химической промышленности и для натуральных продуктов, в которых используются консерванты. Настоящее изобретение относится к жировой эмульсии для внутривенного введения, которая включает количество пентетата, достаточное для предотвращения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч. В частности, настоящее изобретение относится к стерильной жидкой композиции для парентерального введения, которая включает эмульсию типа масло в воде, в которой не смешивающийся с водой растворитель эмульгирован с водой и стабилизирован посредством поверхностно-активного агента, и которая дополнительно включает количество пентетата,достаточное для предотвращения значительного роста микроорганизмов в течение по меньшей мере 24 ч. Подходящими терапевтическими или фармацевтическими агентами являются такие агенты, которые можно вводить парентерально в виде эмульсии типа масло в воде. Обычно такие агенты являются липофильными соединениями и могут представлять собой, например,противогрибковые агенты, анестетики, антибактериальные агенты, противоопухолевые агенты,противорвотные агенты, агенты, действующие на центральную нервную систему, такие как диазепам, стероиды, барбитураты и витаминные препараты. В частности, настоящее изобретение относится к таким эмульсиям типа масло в воде, которые обычно вводят нуждающимся в этом пациентам в течение периода времени один день или более. Комментарии, относящиеся к типичным и предпочтительным композициям пропофола по настоящему изобретению, а также к их изготовлению, применимы mutatis mutandis к жировым 6 эмульсиям для внутривенного введения, эмульсиям типа масло в воде, содержащим терапевтический или фармацевтический агент, пищевым и косметическим продуктам, продуктам для перорального, местного и парентерального введения. Уровни дозировок пропофола для обеспечения общей анестезии, ее индукции и поддержания, а также для обеспечения седативного эффекта, могут быть найдены в специальной литературе и могут быть определены специалистом в данной области для конкретного пациента и схемы лечения. Примеры Приготовление композиций пропофола Таблица 1 Количества Компоненты% (масса) Пропофол 1,0 Масло соевых бобов 10,0 Яичный лецитин 1,2 Глицерин 2,25 Тринатрийпентетат кальция 0,0005% Гидроксид натрияq.s. Вода для инъекций до 100 Композиция по настоящему изобретению предпочтительно имеет величину рН 7,0-8,5. Приготовление Все стадии процесса осуществляют в атмосфере азота, а массы отнесены к массе конечного продукта. Стерильную жидкую эмульсию типа масло в воде приготавливают следующим образом: 1. Водную фазу получают добавлением глицерина и яичного лецитина в воду. 2. Масляную фазу получают добавлением пропофола к маслу. 3. Масляную фазу добавляют к водной фазе при 40 С и гомогенизируют при высоком давлении, превышающем 15000 фунт/кв.дюйм(103421,4 кПа). 4. Концентрированную эмульсию доводят до конечного объема водой и гомогенизируют при высоком давлении. После образования конечной эмульсии ее фильтруют и добавляют водный раствор пентетата. Пентетат можно добавлять на этой стадии или на стадии 1. Затем конечную эмульсию помещают в контейнеры в атмосфере азота и автоклавируют. Эмульсию типа масло в воде, содержащую 0,005, 0,001% пентетата или 1% пропофола и 0,005, 0,001 или 0,0005% пентетата, можно приготовить таким же способом, с использованием ингредиентов в количествах, приведенных в табл. 1. Микробиологическая активность Композиции пропофола типа масло в воде (табл. 1), содержащие различные добавки и 0, 0,005, 0,001 или 0,0005% пентетата, приготав 7 ливали как описано выше. Бульонные культуры четырех стандартных тест-микроорганизмов,которые используются для оценки эффективности консервантов в соответствии с USP, Staphylococcus aureus (ATCC 6538), Escherichia coli(ATCC 8739), Pseudomonas aeruginosa (ATCC 9027) и Candida albicans (ATCC 10231), добавляли к испытуемым композициям в количестве приблизительно 100 колониеобразующих единиц на мл. Эти аликвоты инкубировали при 2025 С и определяли количество указанных жизнеспособных микроорганизмов через 24 и 48 ч. Данные для эмульсионных композиций пропофола представлены ниже. Непосредственно сам пентетат эффективно предотвращал не более чем 10-кратное увеличение роста микроорганизмов в течение, по меньшей мере, 24 ч после микробной контаминации в таких низких концентрациях, как 0,0005%. Результаты Пример 1. Композиция без консерванта.Log 10 КОЕ/мл Микроорганизм Исходная величина Через 24 чLog 10 КОЕ/мл Микроорганизм Исходная величина Через 24 чLog 10 КОЕ/мл Микроорганизм Исходная величина Через 24 чLog 10 КOЕ/мл Исходная Через Через Микроорганизм величина 24 ч 48 чLog 10 КОЕ/мл Микроорганизм Исходная величина Через 24 чC. albicans 2,0 2,1 Сравнительные примеры Таблица 2 Количества Состав эмульсии с ЭДТК (EDTA) Компоненты% (масса) Пропофол 1,0 Масло соевых бобов 10,0 Яичный лецитин 1,2 Глицерин 2,25 Динатрийэдетат 0,005% Гидроксид натрияq.s. Вода для инъекций до 100 Композиции пропофола типа масло в воде (табл. 2), содержащие 0,00125, 0,0025,0,00375 и 0,005% ЭДТК, приготавливали как описано выше для композиции с пентетатом, за исключением того, что в водной фазе использовали ЭДТК. Композиции испытывали как описано выше, путем добавления приблизительно 104, 103, 102 и 102 колониеобразующих единиц S.aureus, P. aeruginosa, E. coli и С. albicans на мл,соответственно, инкубируя их при 20-25 С в течение 24 ч и определяя количество указанных жизнеспособных микроорганизмов. Результаты представлены ниже. Как было установлено,ЭДТК оказалась неэффективной в отношении предотвращения не более чем 10-кратного увеличения роста микроорганизмов широкого спектра в концентрациях 0,0025% и ниже. Сравнительный пример А. Состав эмульсии с ЭДТК (0,00125%).Log 10 КОЕ/мл Микроорганизм Исходная величина Через 24 чE. coli 2,6 2,4 С. albicans 2,8 4,2= наблюдалось более чем 10-кратное увеличение роста микроорганизмов. Сравнительный пример В. Состав эмульсии с ЭДТК (0,0025%).Log 10 КОЕ/мл Микроорганизм Исходная величина Через 24 чE. coli 2,7 1,5 С. albicans 2,8 3,9= наблюдалось более чем 10-кратное увеличение роста микроорганизмов.Log 10 КОЕ/мл Микроорганизм Исходная величина Через 24 чLog 10 КОЕ/мл Микроорганизм Исходная величина Через 24 чS. aureus 4,1 4,2 Р. aeruginosa 3,9 3,5 Е. coli 2,5 2,3 С. albicans 2,9 3,9 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ 1. Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая эмульсию липофильного фармацевтического агента типа масло в воде и количество пентетата, достаточное для предотвращения не более чем 10-кратного увеличения роста каждого изPseudomonas aeruginosa, Escherichia coli,Staphylococcus aureus и Candida albicans в течение, по меньшей мере, 24 ч после случайной контаминации из внешней среды. 2. Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая эмульсию пропофола типа масло в воде и количество пентетата, достаточное для предотвращения не более чем 10-кратного увеличения роста каждого из Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Staphylococcus aureus и Candidaalbicans в течение, по меньшей мере, 24 ч после случайной контаминации из внешней среды. 3. Стерильная фармацевтическая композиция для парентерального введения, включающая эмульсию пропофола типа масло в воде и не более 0,1 мас.% пентетата. 4. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая приблизительно от 0,0005 до 0,1 мас.% пентетата. 5. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая не более 30 мас.% несмешивающегося с водой растворителя. 6. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая от 10 до 20 мас.% не смешивающегося с водой растворителя. 7. Стерильная фармацевтическая композиция по п.6, в которой несмешивающийся с водой растворитель представляет собой растительное масло или сложный эфир жирной кислоты. 8. Стерильная фармацевтическая композиция по п.7, в которой несмешивающийся с водой растворитель представляет собой масло соевых бобов. 10 9. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, рH которой составляет приблизительно от 6,5 до 9,5. 10. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая приблизительно от 1 до 2% пропофола. 11. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая приблизительно 1% пропофола. 12. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, включающая приблизительно 2% пропофола. 13. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая поверхностно-активный агент. 14. Стерильная фармацевтическая композиция по п.13, в которой поверхностноактивный агент представляет собой встречающийся в естественных условиях фосфатид. 15. Стерильная фармацевтическая композиция по п.14, в которой встречающийся в естественных условиях фосфатид представляет собой яичный лецитин. 16. Стерильная фармацевтическая композиция по п.13, в которой поверхностноактивный агент представляет собой не встречающийся в естественных условиях фосфатид. 17. Стерильная фармацевтическая композиция по п.1, которая является изотоничной по отношению к крови. 18. Стерильная фармацевтическая композиция по п.17, которая является изотоничной по отношению к крови, благодаря включению в ее состав глицерина. 19. Стерильная фармацевтическая композиция в форме эмульсии типа масло в воде,включающаяf) воду до 100%. 20. Стерильная фармацевтическая композиция в форме эмульсии типа масло в воде,включающаяf) воду до 100%. 21. Стерильная жировая эмульсия для внутривенного введения, включающая количество пентетата, достаточное для предотвращения не более чем 10-кратного увеличения роста каждого из Pseudomonas aeruginosa, Escherichiacoli, Staphylococcus aureus и Candida albicans в течение, по меньшей мере, 24 ч после случайной контаминации из внешней среды. 22. Способ приготовления стерильной фармацевтической композиции для парентерального введения, включающий стадииa) получения масляной фазы, включающей фармацевтический агент и несмешивающийся с водой растворитель;c) гомогенизации масляной фазы и водной фазы с получением концентрированной эмульсии;d) получения водной композиции пентетата;e) добавления водной композиции пентетата к концентрированной эмульсии;f) стерилизации эмульсии. 23. Способ ограничения роста микроорганизмов в фармацевтической композиции в форме эмульсии типа масло в воде после контаминации указанной стерильной композиции из внешней среды, включающий включение в указанную эмульсию типа масло в воде количества пентетата, достаточного для предотвращения, по меньшей мере, 10-кратного увеличения роста микроорганизмов в течение, по меньшей мере, 24 ч после контаминации из внешней среды.